一步法制备2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)-8-(2-氟[¹⁸F]乙基)去甲基托烷的方法

专利名称：一步法制备2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)-8-(2-氟[¹⁸F]乙基)去甲基托烷的方法
技术领域：
一步法制备2|3-甲酯基-3(3-(4-氯苯基)-8-(2-氟[18F]乙基)去甲基托垸 ("F-FECNT)的方法，涉及核药物放射化学合成技术领域。
背景技术：
许多神经精神类疾病如帕金森病、精神分裂症、注意力缺陷多动综合症， 毒品可卡因成瘾等都与中枢神经系统的多巴胺系统的病变有密切关系。这种病 变用一般的影像方法(B超、核磁共振、CT等)不能观察到，但可以通过对多巴 胺系统的功能显像直观地显示出来。显像方法主要包括多巴胺代谢显像，多 巴胺受体显像和多巴胺转运蛋白(DAT)显像。其中多巴胺转运蛋白显像优于另外 两种方法，它能更早更及时地反应多巴胺系统的病变信息，因此对疾病的早期 诊断、确诊，疗效监测具有重要意义。
目前为止，国内外报道了一系统的多巴胺转运蛋白显像剂，主要包括(1) 用于单光子发射计算机断层(SPECT)的123I-P-CIT， 123I-IPT， 123I-Altrapne， 123I-FPCIT, 99mTc-TRODAT等；(2)用于正电子发射计算机断层(PET)的UC-CFT， "C-P-CIT， 18F-CFT， 18F-FPCIT， 18F-FPCT， 18F-FECNT等。这些药物有许多 药理报道，部份药物还进行了初步临床研究。
在已研制的DAT显像剂中，"F-FECNT(全名为2(3-甲酯基-3|3-(4-氯苯 基)-8-(2-氟['SF]乙萄去甲基托烷)因其对DAT具有良好特异性结合、合适的药代 动力学性质、较高的靶与非靶比值而成为一种优良的DAT显像剂。该药物于2000 年由美国Emory大学首先研制([l] Goodman MM, Kilts CD, Keil R， et al. 18F-labeled FECNT: a selective radioligand for PET imaging of brain dopamine transporters. Nucl Med Biol， 2000, 27:1-12.)， 2003年成功地用于帕金森病的早期 诊断和病情分级([2]DavisMR， VotawJR, Bremner JD， et al. Initial human PET imaging studies with the dopamine transporter ligand 18F-FECNT. J Nucl Med， 2003, 44:855-61.)，现正在进行临床研究，其推广应用潜力很大。
由于1*的半衰期为110分钟，"F-FECNT只能存放数小时，在使用时都是 现场进行放射化学合成，即现做现用。Emory大学最初采用的放射化学合成方 法是两步法([l])，如反应式(l):首先用1， 2-二甲苯磺酰氧基乙垸与筒，]离 子进行亲核取代反应，制备l-氟[18]-2-甲苯磺酰氧基乙垸(化合物1)，然后再与 2e-甲酯基-3P-(4-氯苯基)去甲基托烷(nor-CClT，化合物2)反应，生成目标产物 1SF-FECNT，最后用高效液相色谱仪进行纯化，经放射性衰变较正后的产率约
21%，考虑合成过程中(约3小时^F的放射性衰变，其实际合成产率小于8°/^
<formula>formula see original document page 4</formula>反应式(1).国外18F-FECNT的放射化学合成方法一 该方法的缺点在于(1)采用的是手工合成，操作繁琐，产率不稳定，所 需时间长达3小时左右，不利于操作人员的放射防护；(2)工艺复杂，难以自 动化，不利于推广应用；(3)产率低，仅为8%左右。
2005年，Emory大学的研究人员又进行了改进，实现了半自动化合成，如 反应式(2):首先用1，2-二对溴苯磺酰氧基乙烷与氟[18^]离子进行亲核取代反应， 制备l-氟["F]-2-对溴苯磺酰氧基乙烷(化合物3)，然后再与nor-CClT (化合物2) 反应，生成目标产物"F-FECNT，最后用高效液相色谱仪(HPLC)进行纯化， 经放射性衰变较正后的产率为16.5 ±7% ([3] Voll RJ, McConathy J， Waldrep MS， et al. Semi-automated preparation of the dopamine transporter ligand [18F]FECNT for human PET imaging studies. Appl Radiat Isot， 2005， 63:353-61.)，如 果考虑合成过程中(约150分钟)18F的放射性衰变，其实际合成产率也仅为7% 左右。
