专利名称：桂枝茯苓分散片及其制造方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗妇科疾病的药物，特别是涉及一种由桂枝、茯苓等药材制备的药物。
背景技术：
随着社会发展，物质环境和卫生条件也发生很大变化，人类赖以生存的自然环境也发生了很大的变化，致使致病因素也处于不断的发展变化之中，加之某些有害的生活方式和不良的饮食方式，都会导致人类疾病的发生。如今社会，妇科病发病率一直居高不下。由于女性生理结构的特异性，致使感染机率和发病率都远远大于其它科疾病，如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、盆腔炎、痛经等。研究和开发预防以及治疗此类疾病的新药，将会有无比巨大的市场前景，也将会产生显著的经济效益和社会效益。
中医药学是一个伟大的宝库，中医对妇科疾病有着独到的见解，是西医所无法比拟的。其辩证而治，治本理论，博大精深，遗药组方，更胜一筹，传统名方桂枝茯苓丸出自汉代医圣张仲景《金匮要略妇人妊娠病脉证并治》，久用盛而不衰，疗效奇特，现已收藏《中国药典》2000年版第549页的桂枝茯苓丸，它具有活血化化瘀、缓消癞块，治疗妇人宿有瘢块，或血瘀经闭，行经腹痛，产后恶露。一千多年的应用历史表明，本方疗效确切可靠，安全性好，但随着现代社会发展，人类文明进步，桂枝茯苓妨已很难跟上时代步伐，该方以丸为用，全部以药材粉末为主，蜂密为辅，造成服用量大，药效缓慢，且难消化，生物利用度低，而且存在崩解速度慢，对药物的吸收有一定的影响，剂型体积大，且一次需要服用多粒，需要用水冲服，服用不方便，特别对给老、幼和有吞咽功能障碍的病人治疗有一定困难。
发明内容
本发明旨在解决现有技术中桂枝茯苓丸服用量大，药效缓慢，且难消化，生物利用度低、服用不方便等缺点而提供一种桂枝茯苓分散片及其制备方法。
本发明的技术方案为提供一种桂枝茯苓分散片，压制成1000片的配方包括桂枝100-500克 茯苓100-500克 牡丹皮100-500克赤芍100-500克 桃仁100-500克 β-环糊精10-50克。
所述配方中含交联聚乙烯吡咯烷酮20-150克，微粉硅胶1-10克，硬脂酸镁0.5-10克，微晶纤维素50-300克，羧甲基淀粉-钠50-300克。
以压制1000片分散片的药材及辅料为桂枝360克茯苓360克牡丹皮360克赤芍360克桃仁360克β-环糊精36克交联聚乙烯吡咯烷酮75克微粉硅胶5克硬脂酸镁2.5克 微晶纤维素175克羧甲基淀粉-钠90克。
本发明还提供一种桂枝茯苓分散片，其配方中包括桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁、β-环糊精，其制造方法包括以下步骤(1)桂枝、牡丹皮混合进行提取处理制得药液及药渣；(2)将所得药液浓缩，并在浓缩液中加入β-环糊精，经混合、干燥、粉碎制得细粉；(3)将茯苓、赤芍、桃仁与步骤(1)中的药渣一起在水中煎煮，分离药渣而制得水煎液；(4)将步骤(3)中的水煎液浓缩、干燥、粉碎形成细粉；(5)步骤(2)和步骤(4)的细粉混合并加入辅料，经制粒，并压制成分散片。
所述步骤(1)是在桂枝、牡丹皮中加入乙醇进行提取处理，所述步骤(2)中浓缩液静置一定时间后取浓缩液的上清液，并在该上清液中加入β-环糊精。
所述步骤(2)中在上清液中加入β-环糊精，加热搅拌一定时间，加入水，进一步搅拌，冷藏一定时间，经过滤，并经低温干燥后粉碎成细粉。
