具有一含有支气管扩张剂的涂层的微粒子及其制造方法

专利名称：：具有一含有支气管扩张剂的涂层的微粒子及其制造方法
技术领域：
：本发明涉及用于治疗气喘的药物，其包含具有一涂层的微粒子，该涂层含有支气管扩张剂、亲水性聚合物以及助流剂。本发明还涉及用于制备该等微粒子的方法。
背景技术：
：近二十年来，针对气喘的治疗，相关业者已陆续地开发出剂量低但具有疗效的药物，或者是具有高选择性且副作用低的药物，而与气喘治疗有关的药物的相关记载可以例如参见SeanCSweetman.MartindaleThecompletedrugreference33rded.，PharmaceuticalPress.2002，以及Electronicversion，MICROMEDEX，GreenwoodVillage，Colorado，Editionexpires9/2003)。用于气喘治疗的药物依据药理机制可被区分为五大类(1)β2-肾上腺素能受体激动剂；(2)抗胆碱剂；(3)黄嘌呤衍生物；(4)皮质类固醇；以及(5)白三烯类药物。新一代的β2-肾上腺素能受体激动剂具有高选择性，它们在临床上对于α-肾上腺素能受体和β1-肾上腺素能受体不太会产生作用，因此病人在服用此类药物时较少产生心血管方面的副作用，与其他类型的气喘治疗药剂相比具有较高的安全性。参见MartindaleThecompletedrugreference33rded.2002和Electronicversion，MICROMEDEX2003(同上述)中的记载，属于具有选择性的β2-肾上腺素能受体激动剂的药物包括如EP43807与US4,419,364中所揭示的二甲基氨基甲酸5-[2-(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-1，3-亚苯基酯[dimethylcarbamicacid5-(2-((1，1-dimethylethyl)amino)-1-hydroxyethyl)-1，3-phenyleneester，又称班布特罗(Bambuterol)]；如南非专利第6705692号与US3,536,712中所揭示的4-氨基-3，5-二氯-α-{[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}苯甲醇[4-amino-3，5-dichloro-α-{[(1，1-dimethylethyl)amino]methyl}benzenemethanol，又称克仑特罗(Clenbuterol)]；如比利时专利第640,433号与US3,341,593中所揭示的5-[1-羟基-2-{[2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基]-1，3-苯二醇[5-[1-hydroxy-2-{[2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl]-1，3-benzenediol，又称非诺特罗(Fenoterol)]；如德国专利第2,305,092号与US3,994,974中所揭示的(R*，R*)-(±)-N-{2-羟基-5-[1-羟基-2-{[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基]苯基}甲醯胺[(R*，R*)-(±)-N-{2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-{[2-(4-methoxyPhenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl]phenyl}formamide，又称福莫特罗(Formoterol)]；如比利时专利第823,841号与US4,026,897中所揭示的(R*，S*)-(±)-8-羟基-5-{1-羟基-2-[(1-甲基乙基)氨基]丁基}-2(1H)-喹啉酮[(R*，S*)-(±)-8-hydrox-5-{1-hydroxy-2-[(1-methylethyl)amino]butyl}-2(1H)-quinolinone，又称丙卡特罗(Procaterol)]；如南非专利第6705591号与US3,644,353中所揭示的α1-{[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}-4-羟基-1，3-苯二甲醇[α1-{[(1，1-dimethylethyl)amino]methyl}-4-hydroxy-1，3-benzenedimethanol，又称沙丁胺醇(Salbutamol)]；如德国专利第3,414,752号与US4,992,474中所揭示的(±)-4-羟基-α1-[{[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}甲基]-1，3-苯二甲醇[(±)-4-hydroxy-α1-[{[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino}methyl]-1，3-benzenedimethanol，又称沙美特罗(Salmeterol)]；如比利时专利第704,932号与US3,937,838中所揭示的5-{2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟基乙基}-1，3-苯二醇[5-{2-[(1，1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-1，3-benzenediol，又称特布他林(Terbutaline)]；以及此等化合物的药学上可接受的盐类或酯类，或是这些前述化合物的溶剂化物。新一代的β2-肾上腺素能受体激动剂具有极强的支气管扩张能力，因此每单位剂量内的药物含量都非常低。以目前商业上可得的片剂为例，Bambec片剂每一片含有10mg的班布特罗，Spiropent片剂每一片含有20μg的克仑特罗，Berotec片剂每一片含有2.5mg的非诺特罗，Atock片剂每一片含有40μg的福莫特罗，灭喘净微片(Meptin-Minitablets)每一片含有25μg的丙卡特罗，Ventolin片剂每一片含有2.4mg的沙丁胺醇，以及Bricanyl片剂每一片含有2.5mg的特布他林。在药剂学上，当一单位剂量中所含有的活性药物组份是以微量存在时，将该活性药物成份溶于合适的溶剂内以制成溶液、喷雾或气溶胶形式的药品，比较不会产生活性药物组份有溶解或分散不均匀的问题。而若活性药物组份被制成固体形式(例如片剂)的药品，传统的制法是将该活性药物组份与所选用的赋形剂混合在一起以形成一混合物。但是这种制造方式会产生的问题是，若该活性药物组份相对于赋形剂的用量比例偏低、该活性药物组份相对于赋形剂的粒径差异很大或者该活性药物组份相对于赋形剂的粉末密度差异很大时，组份混合不均匀的情况即会发生。因此，对于被设计成每单位剂量含有一微量的活性药物组份的药品而言，如何让每单位剂量中所含有的活性药物组份能被均匀地分布于该每单位剂量内并且同时能达成该药品在给药时活性药物组份的摄入稳定性(uptakestability)，即成为医药界中相关研究人员的重要研发重点。在此方面，申请人尝试开发出用于治疗气喘的低剂量形式的固体药剂。
发明内容针对用于治疗气喘的低剂量药品的制备，在第一个方面中，本发明提供一种含有支气管扩张剂涂层的微粒子，其包含有(i)核心；以及(ii)涂层，其被形成于该核心的外表面(outersurface)上并且含有下列组份支气管扩张剂、亲水性聚合物与助流剂。依据本发明的微粒子可被包封在胶囊内以形成用于治疗气喘的低剂量药品。在第二个方面，本发明提供一种用于制造上述微粒子的方法，其包含下列步骤(a)形成含有该亲水性聚合物与该支气管扩张剂的水性溶液；(b)以步骤(a)所形成的水性溶液来涂覆该核心；(c)干燥步骤(b)所得到的经涂覆的核心，由此该核心的外表面上形成涂层；以及(d)使步骤(c)所得到的经干燥的具有涂层的核心与该助流剂相混合，由此该助流剂被贴附至该核心的涂层上。