专利名称：含二咖啡酰奎尼酸的乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，特别是一种含二咖啡酰奎尼酸的乳剂及其制备方法。
背景技术：
二咖啡酰奎尼酸(Dicaffeoylquinic acid，DCQA)，也称二咖啡酰奎宁酸。它是奎尼酸的二咖啡酸酯，根据咖啡酰基取代位置不同，可以有1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸，1，3-二-O-咖啡酰奎尼酸，1，4-二-O-咖啡酰奎尼酸，3，5-二-O-咖啡酰奎尼酸，3，4-二-O-咖啡酰奎尼酸，4，5-二-O-咖啡酰奎尼酸，其中1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸的报道较多。1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸的化学名为(1s，1α，3β，4α，5α)1，3-双[[3-(3，4-二羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氧]4，5-二羟基-环己烷酸，分子式C25H24O12。二咖啡酰奎尼酸作为一种药理活性成分，其作用范围较广泛，具有抗病毒(CN1087608；EP1008344；US6331565；US20020111382)、抗氧化(CN1136434；孙燕荣，董俊兴，等，军事医学科学院院刊，2002，26(1)39)、提高免疫功能(CN1136434)、抗肝损伤(CN1476842；孙燕荣，董俊兴，等，军事医学科学院院刊，2002，26(1)39)、抗诱变(YoshimotoM.，et al.，Biosci Biotechnol Biochem，2002，66(11)2336)等作用，在病毒感染、心血管疾病(CN1136434；CN1381236；CN1462620；KR2002085507)等方面有一定疗效。特别是对于乙肝病毒(CN1087608；EP1008344；US6331565)、艾滋病毒(CN1087608；EP1008344；US633 1565)、冠状病毒感染(CN1449751)，二咖啡酰奎尼酸有特殊治疗作用。也有人将其用于化妆品(EP577516；US5445816)。
二咖啡酰奎尼酸可以通过从含有该成分的植物中分离得到(EP0299107)，也可以由化学合成得到。含有二咖啡酰奎尼酸的植物或植物部位有旋覆花、北刘寄奴、细毡毛忍冬花蕾等。化学合成的方法可参考专利CN1270955和US5401858。
本发明人在研究二咖啡酰奎尼酸制剂的过程中，发现这一类化合物有特殊的不同于其它小分子有机化合物的物理化学性质。以1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸为例，它难溶于水，易溶于乙醇，但它遇水后，在固体粉末表面立刻形成很粘的凝胶状，阻止了水分子进入粉末内部而使粉末无法分散，并且当通过外界机械力作用使粉末都能接触水后，粉末会产生极大的粘性而使药物粉末成团，很难分散。但二咖啡酰奎尼酸粉末在长期接触水后，也能部分溶解，其原理可能是在水分子的作用下，二咖啡酰奎尼酸分子以氢键作用互相缔合，在水中成一定疏水性质的液晶态。这种性质类似某些难溶于水的聚合物，并且给二咖啡酰奎尼酸的制剂研究带来很大困难。经过在药剂学专业方面的深入研究，我们已经制备了二咖啡酰奎尼酸的口服片剂，可以符合国家药典对口服片剂的一般要求，也能基本满足了临床使用要求。
目前应用的二咖啡酰奎尼酸口服片剂的剂量较小(100mg/片)，片重较大，每次服用的量较大(3-5片)，每日服用次数2-3次，对于乙型肝炎、艾滋病、心血管疾病等慢性疾病，该药需长期服用。普通片剂或其它固体制剂的服用方式是每日用适量水送服大量固体制剂(如片剂或胶囊)，不仅给一般患者带来一些不便，而且尤其给儿童、老人及吞咽困难的患者带来极大不便。
