专利名称：人参四逆注射剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种回阳救逆，养心复脉，益气固脱，温中祛寒(邪)，用于治疗阴虚寒盛，阴衰阳脱，阴盛格阳之厥脱证(心源性、低血容量性、损伤性、中毒性等各类休克)和胸痹心痛证(冠心病心绞痛)、心肌梗塞、心力衰竭等急症重症的新药——人参四逆注射剂。本发明的另一个目的是将四逆汤(白附片或黑顺片、干姜、炙甘草或甘草)和红参或人参的有效成分提取纯化，制成适合静脉给药的小容量注射液、大容量注射液和冻干粉针剂。本发明具有显著的强心作用，显著增强心肌收缩力，显著增加冠脉流量，极显著改善休克患者血压回升前微循环动脉血灌流量，缩短红细胞电泳时间，减轻小肠出血坏死，加强心脏泵血功能，显著增加心脏排血量，改善重要器官及血管氧代谢，改善心肌缺血，升高并稳定血压，对心率异常具有良好的双向调节作用，增强凝血酶活性和延长凝血酶原时间，抑制血小板聚集和血栓形成，对垂体-肾上腺皮质功能有兴奋作用，具备中枢性镇痛、镇静、抗炎等药理作用。本发明由四逆汤(白附片或黑顺片、干姜、炙甘草或甘草)加红参或人参提取物制成，涉及四逆汤(白附片或黑顺片、干姜、炙甘草或甘草)的提取、纯化工艺和红参的提取、纯化工艺，人参四逆注射剂的制备工艺等制备方法。
背景技术：
中医理论所指的厥脱证，证见神志淡漠、面色苍白、潮红发绀、冷汗自出、四肢厥逆、气息微弱、脉微结代或欲绝等。即现代医学的休克范畴。休克是指因各种原因(如大出血、创伤、烧伤、感染、过敏、心泵衰竭等)引起的急性血液循环障碍，微循环动脉血灌流量急剧减少，从而导致各重要器官机能代谢系乱和结构损害的复杂的全身性病理过程。病人表现为神志迟钝、脸色苍白、四肢湿冷、冷汗、脉博细速、血压下降、尿量减少等。休克作为生命离开躯体的前奏，作为生命垂危的指针，为历代医家所重视。国家卫生部2003年卫生事业发展情况统计公报显示，死亡率排前五位的恶性肿瘤、脑血管疾病、呼吸系统疾病、心血管系统疾病、损伤和中毒，出现休克的机率最高。随着工业化进程加快、环境污染、竞争社会心理压力加重、人口老龄化、交通便捷、家庭外部活动频繁，死亡率排名前四位的疾病已经成为常见病、多发病，损伤和中毒也逐年呈上升趋势。因此，现代社会迫切需求一种安全、速效、高效的抗休克新药。
中医理论所指的胸痹心痛证，《灵枢·厥病篇》“真心痛，手足青至节，心痛甚”。《金匮要略》“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短气，寸口脉沉而迟，关上小紧数”。证见胸痛胸闷，心悸气短、舌质紫暗、脉沉细微或结代等。属现代医学冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)范畴，是目前工业化国家发病率和死亡率最高的疾病之一。据国家卫生部2003年卫生事业发展情况统计公报显示，心脏病在我国居民主要死亡原因中排在第四位，占人口总数的76.2/10万，年死亡人数约103万。美国每年死于冠心病的人数达60万，用于冠心病诊治的费用每年约50亿美元。因此，冠心病被称为工业化国家的“第一杀手”。
目前用于治疗休克和冠心病的药物，仍以化学药品为主，疗效确切，但毒副作用较大，不良反应较多。现有的中药制剂效果还不够理想，以参附注射液、参麦注射液、生脉注射液等为代表，用于厥脱证，参附回阳救逆疗效显著，然复脉固脱不足；参麦、生脉固脱复脉有效，回阳救逆之功较弱。用于胸痹心痛证，参附能解阳衰气虚之急，却不能宁心止悸，化痰行瘀；参麦、生脉补气生阴显著，然升阳止痛不足。四逆汤加人参方虽经历代医家奉为回阳救逆，养心复脉、益气国脱、温中祛寒之经典方，然至今仍未有任何制剂上市，只停留于原生药处方煎剂。根据厥脱证和胸痹心痛证病因病机的特点，为临床治疗各类休克和心血管病提供既能适用于急症、抢救，亦能适用于重症拯救的标本兼治的高效、速效、安全，更符合中药现代化要求的新药，故立题开发人参四逆注射剂。
发明内容
本发明的目的在于，针对目前抗休克药物和治疗冠心病药物存在的问题，为医药界提供一种生物利用度高，血药浓度高，药效作用快而持久稳定，临床安全性更好的新药——人参四逆注射剂，其中包括小容量人参四逆注射液、大容量人参四逆氯化钠注射液、大容量人参四逆葡萄糖注射液及注射用人参四逆(冻干粉针剂)。