所述步骤(5)中，将步骤(2)和步骤(4)的细粉混合后，加入交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉-钠和微晶纤维，以乙醇为粘合剂制备软材，再制粒，制粒后再加入交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉-钠、微粉硅胶及硬脂酸镁。
以压制1000片剂量的药材及辅料为桂枝100-500克 茯苓100-500克 牡丹皮100-500克赤芍100-500克 桃仁100-500克 β-环糊精10-50克交联聚乙烯吡咯烷酮 20-150克 微粉硅胶1-10克硬脂酸镁0.5-10克 微晶纤维素50-300克羧甲基淀粉-钠50-300克。
所述步骤(1)是在桂枝、牡丹皮中加入相对于桂枝、牡丹皮总重量8倍量的90％乙醇回流提取至少2次，每次1～2小时，过滤后制得药液及药渣；步骤(2)中将药液浓缩至相对密度为50～60℃时1.00克/立方厘米，静置24小时，取其上清液，加入相对于药液8％重量的β-环糊精，并于50～60℃下保温20～40分钟，再加入相对于药液2倍重量的50～60℃的水，搅拌20～40分钟，置于10℃温度以下冷藏60～80小时，过滤后将滤饼低温干燥，并粉碎成细粉；步骤(3)中，将桃仁捣碎，与茯苓、赤芍及桂枝、牡丹皮醇提后的药渣混合物加水煎煮至少2次，第一次加相对于所述混合物重量10倍量的水，第二次加8倍量水，每次煎煮1～2小时，过滤后制得水煎液；步骤(4)中将水煎液浓缩至相对密度为50～60℃时1.12～1.15克/立方厘米的清膏，减压干燥，粉碎成细粉；步骤(5)中，将步骤(2)和步骤(4)的细粉混合后，加入交联聚乙烯吡咯烷酮20-150克、羧甲基淀粉-钠50-300克和微晶纤维50-300克，以乙醇为粘合剂制备软材，制粒后再加入交联聚乙烯吡咯烷酮10-100克、羧甲基淀粉-钠5-50克、微粉硅胶1-10克及硬脂酸镁0.5-10克，混匀，压成1000片。
本发明的有益效果是桂枝茯苓分散片是由桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁等五味中药经提取分离并加入β-环糊精等辅料制成分散片。大量实验证明桂枝茯苓分散片具有活血化瘀、生新、调和气血之功，为化瘀消瘕之良剂。主治妇人宿有瘕块、瘀留胞宫、妊娠胎动不安、漏下不止者。还可用于子宫肌瘤、子宫内膜异位、产后恶露不绝、慢性盆腔炎性包块、痛经、卵巢肿等病。此外，对治疗阑尾炎、粘连性不完全性肠梗阻、胸膜粘连及宫外孕均取得满意疗效。
另外，因桂枝茯苓分散片由于所选择的崩解剂具有不溶于水(或不完全溶于水)与吸湿性强的特点，水分子通过毛细管作用或膨胀作用渗透进入片剂之中，吸水后粉粒膨胀而不溶解，不形成胶溶液，不至于阻碍水分子的继续渗入而影响片剂的进一步崩解，所以该分散片具有速崩的特点，在19～21℃水中一般3分钟内完全崩解，大大提高了药物的吸收度；分散片崩解速度快，放入水中可分散成均匀的混悬液，服用方便，且吸收较快、充分，可提高药物的生物利用度。
再者，本发明的桂枝茯苓分散片制备工艺简单、稳定性强，分散片放入水中可迅速溶解形成均匀的混合物溶液，对辅料的选择不要求选择泡腾和水溶性辅料，生产条件无特殊要求，水中分散后口服或吞服。
图1是本发明制备桂枝茯苓分散片的工艺流程示意图。
具体实施例方式