下面将结合附图及实施例来对本发明进行详细说明，所以本发明在上述以及其他目的与特征，可借由参照下文的描述、随文所附的权利要求书和伴随的附图而变得更为明显，附图中图1显示实施例1所制得的含有丙卡特罗涂层的微粒子的HPLC洗脱图形(HPLCelutionprofile)；图2显示本发明胶囊与灭喘净微片剂内所含有的丙卡特罗随时间被溶于0.1N盐酸溶液内的情形；图3显示本发明胶囊与灭喘净微片剂内所含有的丙卡特罗随时间被溶于pH4.5的磷酸盐缓冲溶液(PBS)内的情形；图4显示本发明胶囊与灭喘净微片剂内所含有的丙卡特罗随时间被溶于pH6.8的磷酸盐缓冲溶液(PBS)内的情形；以及图5显示本发明胶囊与灭喘净微片剂随时间的丙卡特罗血浓变化。具体实施例方式为提供用于治疗气喘的低剂量药品，申请人于本发明提供一种含有支气管扩张剂涂层的微粒子，其包含有(i)核心；以及(ii)涂层，其被形成于该核心的外表面上并且含有下列组份支气管扩张剂、亲水性聚合物与一助流剂。依据本发明的微粒子可通过包含下列步骤的方法来制备(a)形成含有该亲水性聚合物与该支气管扩张剂的水性溶液；(b)以步骤(a)所形成的水性溶液来涂覆该核心；(c)干燥步骤(b)所得到的经涂覆的核心，由此在该核心的外表面上形成涂层；以及(d)使步骤(c)所得到的经干燥的具有涂层的核心与该助流剂相混合，由此该助流剂被贴附至该核心的涂层上。适用于制造依据本发明的微粒子的核心优选包含选自于以下组中的核心材料蔗糖、乳糖或其他糖类，糊精，淀粉，微晶纤维素，药学上可接受的聚合性材料，以及它们的组合。优选地，该核心是球状或近乎球状(near-spherical)并且具有适当的粒径及硬度。优选地，该核心具有在600至850微米(大约20-30筛目)的范围内的粒径，更优选为在700至850微米(大约20-25筛目)的范围内。核心的粒径大小会影响到要被形成于该核心的外表面上的药物涂层的性质。就一定重量的核心来说，若核心的粒径过大，用于形成药物涂层的核心总表面积就愈少，而导致有较厚的涂层被形成于核心的外表面上，这会造成干燥涂层的时间需要被增长，而增长的干燥过程会使核心相互碰撞和磨擦的发生机率提高，不利地影响被涂覆在核心外表面上的药物。另一方面，核心的粒径太小(例如30-35筛目)会引起的问题是，在涂覆过程中，该亲水性聚合物会使核心发生相当倾向的聚结成块；而当此现象发生时，药物涂层的均匀性以及被充填以经药物涂覆的核心的胶囊的重量稳定性会受到不利影响。因此，在制造微粒子时应慎重选择核心的粒径。而申请人于研究过程中发现，当核心的粒径落在20-30筛目的范围内时，经涂覆的核心不会聚结成块，而干燥涂层的时间也不用特别增长，这对于制造依据本发明的微粒子的过程是有利的。一种特别适用作为依据本发明的微粒子的核心是商业上可得的Nu-Pareil糖球(SugarSpheres)，其具有在大约20-25筛目的范围内的粒径，并且包含62.5-91.5重量％的蔗糖以及其余部分是药学上惰性或中性的淀粉或者有可能是糊精。依据本发明，适用作为该涂层的亲水性聚合物选自于以下组中聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、以及它们的组合。申请人于研究本发明时发现，控制含有该亲水性聚合物的水性溶液的粘度可能是重要的。一方面，如果含有该亲水性聚合物的水性溶液的粘度太高，该水性溶液要经由喷枪口被喷洒的效果可能会不佳，而导致核心可能会聚结成块。另一方面，如果含有该亲水性聚合物的水性溶液的粘度不足，该水性溶液经由喷枪口被喷洒涂覆在核心上的粘附力可能会不足，而使得被涂覆在核心的外表面上的水性溶液在干燥过程中会因为核心的相互碰撞和磨擦而流失，以致不利地影响被涂覆在核心的外表面上的药物涂覆量；而当此现象发生时，药物涂层的均匀性以及被充填以经药物涂覆的核心的胶囊的重量稳定性会受到不利影响。因此，在制造微粒子时应慎重调配亲水性聚合物的用量。一种特别适合用于制造依据本发明的微粒子的亲水性聚合物是低粘度型的羟丙基甲基纤维素(HPMC606)，其被配制于用以涂覆核心的水性溶液内的浓度，以重量计，优选在3-7重量％的范围内。依据本发明，适用作为该涂层中的支气管扩张剂的是一种β2-肾上腺素能受体激动剂。