本发明的另一个目的是提供这种人参四逆注射剂的制备方法。
本发明的目的是通过如下配方和制备工艺制取的药物来实现的。
一种人参四逆注射剂的组合物，由四逆汤(白附片或黑顺片、干姜、炙甘草或甘草)提取物、红参或人参提取物、适量的药用辅料和注射用水组成，其特征在于，所用的四逆汤(白附片或黑顺片、干姜、炙甘草或甘草)提取物主要含乌头总碱、姜辣素、甘草酸、甘草次酸，红参或人参提取物为人参皂苷、人参多糖。
附加技术特征是a.小容量人参四逆注射液，白附片(黑顺片)3～9g、干姜2～6g、红参或人参1.5～4.5g(含人参皂苷1.8～5.4mg，人参多糖37.5～112.5mg)、炙甘草3～9g，加注射用水至5～20ml。
b.大容量人参四逆氯化钠注射液，白附片(黑顺片)3～9g、干姜2～6g、红参或人参1.5～4.5g(含人参皂苷1.8～5.4mg，人参多糖37.5～112.5mg)，炙甘草3～9g，注射液总量的0.9％氯化钠，加注射用水至50～200ml。
c.大容量人参四逆葡萄糖注射液，白附片(黑顺片)3～9g、干姜2～6g、红参或人参1.5～4.5g(含人参皂苷1.8～5.4mg，人参多糖37.5～112.5mg)、炙甘草(甘草)3～9g，注射液总量的5％葡萄糖，加注射用水至50～200ml。
d.注射用人参四逆(冻干粉针剂)，白附片(黑顺片)1.5～4.5g、干姜1～3g、红参或人参1～3g(含人参皂苷1.2～3.6mg，人参多糖25～75mg)，炙甘草(甘草)1.5～4.5g，以100～300mg的甘露醇或木糖醇或山梨醇作膨松剂，加注射用水至2～4ml，冷冻干燥制成0.25～0.5g冻干粉针剂。
本发明人参四逆注射剂，由四逆汤(白附片或黑顺片、干姜、炙甘草或甘草)提取物的提取纯化工艺，红参或人参提取物的提取纯化工艺及注射剂制备工艺组成，其中红参(人参)提取物的提取工艺为人参皂苷的提取和人参多糖的提取，其特征是人参皂苷提取包括以下步骤取红参或人参，用乙醇回流，用乙醚萃取，仲丁醇或正丁醇萃取，乙醇沉淀纯化，滤液至清膏即得人参皂苷提取物。
人参多糖提取包括以下步骤乙醇提取后的红参或人参药渣，经水提醇沉、聚酰胺吸附及层析柱洗脱、分离纯化、洗脱液醇沉、沉淀经干燥即得人参多糖。
四逆汤(白附片或黑顺片、干姜、炙甘草或甘草)提取物的提取工艺为取白附片或黑顺片、干姜、炙干草或甘草三味药材，按3∶2∶3比例，依次水煮过滤，滤液加不同浓度的乙醇沉淀浓缩，即得四逆汤提取液。
四逆汤滤渣依次加硫酸沉淀，弃去上清液，收集沉淀，真空干燥粉碎，丙酮萃取，过滤回收丙酮，真空干燥，即得甘草酸、甘草次酸提取物。
人参四逆注射剂制备工艺为取处方量的人参皂苷提取液和四逆汤提取液混合，过滤澄明，备用；取处方量甘草酸、甘草次酸提取物，加注射用水，用氨水调节pH，加热溶解，加入人参皂苷提取液和四逆汤提取液混合液，加热煮沸，活性炭吸附，过滤澄明备用；取处方量的人参多糖，加注射用水煮沸溶解，过滤澄明，活性炭吸附，脱炭澄明，加入人参皂苷、四逆汤、甘草酸、甘草次酸提取液的混合液，加注射用水至全量，调节pH，精滤澄明，灌封，冷却，灯检，包装，成品检验；冻干粉针剂无菌条件下分装冷冻干燥、包装、成品检验即得。
本发明的优点在于，生物利用度高，血药浓度高，药效作用快而持久稳定，安全性更好。由四逆汤提取物与红参(人参)提取物组方，药效证明抗休克作用明显，速效而持久稳定；治疗冠心病心绞痛、抗心肌梗塞、心力衰竭疗效显著。
本发明人参四逆注射剂治疗厥脱证(各类休克)及胸痹心痛证(冠心病心绞痛)的理论依据如下中医理论认为，厥脱证的发病机理主要是寒温邪毒内陷营血，极度耗损阴津气血，导致正气大亏、气血逆乱；或因汗、吐、下、亡血失精、创伤、中毒等耗气伤阴；或久病脏腑虚损，更遇外邪入侵、饮食失宜、情志刺激等使脏腑气血阴阳更加损伤。邪毒闭阻于内，正气耗脱于外，终致阴竭阳脱而告警于生命。阴阳乃生命之大纲。孤阴不生，独阳不长，阴阳互生，阴阳调和则生，阴阳失衡则病，阴阳离绝则死。阴衰而生厥逆，阳衰而成脱证，厥脱之证基于心肾阳气式微，几乎欲绝。面对奄奄一息之生命，势必回阳救逆，养心复脉、益气固脱、温中祛寒(邪)。医圣仲景高屋建瓴，创四逆汤加人参方以拯救生命于垂危，遗后世而行大善。