乳剂(Emulsions)系指互不相溶的两相液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相中形成的非均匀相液体分散体系。乳剂液滴大小一般在0.1-10微米之间。乳剂中的液滴分散度很大，药物吸收和药效的发挥很快，有利于提高生物利用度；静脉注射乳剂注射后分布较快、药效高、有靶向性。口服乳剂容易被淋巴系统摄取，静脉注射乳剂在体内可以被网状内皮系统吞噬(如肝、脾、肾)，具有靶向性。因为病毒易侵袭和聚集在淋巴系统和网状内皮系统，特别是艾滋病毒，所以用乳剂作为抗病毒药物的载体有其特殊的靶向功能。市场上的乳剂如鸦胆子油乳、氟尿嘧啶乳剂、康莱特注射液等。
乳剂一般以液体形式存在，但加入某些特殊辅料后，也可以将其干燥制得干乳(Dry emulsions)。干乳在临用前可加入分散介质后分散成乳剂。干乳的稳定性一般会优于乳剂，运输和贮存更加方便。
发明内容
本发明人出乎意料地发现可以将二咖啡酰奎尼酸制备成乳剂，并且可以利用二咖啡酰奎尼酸特殊的物理化学性质采用更简单的组成，用特殊的方法将其制备成乳剂。
本发明提供了一种含二咖啡酰奎尼酸的乳剂及其制备方法。
本发明中的二咖啡酰奎尼酸，咖啡酰基在奎尼酸基团上的取代方式可以有许多种，相应的化合物包括1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、1，3-二-O-咖啡酰奎尼酸、1，4-二-O-咖啡酰奎尼酸、3，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、3，4-二-O-咖啡酰奎尼酸、4，5-二-O-咖啡酰奎尼酸，优选的是1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸。
本发明中的含二咖啡酰奎尼酸的乳剂根据不同的质量指标，可以用于静脉注射、肌肉注射或口服。
本发明中的含二咖啡酰奎尼酸的乳剂，可以由二咖啡酰奎尼酸、油脂、乳化剂、水相成分组成。由于二咖啡酰奎尼酸特殊的物理化学性质，也可以不添加油脂，即二咖啡酰奎尼酸乳剂由二咖啡酰奎尼酸、乳化剂、水相成分组成。
本发明中含二咖啡酰奎尼酸的乳剂中的水相成分选自水、水溶液，优选的是水。水溶液中的溶质可以包括等渗剂、抗氧化剂、酸度调节剂、防腐剂、矫味剂。等渗剂可以选自多元醇、糖。多元醇选自山梨醇、甘露醇、甘油、丙二醇。糖选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、果糖。抗氧化剂可以选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C、半胱氨酸，优选的是亚硫酸氢钠、维生素C。酸度调节剂或pH调节剂可以选自乳酸、柠檬酸、醋酸、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、醋酸钠、乳酸钠。防腐剂可以选自苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐。矫味剂可以选自糖精或其钠盐、甜叶菊甙、阿斯巴甜、甜蜜素、甘草甜素、各种天然和人工香精。
本发明中含二咖啡酰奎尼酸的乳剂中的乳化剂可以选自聚山梨酯、泊洛沙姆、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪醚，优选的是吐温80、泊洛沙姆P188。
本发明中在添加油脂的二咖啡酰奎尼酸乳剂处方中，油脂可以选自大豆油、玉米油、山茶油、芝麻油、花生油、橄榄油、棉籽油、菜籽油、蓖麻油、油酸乙酯，优选的是大豆油、玉米油、山茶油、油酸乙酯。
本发明中含二咖啡酰奎尼酸的乳剂，可以采用下面的制备工艺(1)将二咖啡酰奎尼酸和乳化剂溶解于有机溶剂；(2)上述溶液加入到水相成分中，混匀，得到乳剂。
