专利名称：桂枝茯苓软胶囊及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药及其制备工艺，特别是涉及一种中药软胶囊及其制备工艺。
背景技术：
桂枝茯苓胶囊是由桂枝、茯苓、桃仁、白芍及牡丹皮五味中药组成的复方制剂，处方源于张仲景的《金匮要略》，是中医临床常用传统名方。具有活血化瘀，缓消症块作用。用于妇女血瘀所致下腹宿有症块，月经量多或漏下不止，血色紫暗，多血块，小腹隐痛或腹痛拒按，舌暗有瘀斑，脉涩或细。
现有技术存在的主要缺陷是首先，硬胶囊中的药物溶出速度慢，导致人体吸收慢、药物见效慢；其次，硬胶囊药物容易散发苦味和不良气味，患者不容易接受；第三，以中药提取物制成的浓缩型硬胶囊药物装量差异较难控制；最后，硬胶囊药物密封性差，药物中的脂肪酸类物质容易氧化，肉桂酸、桂皮醛等挥发性成分容易散逸出去，导致其中有效成分降低，不能长时间保存。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种见效快、患者容易接受、保存方便的桂枝茯苓软胶囊。同时，提供桂枝茯苓软胶囊的一种制备工艺。
本发明目的采用如下技术方案来实现。
本发明桂枝茯苓软胶囊处方是由桂枝、茯苓、桃仁、白芍及牡丹皮五味中药组成，其重量配比关系是桂枝1份、茯苓1份、桃仁1份、白芍1份、牡丹皮1份。处方中各药材所含有效成分及其药理作用分述如下桂枝为樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥嫩枝，本品主要产地广西、广东、海南。桂枝含有挥发油，主要为桂皮醛、桂皮酸。据文献报道桂皮醛对小鼠有明显镇静作用，灌服后可使自发活动减少，并能对抗甲基苯丙胺所产生的过多活动以及转体试验所致小鼠的运动失调，尚能延长环已巴比妥钠对小鼠的睡眠时间。桂枝煎剂对金黄色及白色葡萄球菌、伤寒菌及常见致病性皮肤真菌均有较强的抑制作用。
茯苓为多孔菌科真菌茯苓Poria cocos(Schw.)Wolf的干燥菌核。本品主要产地辽宁、陕西、陕西、山东、江苏、河南、广西。茯苓含茯苓聚糖、和三萜类茯苓酸等。文献报道茯苓聚糖有抗肿瘤和抗突变作用并有免疫增强作用。此外还有利尿、抗病原体等作用。
牡丹皮为毛莨科植物牡丹Paeonia suffrutico Andr.的干燥根皮。主要产地安徽、河南、山东等省。牡丹皮中含芍药苷、丹皮酚等，文献报道牡丹皮具有抗炎作用、免疫增强作用。牡丹皮的醇提取物可使血小板减少，纤维蛋白酶减少，凝血酶原时间延长，FDP量增加。丹皮酚抑制血小板凝集的作用比阿司匹林强。此外牡丹皮还有镇静、降温、解热、镇痛等作用。
白芍本品为毛莨科植物芍药Paeonia lactiflora Pall.的干燥根。主要产地安徽、浙江、山东、四川等省。其根含芍药苷、苯甲酸和芍药内酯等。文献报道芍药苷对豚鼠、大鼠的离体肠管和在体胃运动，以及大鼠子宫均呈抑制作用；可使豚鼠离体子宫自发运动减少，张力降低，并可拮抗催产素所致子宫收缩，亦可对抗毛果芸香碱所致胃痉挛。白芍总苷可抑制小鼠扭体、嘶叫、热板反应。此外白芍还有抗炎、抗菌作用。
桃仁本品为蔷薇科植物桃Prunus persica(L.)Batsch或山桃Prunus davidiana(Carr.)Franch.的干燥成熟种子。本品主要产地全国各地有栽培。桃的种仁含苦杏仁苷、甾醇等，桃仁油中含油酸和亚油酸。文献报道桃仁有一定的抗血栓形成作用，提高血小板中cAMP水平，抑制血液凝固。桃仁提取物对早期炎症有较强的作用。桃仁能促进初产妇的子宫收缩及子宫止血，其作用比麦角生物碱更好。此外桃仁还有镇痛作用。
综上所述，处方中五味药材既有丹皮酚和桂皮醛等水煎易流失的非水溶性成分，又有芍药苷、苦杏仁苷、多糖类水溶性成分，此外处方中的茯苓药材含有大量的淀粉，粉碎后直接加入药材提取流浸膏中易干燥。所以本发明将桂枝等四味药材和部分茯苓分别用乙醇和水提取浓缩。具体工艺如下1、醇提取原料重量配比是桂枝1份、茯苓0.5份、桃仁1份、白芍1份、牡丹皮1份。用原料干重量4-10倍的50％-95％乙醇提取1-3次，每次1-2小时，合并提取液。
2、水提取将乙醇提取后的药渣加入6-10倍原料干重量的水提取1-3次，每次30-90分钟。