本发明的桂枝茯苓分散片主要由桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁等五味中药以及交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、硬脂酸镁、微晶纤维素、羧甲基淀粉-钠等辅料制备而成，其中桂枝为方中君药，为樟科植物肉桂Cinnamomumcassiapresl的干燥嫩枝，性温，味辛、甘，归心、肺、脾脏经，具有发汗解肌，温经通阳等功效。其成分主要为挥发油，油中主要成份是桂皮醛(cinnam idehyde)，其次还含有莰烯、苯甲醛、B-榄香烯、桂皮醇乙酸酯、香豆素等一系列挥发性成分，水溶性主要是桂皮酸、原儿茶酸及其它葡萄糖苷等，为了将各种有效成分均能完全提取出来，本发明的工艺采用先醇提后水提。
牡丹皮本品为毛莨科植物牡丹Paeonia suffruticosa的根皮，又为丹皮，性微寒，味辛、苦，归心、肝、肾经，功能清热、凉血、活血、消瘀，脂溶性成分主要含丹皮酚及其它挥发油，水溶性成分主要是芍药苷、苯甲酰芍药苷等苷类成分。故与桂枝同时先醇提后水提处理。
茯苓茯苓在本方中与桂枝共为君药，本品为多孔菌科植物茯苓Poria cocos(Schiw)Wolf的干燥菌核，性平，味甘、淡，归心、脾、肾经，能利水渗湿，健脾补中、养心安神，主含B-茯苓聚糖及三贴类化合物，茯苓醇、块苓醇等成分。
赤芍为毛莨科植物芍药Paeonia lactiflora Pall的干燥根，性微寒，味微酸，归肝、脾经。能清热凉血、散瘀止痛，本品中主要含有芍药苷、芍药伪酯苷，羟基芍药苷及三帖类化合物，均为水溶性成分。
桃仁蔷薇科植物桃Prunus persical Batsch或山桃Prunusdavidiana(Carr.)Franch的干燥成熟的种子，性平，味苦、苷，归心、肝、大肠经，功能活血化瘀，润肠通便，主要含有苦杏仁苷、苦杏仁酶、维生素B，及少量挥了油等，本方中取其活血化瘀之功效。
茯苓、赤芍、桃仁三味中药，根据其有效成分的溶解性质和理化性质分析，皆宜用水提取，故采用水提取工艺。
方中桂枝辛苷而温，通利血脉；茯苓甘淡渗湿，渗泄下行，补正气，二味共为君药。瘀久则化热，则有丹皮、芍药凉血散血，芍药行血中之滞，丹皮消瘀血，化瘀消症；桃仁性能破血结，去瘀生新，共为臣佐。合而成方，寒温并施，邪正兼顾，即为化瘀，消瘢之平剂。全方功能温经通脉、活血化瘀、缓消瘢块，用于妇女血瘀所致下腹有瘀块，月经量多或漏下不止、血色紫暗、多血块、小腹隐痛或小腹疼痛拒按、舌质暗红，有瘀斑，脉涩或红。
本发明中，以压制1000片分散剂为例，其处方为桂枝100-500克 茯苓100-500克 牡丹皮100-500克赤芍100-500克 桃仁100-500克 β-环糊精10-50克交联聚乙烯吡咯烷酮20-150克 微粉硅胶1-10克硬脂酸镁0.5-10克 微晶纤维素50-300克羧甲基淀粉-钠50-300克。
本实施例以压制1000片分散剂为例，其处方为桂枝100-500克 茯苓100-500克 牡丹皮100-500克赤芍100-500克 桃仁100-500克 β-环糊精10-50克。
交联聚乙烯吡咯烷酮20-150克 微粉硅胶1-10克硬脂酸镁0.5-10克 微晶纤维素50-300克羧甲基淀粉-钠50-300克。
其制备工艺请参照图1，主要包括以下步骤(1)桂枝、牡丹皮混合进行提取处理制得药液及药渣；(2)将所得药液浓缩，并在浓缩液中加入β-环糊精，经混合、干燥、粉碎制得细粉；(3)将茯苓、赤芍、桃仁与步骤(1)中的药渣一起在水中煎煮，分离药渣而制得水煎液；(4)将步骤(3)中的水煎液浓缩、干燥、粉碎形成细粉；(5)步骤(2)和步骤(4)的细粉混合并加入辅料，经制粒，并压制成分散片。
