专利名称：右旋糖苷－阿司匹林挂接药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物以及其制备方法，更具体地说是高分子挂接药物及合成方法。
背景技术：
阿司匹林Aspirin，又名乙酰水杨酸Acetylsalicylic Acid，由于其良好的解热、镇痛、抗炎作用，再加之价格便宜，至今它仍是世界上应用最广泛的解热，镇痛和抗炎药。在二十世纪后半期，Cimetiere B.，Verbeuren T.等(WO03084525)又发现阿司匹林具有长期预防心肌梗塞、血栓、中风、风湿和癌症的特性。Robert S.，Sandler，M.D等(A RandomizedTrial of Aspirin to Prevent Colorectal Adenomas in Patients with PreviousColorectal Cancer.The New England Journal of Medicine.2003，348883-890.)报道，长期使用阿司匹林可以降低食道癌、胃肠癌、结肠癌、直肠癌患病率，且阿司匹林可用于节育、抑制艾滋病毒繁殖及增强免疫力。
但是在服用阿司匹林时胃肠道副反应较为明显，对胃粘膜的刺激性大，易导致胃粘膜淤血、糜烂或浅表溃疡或使原有溃疡加重，甚至穿孔。目前，阿司匹林是治疗风湿病的首选药物，病人需长期大剂量服用，故而，对胃粘膜的刺激性更大。而且，阿司匹林在体内代谢速度很快、消除半衰期过短，如果用作预防心肌梗塞、血栓、中风、风湿和癌症等疾病时需频繁给药，给病人带来麻烦。因此，需要对阿司匹林进行修饰和改进，以降低其胃肠道的毒副作用，并延长其体内释放时间，达到缓慢释放，使其能得到更为广泛的临床应用。
为解决阿司匹林的这些缺陷，在过去的几十年内人们做了很多工作去改善。其中包括对阿司匹林的结构修饰方面，人们主要是通过制备阿司匹林酯或盐，目前已用于临床的阿司匹林精氨酸盐、双水杨酯、双氟苯水杨酸、贝诺酯、对乙酰氨基酚。Hussain，Anwar A.等，U.S.Pat.4,242,330，合成阿司匹林和α-D-2-脱氧吡喃葡萄糖；高连勋，高照波等在CN02148861.4中，合成水杨酸莰(醇)/异莰(醇)酯及其衍生物，对阿司匹林类非甾体类抗炎药物进行合理结构改造，使之减弱对COX-1的抑制作用，而增强对COX-2的抑制作用，从而具有更好的疗效和更小的毒副作用；徐鸣夏，陈芬儿在CN94111849.5中，合成药用新乙酰水杨酸酯衍生物，如乙酰水杨酸丹皮酚酯、乙酰水杨酸-7-羟基异黄酮酯、乙酰水杨酸-4-羟甲基苯酯、乙酰水杨酸香草醛酯，在减轻其对为粘膜的刺激作用的同时，具有较强的抗血栓作用，适用于防治心脑血管栓塞性疾病；拜尔公司，CN01815881.1，O-乙酰水杨酸与碱性氨基酸的稳定盐。近来，Soldato P.D.，Garufi M.等(AU766497；CA2361454)又将NO基引入到阿司匹林分子中，或是将阿司匹林和COX-2酶结合(Pharmacia Corp.(US)，US2003207846)，选择性地作用于病灶部位，减少对胃粘膜的副作用。然而，这些改进都旨在减免阿司匹林对胃粘膜的刺激作用，而没有解决阿司匹林在体内的停留时间相对较短的问题。