i F-FECNT
反应式(2).国外半自动化合成"F-FECNT的方法二 该方法虽然实现了半自动化，部份解决了放射防护问题，所用时间约150 分钟，但仍然存在一些缺点(l)仍是两步法合成，操作繁琐；(2)耗时长，产率 低；(3)合成过程对人体仍有较高的放射性辐射。

发明内容
o
本发明的目的是提供一种快速合成化合物18F-FECNT的方法。为了克服国 外两步法制备18F-FECNT的缺点，我们实现了耗时更短的一步法合成化合物 2卩-甲酯基-3(3-(4-氯苯基)-8-(2-R磺酰氧乙基)去甲基托烷与氟["F]进行亲核取代 反应，直接制备18F-FECNT，再用高效液相色谱法(HPLC)进行纯化，放射性 衰变较正后的产率达23%，如果考虑18F的放射性衰变，其实际合成产率为16%。
本发明的技术方案2P-甲酯基邻-(4-氯苯基)-8-(2-氟["F]乙基)去甲基托烷 的合成方法，合成的化学反应式为
式中R=CH3, C6H5, CH3C6H5， CF3, C1C6H5, BrC6H5 反应式中的取代基R为甲基、苯基、对甲苯基、三氟甲基、对氯苯基、对 溴苯基其中的一种；合成过程为先将含"F-的溶液与乙腈共沸除水，再加入标 记前体化合物RsOECNT，将反应液加热，生成"F-FECNT,冷却后经高效液相 色谱法纯化即得高放化纯的"F-FECNT溶液。
所述的合成方法，当原料中R为甲基，即原料为2(3-甲酯基-3p-(4-氯苯基)-8-甲磺酰氧乙基去甲基托垸，优选的合成步骤为将加速器生产的含200mCi的18r 的H2180溶液通过一个季铵盐离子交换吸附柱(QMA)，除去其中的大部份 H2180，再用含4,7，13,16，21,24-六氧-l,10-二氮双环[8,8,8]-二十六烷(K222)和
K2C03的乙腈水溶液淋洗季铵盐离子交换吸附柱至反应瓶中后，加入乙腈，在氮
气流下加热至100-12(TC，共沸除去溶液中的水份，所需时间为20分钟，冷却 后加入4mg标记前体2p-甲酯基-3p-(4-氯苯基)-8-甲磺酰氧乙基去甲基托烷，在 80-100'C下进行"F亲核取代反应10-30min，再经HPLC纯化，所得的18F-FECNT 经与2p-甲酯基-3(H4-氯苯基)-8-(2-氟乙萄去甲基托垸进行HPLC比对分析，确 证了 18F-FECNT的化学结构与邻-甲酯基-3|3-(4-氯苯基)-8-(2-氟乙基)去甲基托垸 一致。
所述的合成方法，当原料中R改用苯基、对甲苯基、三氟甲基、对氯苯基、 对溴苯基其中的一种，用同样步骤合成"F-FECNT。
18F-FECNT的纯化采用类似于现有技术的方案，将反应液转移到装有C,8 柱的高效液相色谱仪中，以乙醇/水/三乙胺体积比60/40/0.2为流动相，流速为 5mL/min进行洗脱，用放射检测器检测洗脱液，收集含18F-FECNT的部份(保留 时间在13分钟左右)，即得高放化纯的18F-FECNT溶液，以分析型高效液相色
谱按实施例1中的条件检测其放化纯>99%，如图2所示，测定其放射性活度为 32mCi。纯化所需时间约15分钟，合成和纯化全部过程约60分钟。
本发明的有益效果(l)合成工艺更简单，无特殊要求，可以方便地实现自 动化，推广后可以象目前临床广泛使用的氟["F]-脱氧葡萄糖("F-FDG)—样，利 用自动合成仪进行全自动合成；(2)用时短，仅为60分钟左右，比国外的合成方 法縮短了一半以上的时间，这对半衰期仅110min的"F来说，可以在很大程度 上提高合成产率；(3)由于用时短，操作简单，非常易于实现全自动化，可以大 大减少对操作人员的放射性辐射。
本发明提出的一步法制备18F-FECNT的方法为国际上首次合成。


图1反应液中18F-FECNT的放射性比例分析 图2经HPLC纯化后的18F-FECNT放射化学纯度分析 图3 18F-FECNT与19F-FECNT的HPLC对比分析具体实施方式
实施例1
18F-FECNT的合成将加速器生产的含200mCi "F的H2180溶液通过一个 QMA吸附柱，除去其中的大部份H2180，再用含K222和K2C03的乙腈水溶液 淋洗QMA柱至反应瓶中后，加入乙腈，在氮气流下加热至100-12(TC，共沸除 去溶液中的水份，所需时间为20分钟，冷却后加入4mg标记前体2|3-甲酯基 -3卩-(4-氯苯基)-8-甲磺酰氧乙基去甲基托烷(自制，专利申请号2005100387674， 结构测定数据质谱分子离子峰402,404;最大紫外吸收波长入max =22011111)的 乙腈溶液，加热到80-100。C反应20分钟，冷却反应液，得"F-FECNT粗品，经 HPLC分析(所用的色谱柱为十八垸基键合硅胶(ds)柱，流动相为甲醇/水/三乙胺 =75/25/0.1，流速为0.8mL/min)，溶液中含18F-FECNT的放射性比例为39%(反 应产率)，如图l所示。