四逆汤加人参方以附片为君，大辛大热，上助心阳，中温脾阳，下补肾阳。《内经》曰“寒邪所胜，平以辛热”。温壮肾阳，主补命门之火，大刀阔斧以祛寒邪，直走肾宫，重升先天之气；干姜为股肱之臣，再助辛热，俗云“附子无姜不热”。温中祛寒，守中而温脾阳，以挽欲绝的后天之气；红参为佐，大补元气，复脉固脱，益气摄血，辅佐姜附将挽回之阳敷布全身，重塑阴津，沟通阴阳；炙甘草为使，温养阳气，缓急调中，制姜附之燥烈，抑红参之峻补。《景岳全书·本草正》云“毒药得之解其毒，刚药得之和其性，随气药入气，随血药入血”。尤如“国老”之无往不可，裨则益之。
厥脱证所伤最重者，心、肾、脑、脾、肺，治病求基本，四逆汤加人参方四药合用，附子壮肾阳，干姜温脾阳，红参益心气，炙甘草调和，抑参之竣补，制姜附之燥烈；附子善走，干姜善守，二者相须，回阳救逆之功更强；红参益气生津，以助阴生，与炙甘草合用而固脱复脉；附姜辛热，参草甘温，《内经》曰“寒邪所胜，平以辛热”，“寒淫于内，治以甘热”。本方走、守、补、和兼备，调和阴阳，药简力专而效宏，为回阳生阴之大剂，救厥固脱的良方，古今医家验证，合理可行。
胸痹心痛证，主要由气虚血瘀，脏气不足，气化失调，津血运行不畅，以致津液凝取成痰，血液涩滞成瘀，痰瘀闭阻，心脉不通，脉络受阻所致。尤以肾阳虚衰，心脏缺乏生化之源为主。心居上焦，属阳主火，肾居下焦，属阴主水，肾水上济于心，使心火不亢，心火下降于肾，使肾水不寒，如此心肾相交，使阴阳协调，水火既济。心为君火，肾藏相火，君相之火相互资生，相互制约。肾藏元阳，元阳乃诸阳之根，故尔肾阳虚衰，心阳亦随之衰。故胸痹心痛证，病位在心，病根在肾。心阳虚衰，无力推动心气，《内经》曰“气为血帅，血为气母”。心气乏力而成气滞，气滞则血瘀；肾阳虚衰，五脏缺少生化之源，津液缺乏肾阳温煦而成痰；痰瘀互结而阻脉，脉阻成痹，痹则不通，不通则痛，则闷、则悸，故舌质紫绛，脉微结代。
四逆汤加人参方，附片壮肾阳，使心阳有化生之根；干姜温脾阳，以厚心阳后天之基；红参主补心气，复脉摄血，固本培元，迎阳归心；炙甘草益气补中，调和诸药。四药合用，补肾阳入手，以壮心阳；大补元气，以固心之根本；阳气化育，以通心脉舒心络。故本方用于胸痹心痛证，符合中医理论，合理可行。
现代药学研究证明，附子长时间加热煎煮炮制后，所含乌头碱水解为乌头原碱，加强心肌收缩力，增加心输出量，具有较好的强心作用；能显著增加冠脉流量，扩张血管，改善心肌缺血，降低心肌耗氧量，具有良好的抗心律失常作用；升高血T淋巴细胞转化率，使血清补体含量增加，增强机体免疫功能，能明显对抗平均主动脉压力、左心室收缩压力及左心室上升最大速率的降低，抗休克作用较强，兴奋垂体肾上腺皮质机能，抗炎、镇痛，并对各种心脏病和其他疾病伴有的心力衰竭有肯定的效果。
干姜具有抗溃疡、抑制胃液分泌，减少胃液酸度；具有抗胆碱抗组胺作用而抑制肠管活动；显著增加胆汁分泌量，利胆强度和作用时间优于脱氧胆酸钠；抗缺氧作用；对血小板环氧化酶、血栓素B2(TXB2)和前列腺素生物合成的抑制，具有抗血栓及抗血小板聚集作用；收缩中枢性及末梢血管，具有升压及强心作用；抑制前列腺生物合成而具有解热镇痛抗炎作用。
红参具有“适应原”样作用，具有抗疲劳、抗缺氧、抗辐射，增加肌肉中DNA、RNA的含量，并对大脑有双向调节作用；提高机体免疫功能；改善血液和造血功能；具有强心，抗心律失常作用；抗衰老和促智等作用。
炙甘草能明显抑制肝中△4+-5β-还原酶；能延缓皮质激素的代谢速率，延长其作用时间及强度，表明有皮质激素样作用；降低胃液量、总酸度和游离酸度，抑制乙酰胆碱和组胺引起的胃液分泌，具有抗溃疡作用；覆盖发炎的咽喉粘膜，缓和炎症刺激，发挥镇咳作用，促进咽喉及支气管分泌，使痰容易咳出，呈现祛痰作用；抑制3H-醋酸和[3H]亚油酸参入平滑肌细胞中脂质合成，抑制微粒体胆固醇的形成而显著降低血浆胆固醇和甘油三脂含量，具有显著降血脂作用，抑制组胺释放，促进细胞免疫抗体生成，增强机体免疫功能，对多种病毒有显著抑制作用，抗心律失常，还有抗肿瘤、保肝、抗脂质过氧化，抑制脂酶，增强内耳听觉功能等作用。