通过化学键将药物和聚合物直接结合，是制备生物溶蚀型缓释制剂的一种方法，药物通过水解或酶反应从聚合物中缓慢地释放出来，释药速率较易控制，而且此类制剂载药量很高，并能改善药物的药学性能。如Mitra S.，Gaur U.，Ghos.C.h等(Journal ofControlled Release，74(2001)317-323)，将右旋糖苷用高碘酸钠处理后再和阿霉素反应，制得右旋糖苷-阿霉素复合物，延长了阿霉素在体内的停留时间，并避免了阿霉素对心脏的毒副作用；Josephson Lee，Groman Ernest，Wu Yongqian等，在U.S.Pat.5,981,507中，将核苷类药物挂接到右旋糖苷等高分子链上，以提高核苷类药物的疗效并降低其毒性；Battersby John E.，Clark Ross G.等在U.S.Pat.5,614,487中，将多肽药物化学键合到右旋糖苷上，减慢多肽药物在体内的消除率，使其得到缓释甚至是控释的作用；Iwamoto，Kiyoshi等，U.S.Pat.5,120,719，合成了葡聚糖-前列腺素挂接药物，因为前列腺素药物很不稳定，易在酸、碱或热等条件下降解，而且易被肝脏代谢。通过将前列腺素和葡聚糖合成高分子挂接药物后，能使前列腺素不易被肝脏代谢，延长了药物在血液中循环的周期。还有人通过将药物挂接到右旋糖苷等高分子链上，以改善药物的药学性能，如Kapa，Prasad等，U.S.Pat.5,691,304，制备右旋糖苷-多粘菌素B复合物，增加药物的水溶性，增强药物抑制内毒素，改善药物的药学性质；Moreno Carlos在U.S.Pat.4,260,602中，合成了右旋糖苷-青霉素复合物，改善了青霉素的生物可耐受性；Adamson，Gordon J.，U.S.Pat.6,500,930，合成葡聚糖-血色素挂接物，增强其携氧能力；Wang，Denong等，U.S.Pat.6,287,568，合成葡聚糖-蛋白质；Woiszwillo，James E.等，U.S.Pat.5,554,730，葡聚糖-蛋白质。因此，右旋糖苷(葡聚糖)是良好的缓控释药物载体。
发明内容
本发明是提供右旋糖苷-阿司匹林挂接药物及其制备方法。通过对阿司匹林进行修饰和改进，以降低其胃肠道的毒副作用，并延长其体内释放时间，达到缓慢释放，使其能得到更为广泛的临床应用。
本发明解决技术问题所采用的技术方案是
本发明右旋糖苷-阿司匹林挂接药物的特点是其结构式为 在以上结构式中n＝120-250本发明右旋糖苷-阿司匹林挂接药物制备的特点是具有如下步骤a、由乙酰水杨酸与酰氯化剂反应制得邻乙酰氧基苯甲酰氯b、然后，在催化剂和/或缚酸剂的存在下，右旋糖苷与邻乙酰氧基苯甲酰氯进行酯化反应生成。
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在本发明右旋糖苷-阿司匹林挂接药物呈鹅黄色粉末状，在常温常压下性质稳定，不易吸水和氧化；不溶于乙醇、异丙醇等，微溶于水，能溶于二甲亚砜(DMSO)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等。此化合物在人工胃液的酸性条件下较稳定，能避免药物在胃液中大量释放而导致的局部浓度过高，而减小对胃粘膜的刺激作用。此右旋糖苷-阿司匹林挂接药物的体外释放呈零级累积释放，并且无“爆释”现象，具有缓控释效能。其在人工胃液中的释放曲线如图1所示，由图可知，右旋糖苷-阿司匹林挂接药物在人工胃液中的释放速度很慢，而且释放量小。但是在人工肠液中的释放曲线如图2，药物以稳定的释放速率缓慢释放药物。
图1为不同载药率右旋糖苷-阿司匹林挂接药物在人工胃液中的释放曲线。
图2为不同载药率右旋糖苷-阿司匹林挂接药物在人工肠液中的释放曲线。
具体实施例方式本实施例中右旋糖苷-阿司匹林挂接药物的结构式为
本实施例中右旋糖苷-阿司匹林挂接药物的制备步骤为a、由乙酰水杨酸与酰氯化剂在催化剂存在下反应制得邻乙酰氧基苯甲酰氯；b、在缚酸剂的存在下，右旋糖苷与邻乙酰氧基苯甲酰氯进行酯化反应生成复合物。
在上述步骤a中，首先将乙酰水杨酸溶于有机溶剂中，再加入酰氯化剂和催化剂，于35～80℃温度下酰氯化反应2.5-3小时，得邻乙酰氧基苯甲酰氯；其中，所述有机溶剂包括苯、丙酮、正己烷；所述酰氯化剂为二氯亚砜或三氯化磷；所述催化剂包括吡啶、N，N-二甲基甲酰胺DMF，催化剂的加入量为每克乙酰水杨中加入催化剂0.01-0.05ml。
