一种喹羟酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种哇径酬的制备方法，属于兽药及饲料添加剂合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 哇径酬的化学名称为:E-3-甲基-2-(2^-?苯基乙締甲酯基）哇喔嘟-1,4-二氧化 物E-3-Methy；L-2-(2' -Hy化O-Phenyethlecetone)如inoxaline-1,4-dioxde，结构式如下：
[0003]
[0004] 自1965年公开发表了第一个哇喔嘟-1,4二氧化合物W来，迄今已有哇乙醇、频立 清、乙酷甲哇、哇締酬等多种此类化合物作为抗菌促生长药物应用于畜牧养殖业中，已取得 了巨大的经济与社会效益。但上述哇喔嘟-1,4二氧化合物自身的水溶性很差，难W满足畜 牧养殖业的应用。
[0005] 梁剑平等（中国专利CN 101081836和中国专利CN 1 785979A)用重离子束福照效 应获得了哇径酬，并进行了促生长、抗菌活性、毒性试验和化学合成等实验。实验表明，哇径 酬是一种极具生命力的兽药饲料添加剂，与哇締酬相比具有促生长作用更高、抗菌活性更 强、毒性低的特点。
[0006] 目前，化学合成哇径酬的工艺路线主要有两种:第一种:先用水杨醒与乙酷丙酬在 催化剂作用下反应制得中间体，再用苯并巧咱与中间体在催化剂作用下反应制备哇径酬。 该工艺使用二乙胺作催化剂，虽然反应时间短，但两步反应均采用反应液倒入水中终止反 应，在水中析出沉淀的时间很长;并且两步的反应中催化剂用量大，产率都较低，最高产率 仅为65%。第二种：用苯并巧咱与乙酷丙酬在催化剂作用下反应制得乙酷甲哇，再用乙酷甲 哇与水杨醒在催化剂作用下反应制备哇径酬。该工艺也使用二乙胺作催化剂，虽然反应时 间短，但两步反应均采用反应液倒入水中终止反应，在水中析出沉淀的时间很长;并且两步 的反应中催化剂用量大，第一步反应产率较低，仅有56%;而第二步反应的产率不稳定难W 控制，约在产率65 %~92 %之间。另外，第二步反应采用1，4-二氧六环作溶剂不利于工业化 生产，因1,4-二氧六环沸点（101.3°C)与水的沸点接近，难W回收。
【发明内容】
[0007] 本发明针对现有哇径酬化学合成工艺存在的不足，提供一种哇径酬的制备方法。
[0008] 本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
[0009] -种哇径酬的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0010] 1)将苯并巧咱与乙酷丙酬混合，向其中加入=乙胺作为催化剂，于40~60°C下反 应，反应完毕后静置，减压过滤得乙酷甲哇粗品，将所得产品进行重结晶，得浅黄色结晶产 品；
[0011] 2)将步骤1)所得的乙酷甲哇产品置于甲醇中加热溶解，向其中加入水杨醒，然后 向其中加入浓度为25~28wt%的氨水作为催化剂，于36~45°C下反应，将所得产品减压过 滤，后洗涂，干燥得哇径酬产品。
[0012] 进一步，步骤1)中所述的S乙胺与苯并巧咱的摩尔量之比为2:1~5:1。
[0013] 进一步，步骤2)中所述的氨水与乙酷甲哇的摩尔量之比为4:1~8:1。
[0014] 进一步，步骤1)中所述的苯并巧咱与乙酷丙酬的摩尔量之比为1:1.5~1:4。
[0015] 进一步，步骤2)中所述的乙酷甲哇与水杨醒的摩尔量之比为1:1.1~1:1.5。
[0016] 进一步，步骤1)中所述的反应时间为4~8小时，静置时间为6~12小时。
[0017] 进一步，步骤2)中所述的反应时间为5~12小时。
[001引进一步，步骤2)中干燥溫度为50~65 °C。
[0019] 进一步，步骤1)中使用乙醇进行重结晶，步骤2)中使用丙酬进行洗涂。
[0020] 本发明的反应路线如下：
[0021]
[0022] 本发明的有益效果为：
[0023] 1) W苯并巧咱、水杨醒为原料，采用=乙胺和氨水作为催化剂，进行缩合反应生成 哇径酬;不仅大幅度提高了产品的产率，而且催化剂廉价安全、工艺稳定；