优选地，该β2-肾上腺素能受体激动剂是选自于以下组中班布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、丙卡特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林，此等化合物的药学上可接受的盐类或酯类，以及这些前述化合物的溶剂化物。在本发明的一个优选例中，该β2-肾上腺素能受体激动剂是丙卡特罗或其药学上可接受的盐类、酯类或溶剂化物。依据本发明，当丙卡特罗被涂覆在核心的外表面上时，涂层内的丙卡特罗含量与涂层均匀性可通过高效液相色谱法(HPLC)来作测定。申请人于研究本发明时发现，经涂覆的核心在处理过程中会因为磨擦而带有静电，因而在干燥处理之后经涂覆的核心会通过范德华力而相互吸附，致使干燥后的经涂覆的核心的流动性不理想而造成胶囊充填时的困扰。于涂层加入助流剂可以防止经涂覆的核心产生相互粘结并增加经涂覆的核心的流动性。依据本发明，适用作为该涂层的助流剂是选自于下列所构成的群组滑石粉、硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂酰基富马酸钠(sodiumstearyfumarate)、二十二酸甘油酯、高岭土、胶体二氧化硅、以及它们的组合。优选地，该助流剂是滑石粉或硬脂酸或是此二者的混合物。在本发明的一个优选例中，该助流剂是滑石粉，而以微粒子的总重量计，其理想用量是0.5-2.0重量％。依据本发明，在步骤(a)中，该亲水性聚合物与该支气管扩张剂可先被分开地溶于水性溶剂内，而由此所形成的两个水性溶液接着被混合成为一均匀的水性溶液。优选地，该水性溶剂是选自于水以及含有盐酸的水性溶液。在本发明的一个优选例中，该水性溶剂是水。优选地，以其总重量计，依据本发明的微粒子包含(i)由90-99重量％的核心；以及(ii)包含有下列的涂层(a)0.005-0.15重量％的支气管扩张剂；(b)0.5-5.0重量％的亲水性聚合物；以及(c)0.5-5.0重量％的助流剂。在本发明的一个优选例中，以其总重量计，依据本发明的微粒子包含(i)由90-99重量％的Nu-Pareil糖球；以及(ii)包含有下列的涂层(a)0.01-0.15重量％的盐酸丙卡特罗；(b)0.5-2.0重量％的羟丙基甲基纤维素；以及(c)0.5-2.0重量％的滑石粉。依据本发明的微粒子可被方便地设计成不同的药物剂型，例如片剂或胶囊，其中所包含的支气管扩张剂有效含量可以是前面叙述中所提到的。例如，当盐酸丙卡特罗被用作为该支气管扩张剂时，依据本发明的微粒子可被充填于硬明胶胶囊内，而使得每一胶囊成为含有25至100微克盐酸丙卡特罗的单位剂量。依据本发明的微粒子可方便地通过以下方式来制备。将该支气管扩张剂以及该亲水性聚合物分别溶于适当的水性溶剂系统中。适当的水性溶剂系统可单独由纯水或含有盐酸的水性溶液组成。虽然文献曾有记载，溶剂的温度和pH值会影响丙卡特罗的稳定性(J.Pharm.Sci.，76(9)703-706，1987)，申请人于研究本发明时发现，当以纯水作为溶剂来制备含有该支气管扩张剂以及该亲水性聚合物的新鲜水性溶液时，并无药品稳定性上的问题发生。要进行核心的涂覆时，可使用配备有乌斯特装置(Wursterapparatus)的流动床造粒机(HütellinHKC-5-TJ型)来进行，而有关该流动床造粒机的各项操作参数设定，是熟习此项技术者可根据自身的经验来作调整的。例如，用于涂覆核心的水性溶液的喷洒速度应根据实验来作适当调整。喷洒速度太慢可能会使涂覆操作时间过长，使得被涂覆在核心上的药物涂层因为核心的长时间碰撞和磨擦而导致涂覆率不足。另一方面，喷洒速度太快有可能会造成核心的外表面过湿而易于结成块状物，使得被涂覆的核心在流动床中的流动性受到影响。最严重的情况是，即使在停止喷洒并以热风来干燥也无法予以改善时，药物的涂覆操作将会失败。依据本发明，适当的喷洒速度要视微粒子的全部重量、用来进行涂覆的水性溶液的粘度、雾化的气压、气体流速和气体温度而定。