上述步骤(1)中的有机溶剂，可选自可溶解二咖啡酰奎尼酸的各种与水互溶的有机溶剂，包括甲醇、乙醇、二甲基亚砜、N’，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇。上述步骤(2)中的水相成分，选自水、水溶液。制备得到乳剂后，可以通过各种方法除去有机溶剂，也可以不除去。例如易挥发有机溶剂可以通过挥发除去，难挥发有机溶剂可以通过透析除去。有些有机溶剂没有毒性或毒性很小，可以不除去，例如丙二醇、甘油、聚乙二醇。
具体用乙醇作溶剂时，制备二咖啡酰奎尼酸乳剂的工艺步骤为(1)将二咖啡酰奎尼酸和乳化剂溶解于乙醇；(2)上述溶液加入到水相成分中，混匀，得到乳剂。
(3)上述乳剂挥发除去乙醇。
当二咖啡酰奎尼酸乳剂中含有油脂时，其制备工艺可以为(1)将二咖啡酰奎尼酸、乳化剂、油脂溶解于有机溶剂；(2)上述溶液加入到水相成分中，混匀，得到乳剂。
与前述不加油脂的制备工艺相近，可以通过各种方法除去有机溶剂，也可以不除去那些没有毒性或毒性很小的有机溶剂。
为获得理想的粒径，并保持一定稳定性，还可以用高压乳匀机进一步处理上述制得的乳剂，可以使乳滴粒径达到1微米左右。为获得无菌的乳剂，可以采用许多灭菌手段，例如可以将乳剂过滤后灌封于容器中，充入氮气，100℃下灭菌30分钟。
为增加乳剂的稳定性以及使运输和贮存更加方便，还可以将合适处方的二咖啡酰奎尼酸乳剂干燥后制得二咖啡酰奎尼酸干乳。二咖啡酰奎尼酸干乳在临用前可加入分散介质后分散成乳剂。分散介质主要包括水和水溶液。
具体实施例方式
实施例1.二咖啡酰奎尼酸乳剂之一1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸 1g吐温80 4g丙二醇 5ml水 50ml取1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、吐温80和丙二醇共同加热，溶解成溶液，缓慢滴加入搅拌着的水中，得到乳剂。该乳剂经过乳匀机循环乳化3次，得到乳滴粒径小于1微米的乳剂。该乳剂灌封于安瓿内，经过100℃加热30分钟加热。取样观察，绝大部分乳滴粒径小于5微米。该乳剂在室温放置可保持较长时间稳定。该乳剂可用于静脉注射、肌肉注射，也可以用于口服。
实施例2.二咖啡酰奎尼酸乳剂之二3，5-二-O-咖啡酰奎尼酸1g泊洛沙姆P188 1.8g丙二醇8ml维生素C 0.1g水50ml取3，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、泊洛沙姆P188和丙二醇，加热溶解，缓慢滴入搅拌着的含维生素C的水溶液中，得到乳剂。该乳剂经过乳匀机循环乳化3次，得到乳滴粒径小于1微米的乳剂。该乳剂灌封于安瓿内，经过100℃加热30分钟加热。取样观察，绝大部分乳滴粒径小于5微米。该乳剂在室温放置可保持较长时间稳定。该乳剂可用于静脉注射、肌肉注射，也可以用于口服。
实施例3.二咖啡酰奎尼酸乳剂之三1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸 1g吐温80 4g聚乙二醇40010ml维生素C0.1g山梨酸 0.05g阿斯巴甜 0.1g水 50ml取1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、吐温80和聚乙二醇400，加热溶解，缓慢滴入搅拌着的含维生素C、山梨酸、阿斯巴甜的水溶液中，得到均匀乳剂。该乳剂中乳滴的粒径范围绝大部分小于5微米。该乳剂室温长时间放置后，保持稳定。该乳剂可用于口服。
实施例4.二咖啡酰奎尼酸乳剂之四1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸1g吐温804g乙醇 10ml维生素C 0.5g甜叶菊甙 0.2g苯甲酸0.02g水50ml取1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、吐温80、乙醇超声，全溶，溶液缓慢滴入搅拌着的含维生素C、甜叶菊甙、苯甲酸的水溶液中，得到均匀乳剂。该乳剂在旋转蒸发仪上减压蒸发，将乙醇几乎全部挥发。该乳剂中乳滴的粒径范围绝大部分小于5微米。该乳剂室温长时间放置后，保持稳定。该乳剂可用于口服。