在上述步骤b中，在缚酸剂的作用下，邻乙酰氧基苯甲酰氯和溶解的右旋糖苷在35～75℃下酯化反应3-5小时，反应液倾入冷异丙醇中析出沉淀，重结晶后再用无水乙醇洗脱2～3次，置于40～50℃烘干得右旋糖苷-阿司匹林挂接药物。
具体实施中，在上述步骤b的酯化反应过程中，右旋糖苷∶邻乙酰氧基苯甲酰氯的质量比为0.27∶1至0.90∶1；缚酸剂包括三乙胺TEA、吡啶、浓氢氧化钠溶液，其用量按摩尔比为缚酸剂∶邻乙酰氧基苯甲酰氯＝0.6～1.5∶1；右旋糖苷重均分子量为2,000～70,000之间的任一，如重均分子量5,000、10,000、20,000、40,000或70,000；溶解的右旋糖苷是指，将右旋糖苷在75～85℃溶于二甲亚砜DMSO，或是将右旋糖苷在85℃溶于N，N-二甲基甲酰胺DMF，或是于90～95℃在少量蒸馏水中糊化1h。
本实施例中的方法，也适用于和乙酰水杨酸结构相似的化合物，如水杨酸、对氨基水杨酸(para-aminosalicylate)、双水杨酸酯(salsalate)、二氟苯水杨酸(dolobid)等，和其它大分子聚合物、生物多糖类或是它们的混合物的反应。
非限定实施例叙述如下实施例1向装有搅拌器、回流冷凝器、尾气回收装置、滴液漏斗、温度计的100ml三口烧瓶中，依次加入10.8g、0.06mol的乙酰水杨酸，30ml的有机溶剂无水苯，再滴加作为催化剂的N，N-二甲基甲酰胺DMF和吡啶各0.2ml，然后量取13ml、0.18mol的氯化亚砜SOCl2于恒压滴液漏斗中，在50℃以下滴加，约10～20min滴加完毕，然后升温至75～80℃、反应2.5小时。然后减压蒸除过量的氯化亚砜和苯，得邻乙酰氧基苯甲酰氯。
称取1.62g、0.01mol右旋糖苷T-40放入250ml三口烧瓶，然后加入80ml的有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺DMF溶液，加热并搅拌至85℃待其完全溶解后，降至40℃后，加入5.96g、0.03mol邻乙酰氧基苯甲酰氯和3.2ml的缚酸剂三乙胺TEA，然后，将反应液于40℃保温4小时。反应结束后，将反应液倒入冷的异丙醇中析出絮状沉淀，用无水乙醇洗脱2～3次，干燥得载药率7.2％产物0.479g。
实施例2制备邻乙酰氧基苯甲酰氯的方法同实施例1。称取1.62g、0.01mol右旋糖苷T-40放入100ml三口烧瓶，然后加入50ml二甲亚砜DMSO，加热并搅拌至80℃待其完全溶解后，降至60～70℃，向反应液中加入5.96g、0.03mol邻乙酰氧基苯甲酰氯和1ml浓氢氧化钠NaOH溶液，然后，将反应液于40℃保温4小时。反应结束后，将反应液倒入冷的异丙醇中析出絮状沉淀，用无水乙醇洗脱2～3次，干燥得载药率6.3％产物0.441g。
实施例3制备邻乙酰氧基苯甲酰氯的方法同实施例1。称取1.62g、0.01mol右旋糖苷T-20放入100ml三口烧瓶，然后加入50ml二甲亚砜DMSO，加热并搅拌至80℃待其完全溶解后，向反应液中加入5.96g、0.03mol邻乙酰氧基苯甲酰氯和4.2ml吡啶，然后将反应液于70℃保温4小时。反应结束后，将反应液倒入冷的异丙醇中析出絮状沉淀，用无水乙醇洗脱2～3次，干燥得载药率8.9％产物0.508g。
实施例4制备邻乙酰氧基苯甲酰氯的方法同实施例1。称取1.013g右旋糖苷T-20放入50ml三口烧瓶，然后加入10ml蒸馏水于90℃糊化1h，待其冷却后，置于冰浴中，一边搅拌，一边加入0.01875mol邻乙酰氧基苯甲酰氯和3ml三乙胺TEA，然后保温4小时。反应结束后，将反应液倒入冷的异丙醇中析出絮状沉淀，用无水乙醇洗脱2～3次，干燥得载药率10.2％产物0.578g。