一种方便的判断方式是，即使是在喷雾的操作过程中，待涂覆的核心随流动床中的气体流动状态而不受喷雾影响，可以产生有最佳的操作效果。申请人于研究本发明时发现，优选的喷洒速度是每分钟送出4.5克至5.5克的涂覆用水性溶液。涂覆用的水性溶液的雾化是应用喷枪口高压气流形成的气体切刀将流体气化成雾状，而高压的气体同时也扮演着将雾化的涂覆用水性溶液带到核心的外表面上，因此，被雾化的涂覆用水性溶液的高压气流也会影响涂覆处理。根据申请人的研究，雾化气压低的气流会导致较大的液体颗粒形成并增加凝结成块的倾向；雾化气压太高的气流则会导致液体颗粒太过细化，而使得涂覆用水性溶液可能在尚未与核心的外表面粘结前即已干掉或被气流给吹走。但是当大量的核心被充满在整个流动床内时，于任何时间点皆有核心位于喷枪口处等着与涂覆用水性溶液相接触，因此，当高雾化气压不超过4bar以上时，都不会有太大的问题发生。申请人于研究本发明时发现，当雾化气压被设定在1.5-2.5bar之间时，会有优选的操作。申请人也发现，进入流动床的空气体积对核心的流动性同时有重要的影响，而核心有适当的流动性则对药物涂覆的均匀性会有关键性的影响。进入流体床的空气体积可通过操作仪板的排气汽门和进风量来加以控制，并且以能得到最佳的核心循环的方式来作设定。空气体积太低会造成核心的流动性不足，而核心若太贴近喷枪口会导致局部的核心粘附大量的涂覆用水性溶液而结成团块。空气体积太高会导致核心被吹离喷枪口太远以致不能与被雾化的涂覆用水性溶液充分接触，甚至涂覆用水性溶液在未与核心接触之前即为气体温度所干燥并随着高空气体积而被带离流动床，结果导致核心的外表面上的药物包覆率偏低。申请人于研究本发明时发现，当气体进气量被设定为每小时170立方米至230立方米，而排气汽门被设定为70至85％时，会有优选的操作。依据本发明，核心的涂覆处理可通过导入温度落在57-63℃范围内的空气而被良好地操作。较高的温度可以加速操作的时间，但缺点是溶剂会蒸发太快以致涂覆用水性溶液无法均匀分布在核心的外表面上，甚至有些涂覆用水性溶液可能尚未接触到核心即被干燥成细粉，而被干燥的细粉会被流动床的气体吹走，致使核心的药物包覆率偏低。此外，温度太高对丙卡特罗的药品稳定性也会有不利影响。可了解到的，最佳的操作条件会进一步随着所使用的设备、药物包覆液的调配、喷枪的口径和数目、制造的批量等因素来作不同的设定。在依据本发明的一个优选例中，药物涂覆溶液是以纯水作为溶剂，而当药物被涂覆在核心的外表面上后，进行干燥处理以去除水分，以增加丙卡特罗的稳定性，是必要的。干燥处理的简便操作方式是关掉流动床的气体加热装置，以流动床内的余温和气流来使经涂覆的核心继续流动干燥历时大约10分钟，就可以容易地去除掉过多的水分。之后，将经涂覆的核心移出流动床并静置以使温度降回至室温。由于在涂覆的过程中因磨擦而可能有静电产生，经涂覆的核心之间即可能因静电的存在而相互吸引，若立即进行胶囊充填时就会有流动性的问题产生。因此，此时以适当的助流剂来处理经涂覆的核心可以改善要被用于胶囊充填的微粒子的流动性。之后，经助流剂处理过的微粒子可使用特别设计的自动胶囊充填机(BOCSHGKF-700型)而被充填于选用的胶囊中。依据上述，一方便的、具有再现性的生产方法可以制备出胶囊形式的含有丙卡特罗的低剂量治疗气喘用药品，当以日本大冢制药所出品的灭喘净微片(Meptin-miniTab.)来作比对时，依据本发明的胶囊被显示具有良好的药物涂层均匀性、溶出率和药物动力学特性。本发明将以下面实施例来进一步说明，但应了解的是，该等实施例仅为例示说明用，而不应被解释为本发明实施上的限制。实施例实施例1.制造含有丙卡特罗涂层的微粒子于本实施例中，被选用作为核心的是Nu-Pareil糖球(SugarSpheres)(20-25筛目)，被选用作为支气管扩张剂的是“盐酸丙卡特罗”，被选用作为亲水性聚合物的是羟丙基甲基纤维素，以及被选用作为助流剂是滑石粉，而且这些组份的用量比例被示于下列表1中。表1.含有丙卡特罗涂层的微粒子的化学组成将盐酸丙卡特罗与羟基丙基甲基纤维素分别溶于适量的水中以各自形成一均匀的水溶液。之后，将这两个水溶液混合均匀直至形成一澄清的水溶液，它被使用于下面的涂覆制程中。