上述步骤(1)是首先选用配方量的桂枝、牡丹皮，并将其加入相对于桂枝、牡丹皮总重量8倍量的90％乙醇回流提取2次，每次1～2小时，本实实施例为1.5小时。提取后进行过滤，药渣另器保存，合并滤液，回收乙醇，从而制得药液及药渣。
步骤(2)中将药液浓缩至相对密度为50～60℃时1.00克/立方厘米，静置24小时，取其上清液，加入相对于药液8％重量的β-环糊精，并于50～60℃下保温20～40分钟，本实施例中于50℃下保温30分钟，再加入相对于药液2倍重量的50～60℃的水，本实施例中选用50℃的水，搅拌20～40分钟，本实施例中搅拌30分钟，置10℃温度以下冷藏60～80小时，本实施例中冷藏72小时，过滤后将滤饼低温干燥，并粉碎成细粉。
步骤(3)中，将配方量的桃仁捣碎，与配方量的茯苓、赤芍及前述桂枝、牡丹皮醇提后的药渣混合物加水煎煮2次，第一次加相对于所述混合物重量10倍量的水，第二次加8倍量水，每次煎煮1～2小时，本实施例中煎煮1.5小时，过滤后制得水煎液。
步骤(4) 中将水煎液浓缩至相对密度为50～60℃时1.12～1.15克/立方厘米的清膏，减压干燥形成干膏，将干膏粉碎成细粉。
步骤(5)中，将步骤(2)和步骤(4)的细粉混合后，加入交联聚乙烯吡咯烷酮20-150克、羧甲基淀粉-钠50-300克和微晶纤维50-300克，以乙醇为粘合剂制备软材，制粒后再加入交联聚乙烯吡咯烷酮10-100克、羧甲基淀粉-钠5-50克、微粉硅胶1-10克及硬脂酸镁0.5-10克，混匀，压成1000片。
按前述处方及工艺制备的桂枝茯苓分散片主治功能有活血、化瘀、消瘕。用于妇人宿有瘕块，或血瘀经闭，行经腹痛，产后恶露不尽。其安全、有效、剂量小而疗效强。其具有速崩、服用方便，药物的生物利用度高等特点。且制备工艺简单、稳定性强，分散片放入水中可迅速溶解形成均匀的混合物溶液，对辅料的选择不要求选择泡腾和水溶性辅料，生产条件无特殊要求，水中分散后口服或吞服。
以下为本发明的桂枝茯苓分散片的药理及毒理试验例一缓消瘾结的作用。
将小鼠分组(给药组与对照组)并灌胃给药，每日一次，连续6天，于给药前后分别观察小鼠耳廓微循环的动、静脉管径及备流度并计算其前后差值，结果表明桂枝茯苓丸组和对照组比较有显著性差异，说明桂枝茯苓丸可显著改善微循环状态。血瘀是一个与微循环障碍有联系的病理过程，血瘀病人多有微循环功能紊乱，桂枝茯苓丸可能扩张微血管管径，促进微血流，而改善微循环状态而达到活血化瘀的作用。
例二对免疫功能的影响。
将小鼠分组(给药组与对照组)并灌胃给药7天，于第7天灌胃后12小时每只小鼠腹腔注射鸡红细胞悬液1毫升，10小时后脱颈处死小鼠，用汉格氏液2.5毫升冲洗腹腔，取腹腔液少许，滴于载玻片上，于37℃箱孵30分钟，取出，洗去未附壁细胞，干燥，100倍镜下观察计算巨噬百分比及吞噬指数。结果表明给药组与对照组比较有显著性差异，表明桂枝茯苓可显著增强巨噬吞噬功能，增强机体非特异性免疫力。
例三对慢性肉芽组织增生的作用。
将小鼠分组(给药组与对照组)，用脱脂棉制作成形状大致相同的棉球，灭菌后分别埋植于小鼠两侧腋下，手术后次日灌胃给药，连续7日，处死，取出肉芽组织，干燥，电子天平称重，计算埋植前后棉球重量差值。结果表明给药组与对照组相较有显著性差异，说明桂枝茯苓丸对慢性肉芽组织增生有抑制作用。
例四对雌二醇、黄体酮、催乳素的影响。
