专利名称：一种更加稳定的ddavp多肽药物冻干粉针剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及制剂领域，具体是一种更加稳定的DDAVP多肽药物冻干粉针剂。
背景技术：
去氨加压素(Desmopressin)是天然激素精氨酸加压素的一种合成类似物，具有高度的抑制排尿活性，用于治疗泌尿系统疾病。天然人精氨酸加压素为9肽，1位和6位半胱氨酸以双硫键相连而形成环形结构，1位和9位有一个氨基，8位为L-精氨酸。去氨加压素对天然分子的结构有二处改造，一是去掉1位的氨基，二是以D-精氨酸取代8位的L-精氨酸，艮口 1-去氨基-8-D-精氨酸加压素(l-deamino-8-D-arginine vasoprssin, DDAVP)。 这种结构改造大大增强了分子对抗酶降解的能力，抗利尿作用增强，作用时间延长，血管加压作用显著降低。去氨加压素的抗利尿/加压活性比值比母体分子大2000-3000倍，药效可维持10-12小时，而母体分子只有2-3小时。此外，较大剂量的加压素还能提高凝血因子 VIII的水平，有止血作用。20多年的临床应用证明，无论是其鼻腔滴剂、喷雾剂或口服片剂均取得了良好的疗效，极少发生副作用，一致公认去氨加压素是治疗中枢性尿崩症的首选药物。现有的去氨加压素制剂虽已可达到患者的需求，但仍需要改善。片剂通常需要以水送服，而去氨加压素的治疗必须限制流体摄取，且当以片剂形式摄取时，去氨加压素的生物利用度约相当于静脉注射的0.1%。鼻内给药可获得较高的生物利用度，但患者的接受度较低。而且，鼻内给药可能会对纤毛有不良影响，致使病毒与细菌较易进入黏膜。已上市的醋酸去氨加压素注射液处方包含有4. 0 μ g/ml或15. 0 μ g/ml醋酸去氨加压素，9. Omg/ml氯化钠。其稳定性差，只可于冰箱温度2°C 8°C保存；其对患者皮下注射时，注射部位产生疼痛，不利于患者接受。本发明针对这些问题提出，加入抗氧剂以提高制剂的稳定性，加入局部止痛剂以减轻患者的疼痛而对主药没有影响。该制剂质量稳定，疗效确切，利于患者接受。
发明内容
本发明的目的是制备一种以醋酸去氨加压素为活性成分的冻干粉针剂，具有质量稳定，疗效确切，利于患者接受等优势。本发明制备了一种含醋酸去氨加压素药物的冻干粉针剂，其包括主药醋酸去氨加压素、渗透压调节剂、PH值调节剂、抗氧剂和局部止痛剂。本发明制备了一种含醋酸去氨加压素药物的冻干粉针剂，其渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、硼砂等；其PH值调节剂选自盐酸、醋酸、醋酸钠、 硫酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠等；其抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、谷胱甘肽、硫脲、巯基乙酸、 维生素E等；其局部止痛剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇和盐酸普鲁卡因等。经过大量优化实验，本发明发现了最优选配方组成。其中，其主药醋酸去氨加压素的浓度优选0. 1_50μ g/ml，其渗透压调节剂优选0. l-100mg/ml氯化钠，其pH值调节剂优选用盐酸调PH为3. 5-5. 5，其抗氧剂优选0. 01-2% w/v亚硫酸氢钠和0. 01-2% w/v焦亚硫酸钠，其局部止痛剂优选0. 1-5% w/v苯甲醇和0. 03-2% w/v三氯叔丁醇。另外，本发明还提供了制备含醋酸去氨加压素药物的冻干粉针剂的方法。其工艺如下1精密称取处方量的上述物料至灭菌容器中；2加入适量注射用水完全溶解；3用盐酸调节pH值至3. 5至5. 5之间；4注射用水定容；5活性碳吸附热原；6 0. 45 μ m微孔滤膜过滤；7 0. 22 μ m微孔滤膜过滤；8检查合格后灌装于已灭菌的西林瓶中，真空冷冻干燥、压塞、出箱、扎盖；9检查合格后贴签包装。