本实施例的涂覆制程是使用配备有乌斯特装置的流动床造粒机(HütellinHKC-5-TJ型)来进行，而有关该流动床造粒机的各项操作参数设定值被示于表2中。表2.涂覆制程的操作参数设定表Nu-Pareil糖球(20-25筛目)以18筛目的筛网予以过筛，然后置入流动床造粒机中予以预热至50℃。在大约57至63℃下，将准备好的该含有盐酸丙卡特罗与羟基丙基甲基纤维素的涂覆用水溶液导入至该流动床造粒机中，以涂覆Nu-Pareil糖球。当涂覆完成后，关掉进气加热器，并以流动床造粒机内的余温(大约48±3℃)来干燥经涂覆的糖球历时大约10分钟。以18筛目的筛网来过筛经涂覆与干燥的糖球，此时有98％以上的糖球以振摇方式即可通过，而未能立即通过的糖球以手工压迫的方式也可通过。此过筛检测证明所制得的含有丙卡特罗涂层的微粒子主要是呈单一球体的形式而存在，这表示上述的涂覆制程有产生良好的包覆外观。经过筛后的含有丙卡特罗涂层的微粒子接而被静置冷却，然后以滑石粉来进一步处理该含有丙卡特罗的涂层。将滑石粉(22.27g)置于一个PE袋内，然后以几何稀释法(geometricdilution)将经冷却的含有丙卡特罗涂层的微粒子放入该PE袋内。首先，将100g的微粒子放入该PE袋内并予以振摇历时30秒，继而将200g的微粒子放入该PE袋内并予以振摇历时30秒，接着再将600g的微粒子放入该PE袋内并予以振摇历时1分钟，最后将剩余的微粒子加入至该PE袋内并予以振摇历时2分钟。于是，该等微粒子的含有丙卡特罗涂层表面被贴附以滑石粉。实施例2.含有丙卡特罗涂层的微粒子的涂覆率分析依据表1所示的化学组成，于实施例1中所制得的含有丙卡特罗涂层的微粒子每175mg含有25μg的盐酸丙卡特罗，于本实施例以及后面的实施例中就以每175mg的微粒子来作为分析时的单位剂量。于本实施例中，以高效液相色谱(HPLC)来进行丙卡特罗的含量分析，而有关HPLC分析仪的各项操作参数设定值被示于下面表3中。表3.HPLC分析仪的分析参数缓冲液*0.4g辛烷磺酸盐+1ml磷酸，以纯水稀释至1000ml。将购自原料厂的工作标准品(workingstandard)(EdmondPharmaInc.，Italy，批号960710)当作一级标准品，并以HPLC来进行含量测定。对取样自原料药的样品(EdmondPharmaInc.，Italy，批号RK260)作含量测定，经测定后的原料药被放置于干燥箱室温贮存，并当作标定后的二级标准品来用。将待测样品(即175mg的微粒子)溶于缓冲溶液，并以经标定的原料药作为标准品。依照表3所示操作参数设定值来进行HPLC分析。图1显示实施例1所制得的含有丙卡特罗涂层的微粒子的HPLC洗脱图形。依据该图所示分析结果，实施例1所制得的含有丙卡特罗涂层的微粒子的涂覆率为99.0％(将样品的HPLC洗脱波峰面积换算成浓度数值后，再除以标准品的浓度数值而得到的结果)。这证实依据本发明所制得的含有丙卡特罗涂层的微粒子具有良好的表面涂覆效果。实施例3.含有丙卡特罗涂层的微粒子的胶囊充填以胶囊充填机(BOSCHGKF-700型)将实施例1所得到的含有丙卡特罗涂层的微粒子充填至4号胶囊(盖为灰色不透明，身为透明蓝色)内，每颗胶囊的充填理论重量为175mg(相当于含有25μg的丙卡特罗)。在充填量被调校稳定后开始进行充填，并于充填过程的第10、20以及30分钟之时分别抽样6颗充填好的胶囊并予以秤重。下面表4显示，将实施例1所得到的含有丙卡特罗涂层的微粒子被定量充填至胶囊内，于不同的时间点采样后所得到的胶囊内容物秤重结果。这显示依据本发明的含有丙卡特罗涂层的微粒子的胶囊充填量有良好的稳定性。表4.于胶囊充填过程的第10、20以及30分钟被抽样检测的胶囊的重量差异实施例4.药物含量的均匀性分析将实施例3中所制得的胶囊以及商业上可得的灭喘净微片(MEPTIN-minitablets，日本大冢制药，批号1K84，每一片中含有25μg盐酸丙卡特罗)各随机抽取10颗，并以HPLC来作丙卡特罗的含量分析，其中所使用的HPLC分析仪与操作条件是参照上述实施例2中所述。下面表5显示本发明胶囊与灭喘净微片被各别地测得的丙卡特罗百分含量。