取雌性SD大鼠100只给大鼠腹腔注射苯甲酸雌二醇及黄体酮，制作高雌二醇、黄体酮大鼠模型。将大鼠随机分成5组空白对照组、模型组、他莫昔芬对照组、桂枝茯苓分散片200mg/kg组，以及桂枝茯苓分散片400mg/kg组，每组20只。空白对照组和模型组给等体积蒸馏水，其余组分别给他莫昔芬3mg/kg，桂枝茯苓分散片混悬液200mg/kg和400mg/kg。每日灌胃，共30天。用放射免疫方法测定各组实验性大鼠模型血浆内雌二醇、黄体酮、催乳素的含量。结果桂枝茯苓分散片200mg/kg和400mg/kg组可明显降低高雌、孕激素大鼠模型血浆雌二醇和黄体酮，该两组雌二醇分别为(127±52)ng/L和(153±49)ng/L，黄体酮分别为(12±8)μg/L和(13±7)μg/L，与模型组雌二醇(271±103)ng/L和黄体酮(21±15)μg/L比较，差异均有显著意义，P＜0.05，但对血浆催乳素影响不大。结果显示桂枝茯苓分散片能够显著降低异常升高的实验性高雌、孕激素，大鼠模型血浆雌二醇和黄体酮的血浓度。
例五毒理学。
小鼠分为三组给药组(桂枝茯苓分散片制成混悬液)、空白对照组(生理盐水)、阳性对照组(环磷酰胺)，采用一次性灌胃给药，给药24小时后处死动物。取其骨髓作涂片，甲醇固定10分钟，用Giemsa染色(PH＝6.8)每只小鼠镜检1000个骨髓多染红细胞的微核数，微核的出理率以‰表示，并且计算多染红和正染红细胞的比率，经统计处理，确定P值，判断结果。实验中所用桂枝茯苓的剂量分别为123、61.5、30.75g/kg，桂枝茯苓的LDso＞246g/kg，实验中所选用的最大剂量为1/2Ldso。从微核试验表明，桂枝茯苓分散片的不同剂量组无显著性增加小鼠骨髓多染红细胞的微核率，说明该药物在本实验所用的剂量范围内不具有损伤小鼠骨髓细胞的遗传物质存在。
权利要求
1.一种桂枝茯苓分散片，压制成1000片的配方包括桂枝100-500克茯苓100-500克牡丹皮100-500克赤芍100-500克桃仁100-500克β-环糊精10-50克。
2.如权利要求1所述的桂枝茯苓分散片，其特征在于所述配方中含交联聚乙烯吡咯烷酮20-150克，微粉硅胶1-10克，硬脂酸镁0.5-10克，微晶纤维素50-300克，羧甲基淀粉-钠50-300克。
3.如权利要求2所述的桂枝茯苓分散片，其特征在于以压制1000片分散片的药材及辅料为桂枝360克茯苓360克牡丹皮360克赤芍360克桃仁360克β-环糊精36克交联聚乙烯吡咯烷酮75克微粉硅胶5克硬脂酸镁2.5克 微晶纤维素175克羧甲基淀粉-钠90克。
4.一种桂枝茯苓分散片，其配方中包括桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁、β-环糊精，其制造方法包括以下步骤(1)将桂枝、牡丹皮混合进行提取处理制得药液及药渣；(2)将所得药液浓缩，并在浓缩液中加入β-环糊精，经混合、干燥、粉碎制得细粉；(3)将茯苓、赤芍、桃仁与步骤(1)中的药渣一起在水中煎煮，分离药渣而制得水煎液；(4)将步骤(3)中的水煎液浓缩、干燥、粉碎形成细粉；(5)步骤(2)和步骤(4)的细粉混合并加入辅料，经制粒，并压制成分散片。
5.如权利要求4所述的桂枝茯苓分散片的制造方法，其特征在于所述步骤(1)是在桂枝、牡丹皮中加入乙醇进行提取处理，所述步骤(2)中浓缩液静置一定时间后取浓缩液的上清液，并在该上清液中加入β-环糊精。
6.如权利要求5所述的桂枝茯苓分散片的制造方法，其特征在于所述步骤(2)中在上清液中加入β-环糊精，加热搅拌一定时间，加入水，进一步搅拌，冷藏一定时间，经过滤，并经低温干燥后粉碎成细粉。
