专利名称：治疗高血压、心绞痛的左氨氯地平口腔崩解片及制备方法
技术领域：
本发明涉及的是医药领域中的药物制剂，具体地说是一种用于治疗高血压、心绞痛的左氨氯地平口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
左氨氯地平为氨氯地平的左旋异构体[(s)-(-)氨氯地平]，在治疗剂量时，疗效为消旋体(氨氯地平为消旋体)的一倍，而毒副作用却显著减少，这对长期服用降血压或心绞痛患者尤为重要。本品为第三代长效二氢吡啶类钙通道(主要是L通道)阻滞剂，是周围和冠状动脉血管扩张剂，在治疗剂量时，对心脏传导和负性肌力作用影响很少。它可降低周围阻力、血压及后负荷，增加冠脉流量和反射性增加心率，由此而增加心肌供氧和心输出量，故可用于各型高血压和心绞痛。左氨氯地平口服易吸收完全，但较为缓慢，半衰期长，每日只需给药一次，剂量根据病情为2.5-5mg。
高血压为常见的心血管病，除部分病人可找到原因外，多数为原发性，须长期进行降压治疗。高血压病在我们国家发病率较高，特别是在中老年群，发病率高达14％，有高达1亿左右的患者人群，而且还在进一步提高。但由于病人往往不能坚持长期用药，导致因高血压而引起的脑中风等严重危害人们生命和健康的危重病发生。不能坚持吃药的很大一个原因是因为工作、生活繁忙和紧张忘记服药，或是因服药时需用水送服，不方便，而不愿意服用，特别是老年患者群。所以说开发一种服药时不需用水送服，而随时可直接将药片放在口腔内即可达到治疗疾病的口腔崩解片剂是很有意义的，该片剂将给患者带来十分方便的给药方式。
本发明的左氨氯地平口腔崩解片，是一种不需用水送服的片剂，患者在服用时只需将药片放入口腔中，仅在30秒钟内药片即可全部崩解或溶化，随着口腔中分泌的唾液增多，人的正常吞咽动作 可将药物送入胃内，并且药物可迅速吸收，大大地提高了药物生物利用度，使药物在体内迅速发挥药效。它还可以大大提高患者服药的顺应性，这一点特别适合老年和重症病患者，是一种给药十分方便的药物新制剂。
近年来国内外开发的口腔崩解片药物较多，以成为口服给药剂型的一种发展方向，目前已开发的口腔崩解片无法满足临床上各种病因患者的需求，而且它们的制备方法及临床使用各有优劣，以“冷冻干燥法”为代表的口崩片在口腔内崩解速度最快，但片子的强度差，药片容易破碎，不适应工业化大生产以及患者不方便使用，也满足不了市场的需求；另一些口崩片的制备方法有“加热升华法”和直接压片法，它们虽然克服了片剂的强度差的缺点，但多数在患者使用时，口腔内感觉有不砂砾感以及令人难以接受的不舒适的感觉或者崩解时间过长，特别是加热升华法制备的口腔崩解片还有可能残留可升华物质，那些是不利于健康的化学物质；“直接压片法”在制备过程，片剂的可压性差，使得药片外观或片重差异不容易达到药典对片剂的规定，限制了口崩片的发展。等等这些都需要有更为科学的药物制剂技术以及医学理论的支持，使这新的药物制剂可以迅速的发展和更为广泛得以应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于治疗高血压病、心绞痛的左氨氯地平口腔崩解片及制备方法，患者只需将本发明的口腔崩解片剂放入口腔内，无需喝水，由于片剂中含有酸味剂，可迅速使唾液分泌量增加，使得药片在30秒内即可崩解或溶解，随着吞咽动作将药物送入胃内，迅速发挥药效。
本发明的目的是这样实现的用于治疗高血压病、心绞痛的左氨氯地平口腔崩解片，是由主药和辅料组成，其中
(1)主药左氨氯地平(其他名称施慧达)a.英文名Levamlodipine(levamlodipine Besylate)b.化学名(s)-(-)3-乙基5-甲基2-(2氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐c.分子式C20H25N2O5Cl·C6H6O3Sd.结构式 每片中含主药2.5-20mg。
(2)辅料本发明的口腔崩解片中辅料由三部分组成(以每片重量计)赋形剂10-500mg酸味剂0.001-100mg崩解剂2-200mg在配方中还可加入起泡剂或粘合剂或矫味剂中的一种，或它们的混合物。
起泡剂或粘合剂或矫味剂以每片重量计为起泡剂0-150mg，粘合剂0-50mg，矫味剂0-50mg。
所述赋形剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、赤藓糖等中的一种，或它们的混合物。
所述的酸味剂为柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸等中的一种。
所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲醚纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉钠、微粉硅胶等中的一种，或它们的混合物。
所述起泡剂由酸味剂与碳酸钠或碳酸氢钠组成。
所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、黄蓍胶、黄原胶、藻酸钠、果胶、琼脂、水分散性淀粉及其衍生物中的一种，或它们的混合物。