表5.丙卡特罗含量的均匀性分析**每个样品以HPLC来测定丙卡特罗含量，并将所得数值除以25μg，而得到各个样品的丙卡特罗含量％。由表5的结果可看出，本发明胶囊的丙卡特罗含量具有一良好的均匀性。实施例5.丙卡特罗的活体外溶出试验本实施例是依据美国药典第26版(USP-XXVI)中所规范的活体外溶出试验(invitrodissolutiontest)来检测样品的丙卡特罗溶出率，其中所使用的溶出机(dissolutiontester)是自动溶出实验UV光谱仪分析系统(anautomatizateddissolutorVankel，modelVK7010，coupledtoaVarianspectrophotometerUV/Vis，modelCary50)。将实施例3中所制得的胶囊以及商业上可得的灭喘净微片(MEPTIN-minitablets，日本大冢制药，批号1K84，每一片中含有25μg盐酸丙卡特罗)各随机抽取6颗，分别以三种不同的溶剂(0.1N的盐酸溶液、pH为4.5的磷酸盐缓冲溶液、pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液)各500ml来作溶出率的比较，并且以实施例2中所述的经标定的原料药作为标准品。将溶出机的转速设定为50rpm，温度设定为37℃，测试时间总共历时30分钟。每5分钟抽取5ml的溶解液，以0.45μm滤膜(Millipore，MilliporeInc.，USA)予以过滤，并以HPLC来分析滤液内的丙卡特罗含量，其中所使用的HPLC分析仪与操作条件是参照上述实施例2中所述。当每次抽取溶解液之时，以相同体积的溶剂予以补回。将样品于各个时间点所测得的溶出率相对于时间来作图，并比较样品对于三种不同溶剂的丙卡特罗溶出率。所得结果被分别地显示于图2至图4中。由图3与图4可见，本发明胶囊的溶出时间似乎比灭喘净微片为慢，这显然是受到所使用的胶囊壳的影响，因为在较中性的条件下胶囊的溶解会被延缓。而图2则显示本发明胶囊的溶出率与灭喘净微片相近，这显示胶囊在酸性条件下溶解快。对于本发明胶囊要达到良好的活体内吸收特性来说，只要本发明胶囊在酸性条件下有良好的溶出曲线，基本上它的活体内吸收状况应是大略相同的。实施例6.丙卡特罗在人体内的药物动力学试验本实施例进一步通过人体实验来评估本发明胶囊与灭喘净微片在人体内的药物动力学。24位年龄为20至25岁、体重为51至81.1公斤(平均63.7±7.4公斤)的健康成年男性参与本试验。每位受试者在实验前的1个月到实验结束的期间当中都没有服用任何其他药物，并且在每次实验投药前一天的晚上10点之后即予以禁食，而于服用药物后5小时才能进食。受试者随机分成A、B两组，并以随机、平衡、交叉设计的实验方式来进行实验。依据组别，A组的受试者别单次给药3片灭喘净微片，而B组的受试者被分别单次给药3颗本发明的胶囊，且在经过7天的廓清(washout)时间之后，A组的受试者被分别单次给药3颗本发明的胶囊，而B组的受试者被分别单次给药3片灭喘净微片，并依据下述被抽取血液来进行药物血浓的分析。受试者在服用药物前半小时于前手臂抽取20ml的血液当作空白点，并且在受试者的手臂上插设静脉留置针(AngiocathPlusTM，BoinMedicaCo.，Ltd.，Korea)并接上静脉帽(InjectionPortCap，BoinMedicaCo.，Ltd.，Korea)，以于服用药物后的各个时间点(第0.33、0.67、1、1.33、1.67、2、2.5、3、4、6、8、10、12、14以及16小时)抽取10ml的血液来进行药物血浓分析。在各个时间点所采取的血液样品以高速离心机(HITACHITMCF8DL)予以离心(4℃，1900xg，10分钟)，继而将血清移入至血清管中并储存于-20℃的冷冻箱(REVCOUTL-2186-5D)中备用。血清样品的丙卡特罗血浓分析是以液相色谱仪/质谱仪/质谱仪(LC/MASS/MASS，MicromassQuattroUltima)来进行，并且以实施例2中所述的经标定的二级标准品作为标准品。