7.如权利要求4所述的桂枝茯苓分散片的制造方法，其特征在于所述步骤(5)中，将步骤(2)和步骤(4)的细粉混合后，加入交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉-钠和微晶纤维，以乙醇为粘合剂制备软材，再制粒，制粒后再加入交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉-钠、微粉硅胶及硬脂酸镁。
8.如权利要求4～7中任意一项所述的桂枝茯苓分散片的制造方法，其特征在于以压制1000片剂量的药材及辅料为桂枝100-500克 茯苓100-500克 牡丹皮100-500克赤芍100-500克 桃仁100-500克 β-环糊精10-50克交联聚乙烯吡咯烷酮20-150克微粉硅胶1-10克硬脂酸镁0.5-10克 微晶纤维素50-300克羧甲基淀粉-钠50-300克。
9.如权利要求8所述的桂枝茯苓分散片的制造方法，其特征在于以压制1000片分散片的药材及辅料为桂枝360克 茯苓360克 牡丹皮360克赤芍360克 桃仁360克 β-环糊精36克交联聚乙烯吡咯烷酮75克 微粉硅胶5克硬脂酸镁2.5克 微晶纤维素175克羧甲基淀粉-钠90克。
10.如权利要求9所述的桂枝茯苓分散片的制造方法，其特征在于所述步骤(1)是在桂枝、牡丹皮中加入相对于桂枝、牡丹皮总重量8倍量的90％乙醇回流提取至少2次，每次1～2小时，过滤后制得药液及药渣；步骤(2)中将药液浓缩至相对密度为50～60℃时1.00克/立方厘米，静置24小时，取其上清液，加入相对于药液8％重量的β-环糊精，并于50～60℃下保温20～40分钟，再加入相对于药液2倍重量的50～60℃的水，搅拌20～40分钟，置于10℃温度以下冷藏60～80小时，过滤后将滤饼低温干燥，并粉碎成细粉；步骤(3)中，将桃仁捣碎，与茯苓、赤芍及桂枝、牡丹皮醇提后的药渣混合物加水煎煮至少2次，第一次加相对于所述混合物重量10倍量的水，第二次加8倍量水，每次煎煮1～2小时，过滤后制得水煎液；步骤(4)中将水煎液浓缩至相对密度为50～60℃时1.12～1.15克/立方厘米的清膏，减压干燥，粉碎成细粉；步骤(5)中，将步骤(2)和步骤(4)的细粉混合后，加入交联聚乙烯吡咯烷酮20-150克、羧甲基淀粉-钠50-300克和微晶纤维50-300克，以乙醇为粘合剂制备软材，制粒后再加入交联聚乙烯吡咯烷酮10-100克、羧甲基淀粉-钠5-50克、微粉硅胶1-10克及硬脂酸镁0.5-10克，混匀，压成1000片。
全文摘要
一种桂枝茯苓分散片，其主要由桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁、β－环糊精及相关辅料按以下步骤制备而成将桂枝、牡丹皮混合进行提取处理制得药液及药渣；将所得药液浓缩，并在浓缩液中加入β－环糊精，经混合、干燥、粉碎制得细粉；将茯苓、赤芍、桃仁与前述药渣一起在水中煎煮，分离药渣而制得水煎液；将水煎液浓缩、干燥、粉碎形成细粉；将前述两步骤中形成的细粉混合并加入辅料，制粒后压制成分散片。本发明的桂枝茯苓分散片能活血、化淤、消瘕。用于妇人宿有瘕块，或血淤经闭，行经腹痛，产后恶露不尽。其安全、有效、剂量小而疗效强，具有速崩、服用方便，药物的生物利用度高等特点，且制备工艺简单、稳定性强，水中分散后口服或吞服。
文档编号A61P15/00GK1615978SQ20041005148
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月10日 优先权日2004年9月10日
发明者张凯 申请人:张凯