所述矫味剂为阿斯巴甜、天冬甜素、甜菊甙、蛋白糖、糖精钠、薄荷、薄荷醇、香精等中的一种，或它们的混合物。
本发明的第一种制备方法为1、将主药、辅料(起泡剂除外)混合均匀后进行湿法制颗粒、干燥；2、将干燥后的颗粒与润滑剂混合均匀后在压片机上压片。
也可将起泡剂或粘合剂或矫味剂中的一种或它们的混合物与润滑剂一起加入到干燥后的颗粒内，混合均匀后在压片机上压片。
本发明的第二种制备方法为将主药与所有辅料混合均匀后直接进行压片。
本发明具有如下特点1.本发明是以左氨氯地平药物成份与相配的辅料采用一定的制备方法制成的一种口腔崩解片剂，服用者将本发明药片放入口腔中，由于酸味剂的存在，刺激口腔唾液快速释放，在不到30秒种的时间内，已不会感到药片在口腔中的存在，在药片崩解的过程中让人感到有一种凉爽舒适感，而无任何不适的感觉，更无砂砾感和糊状感觉。
本发明的药片在临床上的贡献为治疗原发性轻、中度高血压症及心绞痛，不需注射给药，口服给药而无需喝水，即能达到临床治疗效果，使用方便。本发明的口腔崩解片在临床上主要适用的患者群有中老年患者、危重病患者、饮水吞咽困难的患者、医嘱中限制饮水的患者、不顺从口服给药的精神病、外部工作无水条件下给药患者。将本发明的口腔崩解片放入患者的口腔中，在30秒钟内药片即完全崩解，随着吞咽行为将崩解或溶化的药物送入胃内被人体吸收，或直接在口腔黏膜被吸收，达到治疗或防治疾病的目的。
2.本发明的口腔崩解片剂在配方中加入了一定量的酸味剂，该酸味剂的存在不会使口腔感到任何不舒适的感觉，它能刺激人体口腔内的唾液腺在短时间内释放平时口腔近1倍量的唾液，使得口腔中的药片快速崩解，这也是本发明的关键所在。本发明用下面的试验结果可证明这一现象首先按设计的配方压制一些含一定量酸味剂的口崩片基(T1)，以及配方相同但不含酸味剂的口崩片基(T2)(两种片基均不含药物活性成份)，供试验对比用。试验者均早晨空腹参加试验，试验前每人均漱口，10分钟后，试验者坐位姿式，收集5min唾液，收集时不能将唾液咽下，全部张口，轻度伸舌，让唾液自然经漏斗流入刻度试管，5min终了时，将口腔内所含唾液全部吐入试管(但不能将痰吐入)，收集完毕，将试管垂直插入试管架，置4℃自然沉淀及消除泡沫24h，按刻度记录唾液量，并以精密试纸测定pH值。试验时先用T2片基进行试验，结束后间隔0.5小时再进行T1片基试验，片基放入口腔舌下开始计时5分钟，试验结果见下表口腔唾液分泌量试验结果表(试验人数10人，男女各半，年龄22-38岁)试验号 123456789 10X±S PHT2唾液量(ml)1.5 2.0 1.3 2.0 1.8 2.5 2.2 1.9 1.1 2.3 1.86±0.24PH26.0 6.3 6.5 6.3 6.4 6.0 6.5 6.2 6.0 6.3 6.25±0.03T1唾液量(ml)2.6 2.8 2.8 3.3 3.5 3.8 3.8 2.7 2.6 3.5 3.14±0.16PH16.0 6.2 6.5 6.3 6.2 6.2 6.5 6.0 6.3 6.1 6.23±0.03从试验结果明显发现试验T1的唾液量大于试验T2，在试验过程，当T1放入受试者口腔舌下后，受试者立即感觉到口腔唾液迅速增加，但2分钟后，恢复原唾液分泌状态。这表明含酸味剂的口腔崩解片剂有刺激口腔唾液腺分泌唾液的作用。
本发明的制备方法操作简便，工艺可行，所制片剂符合中国药典2000年版二部附录片剂的规定。通过本发明生产出来的口腔崩解片剂质量稳定，成本低，具有较好的实用性。
具体实施例方式
下面结合实施例作进一步详细说明本发明，但应理解本发明的范围并非仅限于这些实施例的范围。
实施例1品名左氨氯地平口腔崩解片剂规格2.5mg/片配方1左氨氯地平 2.5g乳糖65g交联聚乙烯吡咯烷酮(CPVP) 4g柠檬酸 0.5g阿斯巴甜 1g香精粉 0.5g硬脂酸镁 0.5g制备方法将左氨氯地平、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、阿斯巴甜混合均匀，用水制成20目颗粒，置60℃干燥4-6h，将干燥后的颗粒与润滑剂硬脂酸镁、香精粉混合均匀后，过18目筛整粒，在压片机上压制1000片。
实施例2品名左氨氯地平口腔崩解片剂规格5mg/片配方2左氨氯地平 5g甘露醇 100g交联羧甲基纤维素钠 10g酒石酸 2g甜菊甙 1g5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 适量硬脂酸镁 0.5g制备方法首先称取一定量的聚乙烯吡咯烷酮，用30-90％乙醇溶解成5％(重量/体积，W/V)浓度的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液。再量取适量该溶液，加入左氨氯地平，搅拌使药物全部溶解在聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液中，再加入酒石酸、甜菊甙，搅拌均匀。将甘露醇、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，过120目筛，将配制好的澄清溶液加入其中，搅拌制成软材，按湿法制成20目颗粒，置60℃干燥4h，混入硬脂酸镁，过18目筛整粒，在压片机上压制1000片。