[0024] 2)第二步采用甲醇做溶剂，溶剂便于回收，有利于产业化，经济效益好。
【附图说明】
[0025] 图1为实施例1所得产品哇径酬的红外光谱图；
[0026] 图2为实施例1所得产品哇径酬的质谱图；
[0027] 图3为实施例1所得产品哇径酬的Ih NMR图；
[00%]图4为实施例1所得产品哇径酬的I3C NMR图；
[00巧]图1-4的谱图解析如下：
[0030] 附图 1红外光谱（IR): IR(KBr)/cm_i :3500 ~2850,1668,1600,1567,1525,1453， 1325，1091，752。
[0031] 附图 2质谱(]?5):[]\1]:322。111八320.88为1-1，111八174.95为哇喔嘟-1，4-二氧-2-甲 基的碎片峰。
[0032]附图3 iHNMRSppm: 10.88(0H) ,8.5( 1H) ,8.42( 1H)7.97(2H) ,7.84( 1H) ,7.56( 1H)， 7.33(1H)，7.28(1H)，6.92(1H)，6.83(1H)，2.36(3H)。
[003；3]附图4 1化醒RS 邮m: 187.7,158.5,145.0,139.4,138.1,136.8,133. ,5,132.9, 131.4,130.5,125.8,120.6,119.9,116.9,14.4。
【具体实施方式】
[0034] W下结合实例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并 非用于限定本发明的范围。
[0035] 实施例1:
[0036] -种哇径酬的制备方法，包括如下步骤：
[0037] 1)取5g苯并巧咱加入到8ml乙酷丙酬中，再向其中加入IOmlS乙胺，于40°C下反应 8小时后停止加热，静置8小时，减压过滤，得乙酷甲哇粗品，将所得粗品用无水乙醇进行重 结晶，得浅黄色结晶产品6.27g，产率为78.2%，经测试烙点为137.6~138.5°C ;
[0038] 2)将5g乙酷甲哇置于16ml甲醇中水浴加热溶解，向其中加入3g水杨醒，后再加入 7ml浓度为25%的氨水，于36~45°C下反应5小时，停止加热，将所得产品减压过滤，然后用 丙酬洗涂，在65°C下干燥得到哇径酬产品6.9g，产率为93.4%，烙点为182.7~183.4°C。
[0039] 实施例2:
[0040] -种哇径酬的制备方法，包括如下步骤：
[0041 ] 1)取5g苯并巧咱加入到16ml乙酷丙酬中，再向其中加入15mlS乙胺，于55°C下反 应6小时后停止加热，静置6小时，减压过滤，得乙酷甲哇粗品，将所得粗品用无水乙醇进行 重结晶，得浅黄色结晶产品6.42g，产率为80.1 %，烙点为137.6~138.5°C ;
[0042] 2)将5g乙酷甲哇置于16ml甲醇中水浴加热溶解，向其中加入4g水杨醒，再加入 15ml浓度为25%的氨水，于36~45°C下反应8小时，停止加热，将所得产品减压过滤，然后用 丙酬洗涂，在50°C下干燥得到哇径酬产品6.6g，产率为89.4%，烙点为182.7~183.4°C。
[0043] 实施例3:
[0044] -种哇径酬的制备方法，包括如下步骤：
[0045] 1)取5g苯并巧咱加入到20ml乙酷丙酬中，再向其中加入25ml =乙胺，于60°C下反 应4小时后停止加热，静置12小时，减压过滤，得乙酷甲哇粗品，将所得粗品用无水乙醇进行 重结晶，得浅黄色结晶产品6.36g，产率为79.3%，烙点为137.6~138.5°C ;
[0046] 2)将5g乙酷甲哇置于16ml甲醇中水浴加热溶解，向其中加入4g水杨醒，再加入 14ml浓度为25%的氨水，于36~45°C下反应8小时，停止加热，将所得产品减压过滤，然后用 丙酬洗涂，在65°C下干燥得到哇径酬产品7. Og，产率为94.7 %，烙点为182.7~183.4°C。
[0047] 实施例4:
[004引 1)取5g苯并巧咱加入到6ml乙酷丙酬中，再向其中加入IOmlS乙胺，于40°C下反应 8小时后停止加热，静置8小时，减压过滤，得乙酷甲哇粗品，将所得粗品用无水乙醇进行重 结晶，得浅黄色结晶产品6.17g，产率为77.5%，经测试烙点为137.6~138.5°C ;
[0049] 2)将5g乙酷甲哇置于16ml甲醇中水浴加热溶解，向其中加入4g水杨醒，再加入 15ml浓度为25%的氨水，于36~45°C下反应8小时，停止加热，将所得产品减压过滤，然后用 丙酬洗涂，在50°C下干燥得到哇径酬产品6.6g，产率为89.4%，烙点为182.7~183.4°C。
[0050] W上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用W限制本发明，凡在本发明的精神和 原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种喹羟酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 1) 将苯并呋咱与乙酰丙酮混合，向其中加入三乙胺作为催化剂，于40~60°C下反应，反 应完毕后静置，减压过滤得乙酰甲喹粗品，将所得产品进行重结晶，得浅黄色结晶产品； 2) 将步骤1)所得的乙酰甲喹产品置于甲醇中加热溶解，向其中加入水杨醛，然后向其 中加入浓度为25~28wt %的氨水作为催化剂，于36~45 °C下反应，将所得产品减压过滤，后 洗涤，干燥得喹羟酮产品。2. 根据权利要求1所述的一种喹羟酮的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的三乙胺 与苯并呋咱的摩尔量之比为2:1~5:1。3. 根据权利要求1所述的一种喹羟酮的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的氨水与 乙酰甲喹的摩尔量之比为4:1~8:1。4. 根据权利要求1或2所述的一种喹羟酮的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的苯 并呋咱与乙酰丙酮的摩尔量之比为1:1.5~1:4。5. 根据权利要求1或3所述的一种喹羟酮的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的乙 酰甲喹与水杨醛的摩尔量之比为1:1.1~1:1.5。6. 根据权利要求1所述的一种喹羟酮的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的反应时 间为4~8小时，静置时间为6~12小时。7. 根据权利要求1所述的一种喹羟酮的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的反应时 间为5~12小时。8. 根据权利要求1所述的一种喹羟酮的制备方法，其特征在于，步骤2)中干燥温度为50 ~65°C 〇9. 根据权利要求1所述的一种喹羟酮的制备方法，其特征在于，步骤1)中使用乙醇进行 重结晶，步骤2)中使用丙酮进行洗涤。
【专利摘要】本发明涉及一种喹羟酮的制备方法，包括如下步骤：1)将苯并呋咱与乙酰丙酮混合，向其中加入三乙胺作为催化剂，于40～60℃下反应，反应完毕后静置，减压过滤得乙酰甲喹粗品，将所得产品用无水乙醇进行重结晶，得浅黄色结晶产品；2)将所得的乙酰甲喹产品置于甲醇中加热溶解，向其中加入水杨醛，然后向其中加入浓度为25～28wt％的氨水作为催化剂，于36～45℃下反应，将所得产品减压过滤，后用丙酮洗涤，干燥得喹羟酮产品。本发明的有益效果为：以苯并呋咱、水杨醛为原料，采用三乙胺或氨水作为催化剂，进行缩合反应生成喹羟酮；不仅大幅度提高了产品的产率，而且催化剂廉价安全、工艺稳定。
【IPC分类】C07D241/52
【公开号】CN105669568
【申请号】CN201610173799
【发明人】李华, 罗星, 宋俊芬, 孙隽, 张良, 高昊东
【申请人】中国农业大学烟台研究院
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年3月24日