图1所示为不同载药率右旋糖苷-阿司匹林挂接药物在人工胃液中的释放曲线，其中RDL表示载药率，r表示所拟合的释放曲线的线性相关性。由图可知，此挂接药物在人工胃液中释放速率很小，而且单位时间内的释放量比较恒定。说明，此化合物在人工胃液的酸性条件下较稳定，能避免药物在胃液中大量释放而导致的局部浓度过高，所以减小了对胃粘膜的刺激。由此图说明了本发明中所述的挂接药物已起到了避免阿司匹林对胃粘膜副作用的功效。
图2所示为不同载药率右旋糖苷-阿司匹林挂接药物在人工肠液中的释放曲线，其中RDL表示载药率，r表示所拟合的释放曲线的线性相关性。由线性相关系数r可知，在270多小时的体外释放过程中，不同载药率的挂接药物在人工肠液中的释放速率非常均匀，阿司匹林以一种缓慢且均匀的速度从药物载体中释放出来，呈现零级释放，而且避免了释放开始阶段的“爆释”现象。由此说明，右旋糖苷-阿司匹林挂接药物已是一种阿司匹林的缓慢释放体系，药物能以一种稳定持续的释放速率释放，而且能维持比较长的释放时间，有望使其作为长期预防心肌梗塞、血栓、中风、风湿和癌症等疾病用药。
注体外释放实验执行《中华人民共和国5药典》(2000版)规定。
权利要求
1.右旋糖苷-阿司匹林挂接药物，其特征是所述药物的结构式为 在以上结构式中n＝120-250
2.一种权利要求1所述的右旋糖苷-阿司匹林挂接药物的制备方法，其特征是具有如下步骤a、由乙酰水杨酸与酰氯化剂在催化剂存在下反应制得邻乙酰氧基苯甲酰氯；b、在缚酸剂的存在下，右旋糖苷与邻乙酰氧基苯甲酰氯进行酯化反应生成。
3.根据权利要求2所述的右旋糖苷-阿司匹林挂接药物的制备方法，其特征是在所述步骤a中，首先将乙酰水杨酸溶于有机溶剂中，再加入酰氯化剂和催化剂，于35～80℃温度下酰氯化反应2.5-3小时，得邻乙酰氧基苯甲酰氯；其中，所述有机溶剂包括苯、丙酮、正己烷；所述酰氯化剂为二氯亚砜或三氯化磷；所述催化剂包括吡啶、N，N-二甲基甲酰胺DMF，催化剂的加入量为每克乙酰水杨酸中加入催化剂0.01-0.05ml。
4.根据权利要求2所述的右旋糖苷-阿司匹林挂接药物的制备方法，其特征是在所述步骤b中，在缚酸剂的作用下，邻乙酰氧基苯甲酰氯和溶解的右旋糖苷在35～75℃下酯化反应3-5小时，反应液倾入冷异丙醇中析出沉淀，重结晶后再用无水乙醇洗脱2～3次，置于40～50℃烘干得右旋糖苷-阿司匹林挂接药物。
5.根据权利要求4所述的右旋糖苷-阿司匹林挂接药物的制备方法，其特征是所述酯化反应过程中，右旋糖苷∶邻乙酰氧基苯甲酰氯的质量比为0.27∶1至0.90∶1。
6.根据权利要求4所述的右旋糖苷-阿司匹林挂接药物的制备方法，其特征是所述的缚酸剂包括三乙胺TEA、吡啶、浓氢氧化钠溶液，其用量按摩尔比为缚酸剂∶邻乙酰氧基苯甲酰氯＝0.6～1.5∶1。
7.根据权利要求4所述的右旋糖苷-阿司匹林挂接药物的制备方法，其特征是所述右旋糖苷重均分子量为2,000～70,000之间的任一，如重均分子量5,000、10,000、20,000、40,000或70,000。
8.根据权利要求4所述的右旋糖苷-阿司匹林挂接药物的制备方法，其特征是所述溶解的右旋糖苷是指，将右旋糖苷在75～85℃溶于二甲亚砜DMSO，或是将右旋糖苷在85℃溶于DMF，或是于90～95℃在少量蒸馏水中糊化1h。
全文摘要
右旋糖苷－阿司匹林挂接药物及其制备方法，其特征是所述药物的结构式为右式，在以上结构式中n＝120－250。本发明药物可降低其对胃肠道的毒副作用，并延长其体内释放时间。
文档编号A61P9/10GK1593428SQ20041004109
公开日2005年3月16日 申请日期2004年6月23日 优先权日2004年6月23日
发明者姚日生, 高文霞, 尤亚华, 邓胜松, 张洪斌 申请人:合肥工业大学