四逆汤加人参方是中医治疗厥脱证和胸痹心痛证的经典方，药理药效相须、相佐、相使、相杀、相约具备，姜附相须，相约，参草相须，相约，参附相佐，姜附草相使，姜草与附相杀。干姜助附了以壮肾阳，附子助干姜以温脾阳，炙甘草助红参益气，红参辅佐附子回阳固脱，炙甘草使姜附药效更好，干姜、炙甘草杀附子之毒，炙甘草制附子之燥烈，抑红参之峻补，附子善走，干姜善守，姜附联用以走约守，四药合用，既增强了回阳救逆，养心复脉，益气固脱，温中祛寒，治疗厥脱证和胸痹心痛证的药效作用，又降抑毒性、燥烈而提高了临床用药安全性。
实验证明，附子单用，易出现心律失常，为附子所含乌头碱所致，炙甘草含黄酮类物质是解附子毒的有效成分，能拮抗乌头碱引发的心律失常。炙甘草与附子同煎煮，甘草黄酮中甘草次酸的煎出率达80％以上，而甘草单煎的煎出率仅为50％左右，说明甘草与附子同煎更有利于解毒成分的溶出；炙甘草中蜂蜜富含多种氨基酸，能与乌头碱结合成盐，易溶于水，既提高药效，又能降低毒性。红参能增强机体对有害物质刺激的非特异性抵抗力，能显著降低附子加快心率，引起心律失常的毒副作用。干姜解附子之毒的作用类似于甘草。在四逆汤加人参方中，附子的毒性降低了30倍。
本发明药理毒理研究结果表明人参四逆注射剂能显著提高微循环动脉血灌流量，具有加强心肌收缩力，调整心率，升高并稳定血压，加强心脏泵血功能，增加心脏排血量，降低外周血管阻力，改善心脏与血管氧代谢，改善心、肾、脑、肺等重要器官和组织的供血，降低血液粘度，增加冠脉流量，改善心肌缺血，抑制血栓形成，增强凝血酶活性及延长凝血酶原时间，降低毛细血管通透性等。按设定临床使用量用于临床，未见任何毒副作用和不良反应。
a.抗体克研究表明，人参四逆注射剂能扩张冠状动脉，增加冠脉流量，改善休克患者血压回升前微血管血流，缩短红细胞电泳时间，减轻小肠出血性坏死，提高耐缺氧能力，对戊巴比妥钠诱发的麻醉犬急性心力衰竭及心源性休克有明显的保护作用，升高LVSP，降低LVEDP，增加dp/dtmax，增加CO、SBP和DEP，显著降低创伤性休克小鼠死亡率(P＜0.01)，显著降低感染性休克小鼠的死亡率(P＜0.01)。
b.强心研究表明人参四逆注射剂可增强心肌收缩能力和舒张能力，显著增加冠脉流量，升高平均股动脉压，增加心输出量，强心作用明显。
c.升高血压研究表明人参四逆注射剂能显著提高微循环动脉血灌流量，加强心肌收缩力，增加冠脉流量，加强心脏泵血功能，提高心脏排出量，降低外周血管阻力，降低微细血管通透性，具有迅速升高血压，且血压升至正常后能保持稳定的作用。
d.调整心率研究表明人参四逆注射剂对休克患者过快心率有减缓作用，对因传导阻滞而减慢心率又具有明显的拮抗作用，表明对心率异常有良性的双向调节作用。
e.抗心肌缺血研究表明人参四逆注射剂能显著扩张冠状动脉，降低缺血心肌丙二醛的含量，清除氧自由基，有明显的抗心肌缺血作用。同时对氧自由基对心肌的损伤具有恢复作用，表明对心肌有保护作用。
f.抗心力衰竭研究表明人参四逆注射剂能增强心脏泵血功能，加强心肌收缩力，增加心脏每搏输出量(SV)，提高左心室短轴缩短率(△D％)，提高心博量指数(SVI)，改善二尖瓣一室间隔间距(EPSS)，改善心脏指数(CI)，因此，具有良好的抗心力衰竭作用。
g.急性毒性试验表明，按60kg体重成人静脉给药日用量的899倍和719倍给予小鼠或大鼠注射给药之后观察14天，动物无死亡，动物的摄食量和体重无明显减少，处死动物后观察重要器官(心、肝、肺、肾等)均无异常发现，其余也未见异常。
h.长期毒性试验表明，连续对Beagle犬静脉滴注成人静脉给药日用量100.38倍药物组合物90天及停药15天，未见明显异常，亦无明显延迟性毒性反应。
i.临床试验研究表明，人参四逆注射剂对厥脱证(心源性、低血容量性、损伤性、中毒性等各类休克)显效率73.6％，有效率26.4％，总有效率100％；对胸痹心痛证(冠心病心绞痛)显效率71.8％，有效率27.1％，总有效率98.9％；对心肌梗塞、心力衰竭等急症重症疗效确切，安全可控。
图1为本发明四逆汤提取物的提取工艺流程2为本发明红参(人参)提取物的提取工艺流程3为本发明小容量人参四逆注射液制备工艺流程4为本发明大容量人参四逆氯化钠注射液制备工艺流程5为本发明大容量人参四逆葡萄糖注射液制备工艺流程6为本发明注射用人参四逆(冻干粉针)制备工艺流程图
