专利名称：右旋糖苷40/多肽冻干粉针剂成型的方法
技术领域：
本发明涉及药物赋型剂的稳定成型，属于制药工业的药品冻干成型工艺领域。(二) 背景技术右旋糖苷40是一种葡聚糖，分子量在40000左右，作为药品冻干粉针剂的 赋形剂在医药工艺中被广泛使用，形成右旋糖苷40/水/多肽三组分体系。右旋糖 苷40的加入使药品形成均一蓬松的冻干块，令药品在冻干过程中不会被抽飞， 并具有良好的溶解性。这是医药工业在冻干粉针剂中使用右旋糖苷40的主要目 的。目前，有相当一部分多肽针剂是从生物体提取的蛋白质，其种类比较复杂， 分子量分布较广。原有国家标准要求，多肽的分子量在10000D以下。在此标准 之下，多肽中分子量在500D-1500D之间的组分比重比较小(通常小于10%)。 常用工艺流程一般将右旋糖苷40和多肽配制成右旋糖苷40/7jC/多肽的混合溶液， 比例约1-3:120:1 (重量份)，灌装后冻干，能形成均一蓬松的冻干块，并具有良 好的溶解性。而现有国家标准要求多肽的分子量小于5000D。在实际生产中，如果多肽中 分子量在500D-1500D之间的组分比重较大。这样的成品虽然没有超出国家标准， 但按原有的工艺配制成相同的溶液,灌装冻干后有时不能稳定成型，常出现聚集、 分层现象。药品的外观和溶解性均受到严重影响。(三) 本发明的内容本发明的目的是按国家新标准多肽分子量小于5000D的要求，解决现有右旋 糖苷40/多肽冻干粉针剂制备过程中，因多肽中分子量在500D-1500D之间的组 分比重较大而引起的药品冻干块不能稳定成型的问题，提供一种改进的制备方 法，制造出均一蓬松的药品冻干块，并具有良好的溶解性，使产品符合成品标准。 我们认为，当多肽在一定的分子量范围内，如果其中分子量在500D-1500D 之间的组分比重大于某一比例时，则右旋糖苷40/水/多肽三组分体系由于"熵致 相变"效应，使右旋糖苷冻干块塌縮，形成不了均一蓬松的冻干块，影响药品的 外观和溶解性，导致废品率的上升。 本发明的目的是这样实现的-根据多肽的分子量分布，调节右旋糖苷40的比重，配置不同比例的右旋糖 苷40/水/多肽的溶液。当多肽中分子量在500D-1500D之间的组分的质量占多肽 总质量的10%-50%时，按3-5:120:l (重量份)的比例，制备成右旋糖苷40/水/ 多肽的混合溶液。冷冻干燥过程按原有工艺进行，首先对样品进行降温预冻，以每小时20-40 匸的降温速率，降至-30'C至-6(TC之间。保温l-5小时，并在半小时内将真空度 控制在10-20Pa以内，然后升温。每小时升温3-6r，将程控升至-25t:至-15t:。 保温0.5-2小时，再以每小时2-4'C的升温速度至0'C左右，保温l-2小时。然后 以每小时2-4'C的升温速度至5-10°C，保温1-2小时。然后在1-2小时内将程控温 度升温至4(TC。产品温度37'C左右，计时保温5-10小时。最终得到构象保持的 样品。经比较，新工艺制得的药品冻干块，外观均一蓬松，没有聚集和分层现象， 符合成品要求，有效的解决了生产上这一难题。(四)
图l右旋糖苷40/水/促肝细胞生长素4:120:1的溶液经冻干后药品外观 图2右旋糖苷40/水/促肝细胞生长素2. 5:120:1的溶液经冻干后药品外观(五) 具体实施例右旋糖苷40/促肝细胞生长素冻干粉针剂的制备1化学原料及试剂 右旋糖苷40 注射用水促肝细胞生长素(HGF) 2样品制备a HGF的凝胶色谱分析结果表明，HGF分子量在500D-1500D之间的组分 占了 30.68%。将其配制成右旋糖苷40/水/HGF比例为4:120:1的溶液。具体操 作如下称取右旋糖酐40,溶于适量注射用水中，加入右旋糖酐40总质量3。/。(g/g)
的针用活性炭，在电磁炉中加热、煮沸，保温30分钟，经lum和0.4um微孔 滤膜串连系统过滤，使成20% (g/ml)右旋糖酐40溶液，备用。按比例量取促肝细胞生长素及20%右旋糖酐40溶液，按配制总量补足注射 用水，混合并搅拌。本产品的配料时间控制在5小时内。控制灌装量为每瓶2ml-2. 5ml。灌装过程应控制在10小时内完成。b冷冻干燥将样品以2.4ml/瓶装量置于药用西林瓶中，放入LGJ-Z/LZG-10Y冻干箱, 关上箱门。对样品进行降温，瓶温(两小时内)降至-40。C后对样品保温2.5小时。 在对样品保温的同时对冷凝器进行降温。在冷凝-5(TC以下、调节真空在15Pa以 下,开始升温。每半小时升温2'C，将程控升至-20'C。停止1小时，再以每小时2 'C的升温速度至0'C左右，保温1小时。然后以每小时1.5-C的升温速度至1(TC, 保温1小时。2小时内将程控温度升温至40。C。产品温度37。C时，计时保温IO 小时。最终得到构象保持的样品。经冻干后得到药品外观完好，没有出现聚集或分层的现象，冻干块均一蓬 松，溶解性好，符合成品要求(如图l)。 比较例将同样的HGF配制成右旋糖苷40/水/HGF比例为2.5:120:1的溶液，灌装冻干 后，药品出现严重的分层(如图2)。
权利要求
1、右旋糖苷40/多肽冻干粉针剂成型的方法，配制右旋糖苷40/水/多肽三组分混合溶液，本发明特征在于当多肽中分子量在500D-1500D之间的组分的质量占多肽总质量的10％-50％时，调节右旋糖苷40的用量，按3-5∶120∶1(重量份)的比例配制右旋糖苷40/水/多肽的混合溶液，灌装，冻干后得成品。
全文摘要
右旋糖苷40/多肽冻干粉针剂成型的方法，属制药工业的药品冻干成型工艺领域。对于不同分子量分布的多肽主药，通过调节右旋糖苷40/水/多肽混合溶液中右旋糖苷40的含量，避免了右旋糖苷40冻干体的聚集或分层现象，使得最终成型的药品具有均一蓬松的外观，并有良好的溶解性。
文档编号A61K9/19GK101156836SQ200710132100
公开日2008年4月9日 申请日期2007年9月21日 优先权日2007年9月21日
发明者周东山, 李大伟, 董辰宇, 奇 薛, 云 陆 申请人:南京大学