具体实施例方式本发明包含但不局限于以下实施例。实施例1 4. 0 μ g/ml醋酸去氨加压素，9. Omg/ml氯化钠，0. 1% w/v亚硫酸氢钠，2% w/v苯甲醇，用盐酸调PH为4. 0，其制备工艺如下在无菌条件下，称取醋酸去氨加压素0. 004g，氯化钠9. Og，亚硫酸氢钠Ig以及20g 苯甲醇，置于灭菌容器中，加处方量80%注射用水，搅拌使溶解，用盐酸调pH至4. 0，加注射用水至1000ml，搅勻。加25g注射用活性炭搅拌30min，灭菌滤器粗滤脱炭，用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，最后用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，滤液检测合格后，灌装于2ml灭菌西林瓶内(lml/ 瓶)，冷冻真空干燥，真空压塞，出箱，轧盖。使每瓶相当于4. O μ g醋酸去氨加压素。由本实施例制得醋酸去氨加压素冻干粉针剂(含醋酸去氨加压素4. O μ g) 1000 瓶，通过稳定性加速试验与动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对其稳定性及临床用药安全性进行了考察。稳定性加速试验分别将上市的一批供试品和按市售包装的一批样品放入温度为40士2°C、相对湿度为75% 士5%的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表 1-1 和表 1-2。表1-1上市对照品加速试验结果
权利要求
1.一种更加稳定的DDAVP多肽药物冻干粉针剂，采用静脉注射、皮下注射或肌肉注射给药，其主要成分为醋酸去氨加压素，其特征在于所述制剂由主药醋酸去氨加压素及渗透压调节剂、PH值调节剂、抗氧剂、局部止痛剂组成。
2.权利要求1所述制剂，其渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、 硼酸、硼砂等。
3.权利要求1所述制剂，其pH值调节剂选自盐酸、醋酸、醋酸钠、硫酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠等，调节pH为3. 0至6. 0之间。
4.权利要求1所述制剂，其抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、谷胱甘肽、硫脲、巯基乙酸、维生素E等。
5.权利要求1所述制剂，其局部止痛剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇和盐酸普鲁卡因等。
6.权利要求2-5所述制剂，其主药醋酸去氨加压素的浓度优选0.l-50yg/ml，其渗透压调节剂优选0. l-100mg/ml氯化钠，其pH值调节剂优选用盐酸调pH为3. 5-5. 5，其抗氧剂优选0. 01-2% w/v亚硫酸氢钠和0. 01-2% w/v焦亚硫酸钠，其局部止痛剂优选0. 1-5% w/ ν苯甲醇和0. 03-2% w/v三氯叔丁醇。
7.权利要求6所述制剂，其配方组成为0.1_50μ g/ml醋酸去氨加压素，0. l-100mg/ml 氯化钠，0. 01-2% w/v亚硫酸氢钠，0. 1-5% w/v苯甲醇，用盐酸调pH为3. 5-5. 5。
8.权利要求6所述制剂，其配方组成为0.1-50 μ g/ml醋酸去氨加压素，0. l-100mg/ml 氯化钠，0. 01-2% w/v焦亚硫酸钠，0. 03-2% w/v三氯叔丁醇，用盐酸调pH为3. 5-5. 5。
9.权利要求6所述制剂，其配方组成为0.1-50 μ g/ml醋酸去氨加压素，0. l-100mg/ml 氯化钠，0. 01-2% w/v焦亚硫酸钠，0. 1-5% w/v苯甲醇，用盐酸调pH为3. 5-5. 5。
10.权利要求6所述制剂，其配方组成为0.1-50 μ g/ml醋酸去氨加压素，0. I-IOOmg/ ml氯化钠，0. 01-2% w/v亚硫酸氢钠，0. 03-2% w/v三氯叔丁醇，用盐酸调pH为3. 5-5. 5。
全文摘要
本发明涉及一种更加稳定的DDAVP多肽药物冻干粉针剂。该制剂由主药醋酸去氨加压素、渗透压调节剂、pH值调节剂、抗氧剂和局部止痛剂组成。其中加入抗氧剂可以提高制剂的稳定性，加入局部止痛剂可以减轻患者的疼痛而对主药没有影响。该制剂制备工艺主要包括称量、溶解、活性碳吸附热原、过滤、终端过滤、分装、真空干燥、压塞与扎盖。该制剂用于治疗泌尿系统疾病，具有抗利尿作用更强、更持久，升压作用很少或几无之特点。该制剂质量稳定，疗效确切，利于患者接受。
文档编号A61K38/11GK102440968SQ201110427659
公开日2012年5月9日 申请日期2011年12月16日 优先权日2011年12月16日
发明者姚志勇, 支钦, 李新宇 申请人:深圳市健元医药科技有限公司