实施例3品名左氨氯地平口腔崩解片剂规格10mg/片配方3左氨氯地平 10g甘露醇 150g交联聚乙烯吡咯烷酮(CPVP) 6g交联羧甲基纤维素钠 8g柠檬酸 3g阿斯巴甜 0.2g5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 适量硬脂酸镁 1g制备方法主药与所有辅料混合均匀后直接进行压片。
实施例1、实施例2、实施例3中，压片前均可在颗粒或混合粉内添加适量香精或薄荷或起泡剂中的一种，或它们的混合物，使药片在口腔崩解过程产生一种令人满意的感觉。以上列举三个实施例中每片主药左氨氯地平2.5mg、5mg、10mg三个规格，在制备本产品时，每片片重可变，仅辅料增加或减少。其它每片含主药2.5-20mg的实施例方法同上。
本发明产品可用于治疗高血压、稳定型心绞痛，尤其是对硝酸盐和β阻滞剂无效者。
权利要求
1.一种用于治疗高血压、心绞痛的左氨氯地平口腔崩解片，其特征在于配方由主药和辅料组成，其中1)主药左氨氯地平(其他名称施慧达)a.英文名Levamlodipine(levamlodipine Besylate)b.化学名(s)-(-)3-乙基5-甲基2-(2氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐c.分子式C20H25N2O5Cl·C6H6O3Sd.结构式 每片中含主药2.5-20mg。(2)辅料本发明的口腔崩解片中辅料由三部分组成(以每片重量计)赋形剂10-500mg酸味剂0.001-100mg崩解剂2-200mg
2.如权利要求1所述的口腔崩解片剂，其特征在于所述辅料中的赋形剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、赤藓糖等中的一种，或它们的混合物；所述辅料中的酸味剂为柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸等中的一种或它们的混合物；所述辅料中的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲醚纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉钠、微粉硅胶等中的一种，或它们的混合物。
3.如权利要求1所述的口腔崩解片剂，其特征在于在配方中还可加入起泡剂或粘合剂或矫味剂中的一种，或它们的混合物，起泡剂或粘合剂或矫味剂用量以每片重量计为起泡剂0-150mg、粘合剂0-50mg、矫味剂0-50mg。
4.如权利要求3所述的口腔崩解片剂，其特征在于所述起泡剂由酸味剂与碳酸钠或碳酸氢钠组成；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、黄蓍胶、黄原胶、藻酸钠、果胶、琼脂、水分散性淀粉及其衍生物中的一种，或它们的混合物；所述矫味剂为阿斯巴甜、天冬甜素、甜菊甙、蛋白糖、糖精钠、薄荷、薄荷醇、香精等中的一种或它们的混合物。
5.如权利要求1所述的口腔崩解片剂的制备方法，其特征在于(1)将药物左氨氯地平、辅料混合均匀后进行湿法制颗粒、干燥；(2)再将干燥后的颗粒与润滑剂混合均匀后进行压片。
6.如权利要求1所述的口腔崩解片剂的制备方法，其特征在于将药物左氨氯地平、辅料、润滑剂混合均匀后直接进行压片。
7.如权利要求3所述的口腔崩解片剂的制备方法，其特征在于(1)将药物左氨氯地平、辅料与粘合剂或矫味剂中的一种或它们的混合物混合均匀后进行湿法制颗粒、干燥；(2)将干燥后的颗粒与润滑剂、起泡剂混合均匀后进行压片。
8.如权利要求3所述的口腔崩解片剂的制备方法，其特征在于将药物左氨氯地平、辅料、起泡剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂混合均匀后直接进行压片。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗高血压、心绞痛的左氨氯地平口腔崩解片剂及制备方法。本发明的口腔崩解片是将药物左氨氯地平与辅料(酸味剂、赋形剂、崩解剂)通过一定工艺制备而成的口腔崩解片剂。本发明的片剂在口腔中能刺激唾液腺快速分泌唾液，加快片剂崩解速度，使片剂在口腔中30秒内崩解，无需喝水。本发明的片剂用于治疗高血压、稳定型心绞痛，尤其是对硝酸盐和β阻滞剂无效者。服用方便，特别适合中老年患者、饮水吞咽困难患者、医嘱中限制饮水的患者、不顺从口服给药的精神病患者、外部工作无水条件下给药的患者，可改善患者服药的依从性，提高药物疗效。
文档编号A61K9/20GK1562012SQ20041003205
公开日2005年1月12日 申请日期2004年3月30日 优先权日2004年3月30日
发明者刘智, 张执一 申请人:刘智