3、将乙醇提取液和水提取液分别浓缩后合并，加入剩下的0.5份茯苓。
4、干燥，粉碎，加入辅料，提取物粉末10-40％(重量)，辅料60-90％(重量)，混匀，过胶体磨，制成软胶囊内容物。所述辅料至少包括稀释剂，作为优选方案，还可以包括助悬剂和乳化剂。其中，所述的稀释剂包括各种植物油，如色拉油、橄榄油、玉米油、大豆油等，助悬剂包括蜂蜡、氢化棕榈油、蔗糖酯或单硬脂酸甘油酯；乳化剂包括大豆磷脂。
5、用囊壳材料将软胶囊内容物滴制或压制成软胶囊。
本发明的有益效果体现在如下方面1、药物在人体内溶出速度增加，见效快；2、产品密封性好，阻止了苦味和不良气味的散发，有效成分不容易氧化和挥发，药物的药性强，并且可以长期存放；3、有效成分均匀，每粒胶囊装量差异较易控制，疗效稳定。
具体实施例方式
下面通过具体的实施例来进一步说明本发明。
本发明所用药材均按照2000年版中国药典一部桂枝、茯苓、白芍、牡丹皮、桃仁项下检查，经挑拣净制后备用。
实施例1乙醇提取
1.1药材破碎度对提取的影响按处方取桂枝、桃仁、白芍、牡丹皮和茯苓破碎成不同粒径的颗粒，按桂枝茯苓胶囊药材提取工艺提取，考察其醇提取出膏率、水提取出膏率、醇提取液中丹皮酚的含量、醇提取液中芍药苷含量、水提取液中芍药苷含量。
表1药材破碎度对提取的影响
从上表可知，药材破碎度对提取有影响，但当破碎成最粗粉以下，这种影响可不计。试验中还发现破碎成细粉后提取液较难过滤，煎煮时易糊化。考虑大生产时的设备条件，确定药材破碎成粗粉适宜。
1.2醇提取工艺正交实验表2醇提取工艺正交实验的因素水平表
按处方称取经处理好的桂枝、丹皮、桃仁、白芍以及茯苓等药材粗粉各1000g共计3份，按A3B3C2D2、A1B2C3D3和A3B3C3D2工艺条件进行实验，测定其出膏率、提取液中丹皮酚的量和芍药苷含量结果见表3。
表3桂枝茯苓软胶囊醇提取工艺验证试验
实施例2醇提取液的浓缩取醇提取液分别于60℃、80℃、100℃和常压浓缩至相对密度1.25(50℃)的流浸膏，分别测定各流浸膏中丹皮酚含量，即而得出不同温度下浓缩的流浸膏中丹皮酚收得率。其实验结果见表4。
表4不同温度下浓缩丹皮酚的收得率
从上表可看出，当浓缩温度控制在80℃以下，丹皮酚得率70％左右，是本发明的优选方案。
实施例3水提取以提取次数、加水量、提取时间等设为考察因素，用出膏率、提取物中芍药苷含量为考察指标，按L9(3)4正交实验表进行实验，根据实验结果分析确定水提取的工艺。其正交实验的因素水平见表5
试验结果表明以出膏率为指标，进行直观分析C因素影响最大，A因素影响最小，最佳工艺为A2B3C3；以芍药苷含量为指标，进行直观分析C因素影响最大，A因素影响最小。
实施例4 水提取液的浓缩取水提取液4份，分别于60℃、70℃、80℃和常压浓缩至相对密度1.25的流浸膏，考察其流浸膏中芍药甙收得率。其实验结果见表6。
表6不同浓缩温度流浸膏中芍药甙收得率浓缩温度 60℃ 70℃ 80℃ 常压芍药甙收得率(％) 5.65 96.01 95.33 96.05从上述实验结果可以得出，浓缩温度对水提取液中芍药苷含量影响较小，可以不必控制浓缩温度。
实施例5干燥将醇提取流浸膏和水提取流浸膏合并，按处方比例加入茯苓细粉，充分搅匀，分别置于50℃、60℃、70℃、80℃和90℃的干燥箱内干燥。测定流浸膏丹皮酚含量和干燥后提取物中丹皮酚含量，得出不同干燥温度丹皮酚的收得率，其实验结果见表7。
表7不同干燥温度干膏中丹皮酚收得率干燥温度(℃) 50 60 70 80 90丹皮酚收得率(％) 86.1384.2480.8266.0541.74从上述实验结果可以得出，60℃以下干燥，丹皮酚收得率在85％。因此确定流浸膏干燥温度在60℃以下。
实施例6软胶囊内容物的制备将提取物粉末和辅料混匀，过胶体磨，考察其流动性和稳定性。
稳定性和流动性考察方法取配制好的软胶囊内容物，装入直径1cm左右离心管中，装入高度5cm，然后按1000转/分离心0.5小时，计算其沉降比F(F＝离心后浊液的高度H/5)；用玻棒挑起配制好的软胶囊内容物，观察其自然下滴的情况。结果见表8。
实验结果显示，按1∶1.5至1∶3.0的比例取本品的药材浸膏粉和含辅料的精制玉米油混匀，过胶体磨能得到较好的软胶囊内容物。