具体实施例方式提取工艺a.四逆汤提取物的提取取附子、干姜和炙甘草三味药材，加6倍量水煎煮3次，每次1.5小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至4000ml(每1ml相当于药材2g)，加乙醇使乙醇浓度达80％，静置过夜，滤过，滤渣备用，滤液回收乙醇后浓缩至2000ml(每1ml相当于药材4g)，加乙醇使乙醇浓度达85％，静置过夜，滤过，滤渣备用；滤液回收乙醇后浓缩至1000ml(每1ml约相当于药材8g)，加乙醇使乙醇浓度达90％以上，静置过夜，滤过，滤渣备用，滤液回收乙醇，并浓缩至1000ml(每1ml相当于药材8g)，加2倍量水至3000ml，并用10％盐酸溶液调节pH值至4.5左右，冷藏过夜，过滤，滤液浓缩至1000ml(每1ml相当于药材8g)，得四逆提取液，备用；合并3次滤渣，加3倍药材量的水搅匀，在搅拌下缓慢加入硫酸，使硫酸含量达5％(V/V)左右，静置过夜，弃去上清液，再加3倍药材量的水搅匀，再加硫酸使硫酸含量达5％左右，静置过夜，弃去上清液，再同法处理一次，弃去上清液后，收集沉淀，在70～80℃下干燥，粉碎，置回流装置中，加5倍干粉量的丙酮萃取2次，每次30分钟，合并回流液，滤过，在55℃下减压回收丙酮，在70～80℃下干燥，得甘草酸、甘草次酸提取物，备用。
b.人参皂苷的提取取红参切片，用75％乙醇回流提取4次，每次用8倍量提取1.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.05左右(60℃测定)，冷至室温，用1/4量乙醚萃取3次，弃去乙醚液，加热煮沸，挥去残留乙醚，过滤，滤液冷至室温，用水饱和的等体积仲丁醇萃取4次，合并仲丁醇，用1/4量的水萃洗2次，弃去水液，减压回收仲丁醇，浓缩至相对密度1.05～1.10(60℃测定)，加乙醇，使乙醇浓度达40％，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩至每1ml约相当于药材5g的清膏，即得人参皂苷提取物。
c.人参多糖的提取乙醇提取后的药渣，用10倍量水煎煮3次，每次1.0小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10～1.20(60℃测定)，加乙醇，使乙醇含量达80％，静置12小时，滤取沉淀，于70～80℃下干燥，即得人参粗多糖，加30倍水煮沸溶解，冷藏过夜，取上清液浓缩至相对密度1.20左右(60℃测定)，加300g聚酰胺拌匀，干燥，装于层析柱(柱径与柱高比1∶8～10)中，用水4500ml以每分钟20ml速度洗脱，收集洗脱液，浓缩至相对密度1.20左右(60℃测定)，加乙醇使乙醇含量达80％，搅匀，静置12小时，滤取沉淀，沉淀用无水乙醇洗涤2～3次，在70～80℃下干燥，即得人参多糖。
实施例A 小容量人参四逆注射液由四逆汤(白附片或黑顺片3～9g、干姜2～6g、炙甘草或甘草3～9g)提取物，红参中人参1.5～4.5g提取物(含人参皂苷1.8～5.4mg，人参多糖37.5～112.5mg)，注射用水加至5～20ml组成。
例1 由四逆汤(白附片3g、干姜2g、炙甘草3g)提取物，红参1.5g提取物(人参皂苷1.8g、人参多糖37.5mg)，注射用水5ml组成。
例2 由四逆汤(白附片6g、干姜4g、炙甘草6g)提取物，人参1.5g提取物(人参皂苷3.6mg、人参多糖75mg)，加注射用水5ml组成。
例3 由四逆汤(白附片9g、干姜6g、炙甘草9g)提取物，人参4.5g提取物(人参皂苷5.4mg、人参多糖112.5mg)，注射用水5ml组成。
例4 由四逆汤(黑顺片3g、干姜2g、炙甘草3g)提取物，红参1.5g提取物(人参皂苷1.8mg、人参多糖37.5mg)，注射用水5ml组成。
例5 由四逆汤(白附片3g、干姜2g、炙甘草3g)提取物，人参1.5g提取物(人参皂苷1.8mg、人参多糖37.5mg)，注射用水5ml组成。
例6 由四逆汤(白附片9g、干姜6g、炙甘草9g)提取物，红参4.5g提取物(人参皂苷5.4g、人参多糖112.5mg)，注射用水10ml组成。
例7 由四逆汤(黑顺片9g、干姜6g、炙甘草9g)提取物，红参4.5g提取物(人参皂苷5.4g、人参多糖112.5mg)，注射用水20ml组成。