实施例2
18F-FECNT的纯化将反应液转移到装有ds柱的高效液相色谱仪中，以 乙醇/水/三乙胺=60/40/0.2为流动相，流速为5mL/min进行洗脱，用放射检测器 检测洗脱液，收集含18F-FECNT的部份(保留时间在13分钟左右)，即得高放化 纯的18F-FECNT溶液，以分析型高效液相色谱HPLC按实施例1中的条件检测 其放化纯>99%，如图2所示，测定其放射性活度为32mCi。纯化所需时间约15 分钟，全部合成过程约60分钟。经计算，18F-FECNT的放射性衰减校正后产率 为23%，不进行放射性衰变校正的产率(实际放射产率)为16%。
实施例3
当原料中R改用苯基、对甲苯基、三氟甲基、对氯苯基、对溴苯基其中的
一种，用实施例1和2同样步骤合成和纯化18F-FECNT。 实施例4
18F-FECNT的结构验证由于"F-FECNT为放射性物质，化学量极微，不 能直接进行结构测定，我们采用国内外通用的高效液相色谱法(HPLC)对比验证， 即将18F-FECNT与不含放射性的FECNT(即^F-FECNT)在相同的色谱条件下进 行分析，比较二者的保留时间，二者一致说明化学结构相同。
我们所用的色谱柱为C18柱，流动相为甲醇/水/三乙胺=75/25/0.1，流速为 0.8mL/min，检测器为放射性检测器和紫外检测器。分别对18F-FECNT溶液与自 制的无放射性的FECNT(专利申请号2006100396678，结构测定数据质谱分 子离子峰325,327;元素分析理论值C 62.86， H 6.53, N 4.31,实测值C 62.60， H 6.60， N 4.36;红外光谱特征峰2951 cm", 1735 cm")进行HPLC分析，结果 "F-FECNT的保留时间与FECNT的保留时间一致，如图3所示，证实我们合成 的18F-FECNT的化学结构与19F-FECNT —致。
权利要求
1、 一种2p-甲酯基邻-(4-氯苯萄-8-(2-筒"F]乙基)去甲基托烷的合成方法， 其特征是合成的化学反应式为式中R=CH3， C6H5, CH3C6H5, CF3， C1C6H5, BrC6H5 反应式中的取代基R为甲基、苯基、对甲苯基、三氟甲基、对氯苯基、对 溴苯基其中的一种；合成过程为先将含"r的溶液与乙腈共沸除水，再加入标 记前体化合物RsOECNT，将反应液加热，生成"F-FECNT，冷却后经高效液相 色谱法纯化即得高放化纯的18F-FECNT溶液。
2、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征是当原料中R为甲基，即原料 为2p-甲酯基-3p-(4-氯苯基)-8-甲磺酰氧乙基去甲基托烷，合成步骤为将加速 器生产的含200mCi的"F的H2180溶液通过一个季铵盐离子交换吸附柱，除去 其中的大部份H2180，再用含K222和K2C03的乙腈水溶液淋洗季铵盐离子交换 吸附柱至反应瓶中后，加入乙腈，在氮气流下加热至100-120。C，共沸除去溶液 中的水份，所需时间为20分钟，冷却后加入4mg标记前体2(3-甲酯基-3P-(4-氯 苯萄-S-甲磺酰氧乙基去甲基托烷，80-100。C下进行"F亲核取代反应10-30min， 再经HPLC纯化，所得的18F-FECNT经与2|3-甲酯基-3(3-(4-氯苯基)-8-(2-氟乙基) 去甲基托垸进行HPLC比对分析，确证了 18F-FECNT的化学结构与2P-甲酯基 -3卩-(4-氯苯基)-8-(2-氟乙基)去甲基托烷一致。
3、 根据权利要求2所述的合成方法，其特征是原料中R改用苯基、对甲苯 基、三氟甲基、对氯苯基、对溴苯基其中的一种，合成"F-FECNT。
全文摘要
一步法制备2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)-8-(2-氟[¹⁸F]乙基)去甲基托烷(¹⁸F-FECNT)的方法，涉及核药物放射化学合成技术领域。本发明提供了一种一步法合成化合物¹⁸F-FECNT的方法，以2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)-8-R磺酰氧乙基去甲基托烷为原料，与¹⁸F^-进行亲核取代反应，经高效液相色谱法纯化，合成目标化合物。该方法具有操作简便、合成时间短、产率高、便于自动化，对人放射性辐射小等优点。
文档编号A61K51/04GK101121713SQ200710131858
公开日2008年2月13日 申请日期2007年9月7日 优先权日2007年9月7日
发明者刘春仪, 婕 唐, 曹国宪, 李晓敏, 王颂佩, 罗世能, 蒋泉福, 坚 金, 陆春雄, 陈正平 申请人:江苏省原子医学研究所