实施例7桂枝茯苓胶囊和桂枝茯苓软胶囊的溶出度比较采用桨法，应用智能溶出试验仪对桂枝茯苓胶囊和桂枝茯苓软胶囊中的丹皮酚的溶出度进行比较。
试验方法取市售桂枝茯苓硬胶囊3粒(江苏康缘药业股份有限公司生产，批号030704)，桂枝茯苓软胶囊6粒，编号和实施例6中的编号对应；置1ZRS-8G智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)内。加入人工胃液500mL，转速100r/min，温度控制在37±0.5℃，分别在10、20、30、40、50、60min定时取样5mL(随即补加5mL同温人工胃液)，滤过。取此液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
丹皮酚含量测定方法色谱条件色谱柱KromasilC18 250×4.6mm 5μm，流动相甲醇-水(70∶30)；柱温40℃；流速1.0ml/min；检测波长274nm；所用试剂甲醇为光谱纯，水为重蒸馏水。按此条件，对对照品溶液和样品溶出溶液分别进行测定。
试验结果见表9。
从表9可看出，桂枝茯苓软胶囊中的丹皮酚溶出远远高于桂枝茯苓硬胶囊中的丹皮酚溶出，证明了本发明的有益效果。
实施例8 服用量换算根据桂枝茯苓胶囊处方，每次应服用胶囊3粒，相当于生药3.6g。本品醇提取的平均出膏率6-7％左右，水提取平均出膏率8-9％左右，合计出膏率15.5％左右，每次应服用0.502g提取干膏和0.360g茯苓细粉，合计0.862g。按1∶1.5的比例取本品的药材浸膏粉和精制玉米油混匀可制成2.2g的软胶囊内容物，按0.55g一粒，可制成4粒。即每次服用4粒，每粒0.55g。
表8桂枝茯苓软胶囊内容物的稳定性和流动性考察
*+流动，-不流动*百分比表示占软胶囊内容物总重量的百分比表9桂枝茯苓胶囊剂及桂枝茯苓软胶囊溶出度比较
※软胶囊编号和实施例7中的编号对应。
权利要求
1.一种桂枝茯苓软胶囊，其特征在于它是由10-40％重量的提取物粉末和60-90％重量的辅料混匀后过胶体磨，制成软胶囊内容物，用囊壳材料将软胶囊内容物滴制或压制成软胶囊，其中，所述辅料包括稀释剂植物油；所述提取物粉末是由下述重量配比的原料提取得到的浓缩液加入0.5份茯苓制成桂枝1份、茯苓0.5份、桃仁1份、白芍1份、牡丹皮1份。
2.根据权利要求1所述的桂枝茯苓软胶囊，其特征在于所述辅料还包括助悬剂，所述助悬剂选自蜂蜡、氢化棕榈油、氢化植物油、椰子油、蔗糖酯或单硬脂酸甘油酯中任意一种或数种。
3.根据权利要求1所述的桂枝茯苓软胶囊，其特征在于所述植物油选自大豆色拉油、橄榄油、玉米油中任意一种。
4.根据权利要求1所述的桂枝茯苓软胶囊，其特征在于所述所述辅料还包括乳化剂大豆磷脂。
5.根据权利要求1所述的桂枝茯苓软胶囊，其特征在于所述所提取物粉末采用如下工艺制备(1)醇提取原料重量配比是桂枝1份、茯苓0.5份、桃仁1份、白芍1份、牡丹皮1份，用原料干重量4-10倍的50％-95％乙醇提取1-3次，每次1-2小时，合并提取液；(2)水提取将醇提取后的药渣加入6-10倍原料干重量的水提取1-3次，每次30-90分钟；(3)分别浓缩乙醇提取液和水提取液，合并浓缩液，加入剩下的0.5份茯苓；(4)干燥，粉碎。
6.根据权利要求5所述的桂枝茯苓软胶囊，其特征在于所述原料在醇提取前破碎成粗粉。
7.根据权利要求5所述的桂枝茯苓软胶囊，其特征在于所述醇提取物浓缩温度控制在80℃以下。
8.根据权利要求5所述的桂枝茯苓软胶囊，其特征在于所述干燥温度在60℃以下。
9.根据权利要求5所述的桂枝茯苓软胶囊，其特征在于所述提取物粉末和植物油的重量比为1∶1.5至1∶3.0。
全文摘要
本发明公开了一种桂枝茯苓软胶囊，由提取物粉末和辅料制成。辅料至少包括稀释剂植物油。提取物粉末由桂枝、茯苓、桃仁、白芍、牡丹皮制成。见效快，密封性好，有效成分均匀，疗效稳定。
文档编号A61K9/48GK1616078SQ20041008032
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月29日 优先权日2004年9月29日
发明者温光辉, 史林 申请人:温光辉, 史林