按下述方法制备小容量人参四逆注射液取处方量的四逆汤(白附片3g、干姜2g、炙甘草3g)提取液，与人参皂苷提取液(红参1.5g)混合，过滤澄明，备用，取处方量甘草酸、甘草次酸提取物，加处方量15％的注射用水搅匀，用10％氨水调节pH8左右，加热溶解，加入四逆汤、人参皂苷提取液混合备用液，调节pH6.5左右，加热煮沸约10min，待温度降至70～80℃时，加2％(W/V)活性炭搅匀，吸附约10min，期间搅拌2～3次，过滤澄明备用；取处方量的人参多糖，用处方量60％的注射用水煮沸溶解，过滤澄明，滤液加0.3％(W/V)活性炭搅匀，吸附约15min，期间搅拌2～3次，过滤脱炭，澄明后，加入四逆汤提取液、人参皂苷提取液、甘草酸、甘草次酸提取液的混合液中，加注射用水至全量，调节pH至7.0左右，经0.65μm、0.45μm、0.22μm精滤澄明，半成品检验合格后，灌封于5ml曲颈安瓿中，于105℃灭菌30min，经检漏、灯检、印字、包装、成品检验即得。
实施例B 大容量人参四逆氯化钠注射液由四逆汤(白附片或黑顺片3～9g、干姜2～6g、炙甘草或甘草3～9g)提取物，红参或人参1.5～4.5g提取物(含人参皂苷1.8～5.4mg、人参多糖37.5～112.5mg)，组合物总量0.9％的氯化钠，注射用水加至50～200ml组成。
例1 由四逆汤(白附片3g、干姜2g、炙甘草3g)提取物，红参1.5g提取物(含人参皂苷1.8mg、人参多糖37.5mg)，氯化钠0.45g，注射用水加至50ml组成。
例2 由四逆汤(白附片6g、干姜4g、炙甘草6g)提取物、红参3g提取物(含人参皂苷3.6mg、人参多糖75mg)，氯化钠0.9g，注射用水加至100ml组成。
例3 由四逆汤(白附片9g、干姜6g、炙甘草9g)提取物、红参4.5g提取物(含人参皂苷5.4mg、人参多糖112.5mg)，氯化钠1.8g，注射用水加至200ml组成。
例4 由四逆汤(黑顺片3g、干姜2g、炙甘草3g)提取物、人参1.5g提取物(含人参皂苷1.8mg、人参多糖37.5mg)，氯化钠0.9g，注射用水加至100ml组成。
例5 由四逆汤(生附片3g、干姜2g、炙甘草3g)提取物、红参1.5g提取物(含人参皂苷1.8mg、人参多糖37.5mg)，氯化钠0.9g，注射用水加至100ml组成。
例6 由四逆汤(白顺片3g、干姜2g、甘草3g)提取物、人参1.5g提取物(含人参皂苷1.8mg、人参多糖37.5mg)，氯化钠0.9g，注射用水加至100ml组成。
按下述方法制备大容量人参四逆氯化钠注射液取处方量四逆汤提取液与人参皂苷提取液混合备用液，加入处方量甘草酸、甘草次酸提取物备用液，再加入处方量人参多糖提取物备用液，制成混合备用液，加入氯化钠0.9％，加注射用水至全量，搅匀，调节pH值5.5左右，用0.65μm、0.45μm和0.22μm复合微膜滤器精滤澄明，半成品检验合格后，灌封于50～200ml输液玻瓶中，105℃灭菌30min，经冷却、灯检、贴标、成品检验、包装即得。
实施例C 大容量人参四逆葡萄糖注射液由四逆汤(白附片或黑顺片3～9g、干姜2～6g、炙甘草或甘草3～9g)提取物、红参或人参1.5～4.5g提取物(含人参皂苷1.8～5.4mg，人参多糖37.5～112.5mg)组合物总量5％的葡萄糖，注射用水加至50～200ml组成。
例1 由四逆汤(白附片3g、干姜2g、炙甘草3g)提取物，红参1.5g提取物(含人参皂苷1.8mg、人参多糖37.5mg)，葡萄糖2.5g，注射用水加至50ml组成。
例2 由四逆汤(白附片6g、干姜4g、炙甘草6g)提取物，红参3g提取物(含人参皂苷3.6mg、人参多糖75mg)，葡萄糖5g，注射用水加至100ml组成。
例3 由四逆汤(白附片9g、干姜6g、炙甘草9g)提取物，红参4.5g提取物(含人参皂苷5.4mg、人参多糖112.5mg)，葡萄糖10g，注射用水加至200ml组成。
例4 由四逆汤(黑顺片3g、干姜2g、甘草3g)提取物，人参1.5g提取物(含人参皂苷1.8mg、人参多糖37.5mg)，葡萄糖5g，注射用水加至100ml组成。
例5 由四逆汤(黑顺片3g、干姜2g、炙甘草3g)提取物，红参1.5g提取物(含人参皂苷1.8mg、人参多糖37.5mg)，葡萄糖5g，注射用水加至100ml组成。