实施例5.二咖啡酰奎尼酸乳剂之五1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸 1g吐温80 2gN’，N-二甲基甲酰胺8ml水 40ml取1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、吐温80、N’，N-二甲基甲酰胺超声，全溶，溶液缓慢滴入搅拌着的水中，得到均匀乳剂。该乳剂封于透析袋内，置于蒸馏水中透析12小时，中间更换蒸馏水，得到均匀乳剂。该乳剂中乳滴的粒径范围绝大部分小于5微米。该乳剂室温长时间放置后，保持稳定。该乳剂可用于口服。
实施例6.二咖啡酰奎尼酸乳剂之六1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸1g泊洛沙姆P188 3g玉米油1g丙二醇10ml亚硫酸氢钠0.1g水50ml取1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、泊洛沙姆P188、玉米油、丙二醇加热，全溶，溶液缓慢滴入搅拌着的含亚硫酸氢钠的水中，得到均匀乳剂。该乳剂经过乳匀机循环乳化3次，得到乳滴粒径小于1微米的乳剂。该乳剂灌封于安瓿内，经过100℃加热30分钟加热。取样观察，绝大部分乳滴粒径小于5微米。该乳剂在室温放置可保持较长时间稳定。该乳剂可用于静脉注射、肌肉注射，也可以用于口服。
实施例7.二咖啡酰奎尼酸乳剂之七1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸 1g吐温80 2g乙醇 15ml甘露醇 2.5g水 50ml取1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、吐温80、乙醇超声，全溶，溶液缓慢滴入搅拌着的甘露醇的水中，得到均匀乳剂。该乳剂经过冷冻干燥，得到白色轻质粉末。取粉末加水，搅拌，立刻分散成乳剂。取样观察，绝大部分乳滴粒径小于10微米。该乳剂可用于口服。
权利要求
1.一种含二咖啡酰奎尼酸的乳剂。
2.如权利要求1的二咖啡酰奎尼酸，是1，5-二咖啡酰奎尼酸。
3.如权利要求1的含二咖啡酰奎尼酸的乳剂，可用于静脉注射、肌肉注射或口服。
4.如权利要求1的含二咖啡酰奎尼酸的乳剂，其特征是由二咖啡酰奎尼酸、乳化剂、水相成分组成。
5.如权利要求4的乳化剂，选自聚山梨酯、泊洛沙姆、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪醚。
6.如权利要求4的水相成分，选自水、水溶液。
7.如权利要求4的含二咖啡酰奎尼酸的乳剂，其制备工艺为(1)将二咖啡酰奎尼酸和乳化剂溶解于有机溶剂；(2)上述溶液加入到水相成分中，混匀，得到乳剂。
8.如权利要求7的有机溶剂，选自丙二醇、甘油、聚乙二醇。
9.如权利要求4的含二咖啡酰奎尼酸的乳剂，其制备工艺为(1)将二咖啡酰奎尼酸和乳化剂溶解于乙醇；(2)上述溶液加入到水相成分中，混匀，得到乳剂；(3)上述乳剂挥发除去乙醇。
10.如权利要求1的含二咖啡酰奎尼酸的乳剂，由含二咖啡酰奎尼酸的干乳加分散介质后得到。
全文摘要
本发明公开了一种含二咖啡酰奎尼酸的乳剂及其制备方法。该乳剂稳定性好，粒径小，可用于静脉注射、肌肉注射或口服。该乳剂可以由溶解二咖啡酰奎尼酸和乳化剂的有机溶剂直接分散到水相成分中直接得到。
文档编号A61K9/107GK1615837SQ20041008026
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月29日 优先权日2004年9月29日
发明者金义光, 李淼, 董俊兴 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所