例6 由四逆汤(白附片9g、干姜6g、甘草9g)提取物，人参4.5g提取物(含人参皂苷5.4mg、人参多糖112.5mg)，葡萄糖10g，注射用水加至200ml组成。
按下述方法制大容量人参四逆葡萄糖注射液取处方量四逆汤提取物与人参皂苷提取物混合备用液，加入处方量甘草酸、甘草次酸提取物备用液，再加入处方量人参多糖提取物备用液，制成混合备用液，加入5％葡萄糖，加注射用水至全量，搅匀，调节pH值5.0左右，用0.65μm、0.45μm、0.22μm复合微膜滤器精滤澄明，半成品检验合格后，灌封于50～200ml输液玻瓶中，105℃灭菌30min，经冷却、灯检、贴标、成品检验，包装即得。
实施例D 注射用人参四逆冻干粉针剂由四逆汤(白附片或黑顺片1.5～4.5g、干姜1～3g、炙甘草或甘草1.5～4.5g)提取物，红参或人参1～3g提取物(含人参皂苷1.2～3.6mg、人参多糖25～75mg)，甘露醇或山梨醇或木糖醇100～300mg，加注射用水2～4ml，冷冻干燥制成0.25～0.5g冻干粉针剂。
例1 由四逆汤(白附片1.5g、干姜1g、炙甘草1.5g)提取物，红参1g提取物(含人参皂苷1.2mg、人参多糖25mg)、甘露醇100mg，加注射用水2ml，冷冻干燥制成0.25g冻干粉针剂。
例2 由四逆汤(白附片3g、干姜2g、炙甘草3g)提取物，红参1.5g提取物(含人参皂苷1.8mg、人参多糖37.5mg)、甘露醇200mg，加注射用水3ml，冷冻干燥制成0.4g冻干粉针剂。
例3 由四逆汤(白附片4.5g、干姜3g、炙甘草4.5g)提取物，红参3g提取物(含人参皂苷3.6mg、人参多糖75mg)、甘露醇300mg，加注射用水4ml，冷冻干燥制成0.5g冻干粉针剂。
例4 由四逆汤(黑顺片1.5g、干姜1g、甘草1.5g)提取物，人参1g提取物(含人参皂苷1.2mg、人参多糖25mg)、山梨醇100mg，加注射用水2ml，冷冻干燥制成0.25g冻干粉针剂。
例5 由四逆汤(白附片3g、干姜2g、炙甘草3g)提取物，人参2g提取物(含人参皂苷2.4mg、人参多糖50mg)、木糖醇100mg，加注射用水2ml，冷冻干燥制成0.4g冻干粉针剂。
例6 由四逆汤(黑顺片3g、干姜2g、甘草3g)提取物，人参1.5g提取物(含人参皂苷1.8mg、人参多糖37.5mg)、甘露醇100mg，加注射用水2ml，冷冻干燥制成0.3g冻干粉针剂。
按下述方法制备注射用人参四逆冻干粉针剂取处方量四逆汤提取物方人参皂苷提取物混合备用液，加入处方量甘草酸、甘草次酸提取物备用液，再加入处方量人参多糖提取物备用液，制成混合备用液，加入处方量的甘露醇搅拌溶解后，加注射用水至全量，搅匀，调节pH值6.5左右，用0.65μm、0.45μm和0.22μm复合微膜滤器精滤澄明，无菌条件下分装于已灭菌的7～10ml西林瓶中，在-40～-55℃下预冻2～3h，再开机冷冻干燥，在抽真空前，凝结器先降温至-50～-60℃，在第一阶段，真空度维持在0.1mmHg柱左右，升华温度-20～-30℃，干燥6～8h，待制品中水晶存在时(即已除去90％以上水份)，进入第二阶段干燥，此时将干燥箱中搁板的温度升至30℃左右，并保持恒定，继续干燥5h左右，取出封口，贴标经成品检验，包装即得。
权利要求
1.一种人参四逆注射剂组合物，其特征在于用四逆汤即附片、干姜、炙甘草的提取物、红参或人参提取物、药用辅料、注射用水组合制成人参四逆注射剂，四逆汤提取物主要含乌头总碱、姜辣素、甘草酸、甘草次酸，红参或人参提取物主要含人参皂苷和人参多糖。
2.按照权利要求1所述的人参四逆注射剂组合物，其特征在于含四逆汤(白附片或黑顺片3～9g、干姜2～6g、炙甘草或甘草3～9g)提取物，红参或人参1.5～4.5g提取物(含人参皂苷1.8mg～5.4mg、人参多糖37.5mg～112.5mg)，注射用水加至5ml～20ml制成人参四逆小容量注射液。
3.按照权利要求1所述的人参四逆注射剂组合物，其特征在于含四逆汤(白附片或黑顺片3～9g、干姜2～6g、炙甘草或甘草3～9g)提取物，红参或人参1.5～4.5g提取物(含人参皂苷1.8mg～5.4mg、人参多糖37.5mg～112.5mg)，注射液总量0.9％的氯化钠，注射用水加至5ml～20ml制成大容量人参四逆氯化钠注射液。
4.按照权利要求1所述的人参四逆注射剂组合物，其特征在于含四逆汤(白附片或黑顺片3～9g、干姜2～6g、炙甘草或甘草3～9g)提取物，红参或人参1.5～4.5g提取物(含人参皂苷1.8mg～5.4mg、人参多糖37.5mg～112.5mg)，注谢液总量5％的葡萄糖，注射用水加至50ml～200ml，制成大容量人参四逆葡萄糖注射液。
5.按照权利要求1所述的人参四逆注射剂组合物，其特征在于含四逆汤(白附片或黑顺片1.5～4.5g、干姜1～3g、炙甘草或甘草1.5～4.5g)提取物，红参或人参1～3g提取物(含人参皂苷1.2mg～3.6mg、人参多糖25mg～75mg)，甘露醇(山梨醇或木糖醇)100～300mg，加注射用水2ml～4ml，冷冻干燥制成0.2～0.4g注射用人参四逆冻干粉针剂。
6.按照权利要求1所述的四逆汤和红参提取物的提取工艺，四逆汤提取工艺其特征在于取处方量的附片、干姜、炙甘草加水依次煎煮，合并煎煮液滤过浓缩，依次用不同含量乙醇沉淀、过滤、浓缩，得四逆提取液；滤渣依次加水，再加硫酸沉淀，丙酮萃取，得甘草酸和甘草次酸；红参提取工艺其特征在于红参药材依次经乙醇回流提取，乙醚萃取，仲丁醇或正丁醇萃取，乙醇沉淀纯化，过滤得人参皂苷，红参药渣经水提醇沉，聚酰胺吸附及层析洗脱分离纯化，洗脱液醇沉得人参多糖。
7.按照权利要求1、2所述制备小容量人参四逆注射液，其特征在于取处方量四逆提取液与人参皂苷提取液制成混合备用液，加入处方量的甘草酸、甘草次酸提取物备用液，再加入处方量人参多糖提取物备用液，加注射用水至全量，调节pH，精滤澄明，半成品检验合格后，灌封于5～20ml曲颈安瓿中，灭菌、检漏、灯检、印字，成品检验，包装即得。
8.按照权利要求1、3所述制备大容量人参四逆氯化钠注射液，其特征在于取处方量四逆提取液与人参皂苷提取液制成混合备用液，加入处方量的甘草酸、甘草次酸提取物备用液，再加入处方量人参多糖提取物备用液，加入氯化钠0.9％，加注射用水至全量，调节pH，精滤澄明，半成品检验合格后，灌封于50～200ml输液瓶中，灭菌、灯检、贴标，成品检验、包装即得。
9.按照权利要求1、4所述制备大容量人参四逆葡萄糖注射液，其特征在于取处方量四逆提取液与人参皂苷提取液制成混合备用液，加入处方量的甘草酸、甘草次酸提取物备用液，再加入处方量人参多糖提取物备用液，加入葡萄糖5％，加注射用水至全量，调节pH，精滤澄明，半成品检验合格后，灌封于50～200ml输液瓶中，灭菌、灯检、贴标、成品检验、包装即得。
10.按照权利要求1、5所述制备注射用人参四逆冻干粉针剂，其特征在于取处方量四逆提取液与人参皂苷提取液制成混合备用液，加入处方量的甘草酸、甘草次酸提取物备用液，再加入处方量人参多糖提取物备用液，加入处方量的甘露醇，加注谢用水至全量，调节pH，无菌条件下装入已灭菌7～10ml西林瓶中，预冻，依次冷冻干燥，制成0.2～0.4g冻干粉针剂，封口，贴标，成品检验，包装即得。
全文摘要
本发明公开一种治疗厥脱证和胸痹心痛证新药——人参四逆注射剂及制备方法；该药含白附片或黑顺片3～9g，干姜2～6g，红参或人参1.5～4.5g，炙甘草3～9g，药用辅料和注射用水组成；可制成小针剂、大输液、冻干粉针剂；制备工艺有四逆汤提取物、红参或人参提取物工艺和注射剂制备工艺；取四逆汤即附片，干姜，炙甘草药材，依次水煮过滤，滤液用不同浓度乙醇沉淀，浓缩得四逆汤提取液，四逆汤滤渣依次加硫酸沉淀，干燥，丙酮萃取，过滤，干燥得甘草酸、甘草次酸；取红参药材经乙醇回流，乙醚萃取，仲丁醇萃取，醇沉纯化获人参皂苷，红参药渣经水提醇沉，聚酰胺吸附层析洗脱，洗脱液醇沉，沉淀干燥获人参多糖；优点是生物利用度高，血药浓度高，药效作用快而稳定，抗各类休克、心绞痛、心梗、心衰高效速效、安全。
文档编号A61P9/04GK1615956SQ20041004071
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月20日 优先权日2004年9月20日
发明者罗明生, 高天惠 申请人:四川乐山三民药物科技开发有限公司