待测血清样品是按照本领域技术人员已知的方法来作处理，而经申请人由所得到的实验结果来计算，本实验的检量线浓度范围(theconcentrationrangeofthecalibrationcurve)为0.005至1ng/ml，线性关系大于0.999(R2＞0.999)，因此本实验所测得的血清丙卡特罗浓度是可靠的。依据上述的实验设计和给药方式并按时间点来收集被给药本发明的胶囊与灭喘净微片剂的24位受试者的血浆样品，并以确效(validation)后的含量测定方法来分析血浆样品内的丙卡特罗浓度。以药物动力学来讨论受试者在服用本发明的胶囊或灭喘净微片后的吸收分布和代谢状况，其中包括药物的峰值血浓、药物到达峰值血浓的时间、药物于给药后时间零到T在血浆中浓度相对于时间的曲线下的面积(以梯形积分法计算)、药物于给药后从时间零到无限在血浆中浓度相对于时间的曲线下的面积(以梯形积分法计算)、平均滞留时间和消除半衰期。所得到的药物动力学参数被示于下面表6中。表6.本发明胶囊与灭喘净微片剂的药物动力学参数另外将24位受试者于服用本发明胶囊或灭喘净微片后所分别测得的平均血浆中丙卡特罗浓度来对时间作图，结果如图5所示。图5与表6所示结果显示出，本发明胶囊具有与灭喘净微片同样良好的药物动力学特性。于本说明书中被引述的所有文献资料与专利案以其整体被并入本案作为参考资料。若有所冲突时，本案的详细说明(包含界定在内)将占上风。虽然本发明已参考上述特定的具体例被描述，明显地在不背离本发明的范围和精神的下可作出很多的修改和变化。因此意欲的是，本发明仅受如随文所附的权利要求书中所示者的限制。权利要求1.一种含有支气管扩张剂涂层的微粒子，其特征在于该微粒子包含有(i)核心；以及(ii)涂层，其被形成于该核心的外表面上并且含有下列组份支气管扩张剂、亲水性聚合物与助流剂。2.如权利要求1的微粒子，其特征在于所述核心包含选自于以下组中的核心材料蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、以及它们的组合。3.如权利要求1的微粒子，其特征在于所述核心是Nu-Pareil糖球。4.如权利要求1的微粒子，其特征在于所述支气管扩张剂是一种β2-肾上腺素能受体激动剂。5.如权利要求1的微粒子，其特征在于所述β2-肾上腺素能受体激动剂选自于以下组中班布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、丙卡特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林，此等化合物的药学上可接受的盐类或酯类，以及这些前述化合物的溶剂化物。6.如权利要求4的微粒子，其特征在于所述β2-肾上腺素能受体激动剂是丙卡特罗或其一药学上可接受的盐类、酯类或溶剂化物。7.如权利要求4的微粒子，其特征在于所述亲水性聚合物选自于以下组中聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、以及它们的组合。8.如权利要求7的微粒子，其特征在于所述亲水性聚合物是羟丙基甲基纤维素。9.如权利要求1的微粒子，其特征在于所述助流剂是选自于以下组中滑石粉、硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂酰基富马酸钠、二十二酸甘油酯、高岭土、胶体二氧化硅、以及它们的组合。10.如权利要求9的微粒子，其特征在于所述助流剂是滑石粉或硬脂酸或是此二者的混合物。11.如权利要求9的微粒子，其特征在于所述助流剂是滑石粉。12.如权利要求1的微粒子，其特征在于该微粒子具有在600至850微米范围内的粒径。13.如权利要求9的微粒子，其特征在于该微粒子是球状或近乎球状。14.如权利要求1的微粒子，其特征在于以该微粒子的总重量计，该微粒子包含(i)由90-99重量％的核心；以及(ii)包含有下列的涂层(a)0.005-0.15重量％的支气管扩张剂；(b)0.5-5.0重量％的亲水性聚合物；以及(c)0.5-5.0重量％的助流剂。15.如权利要求14的微粒子，其特征在于以该微粒子的总重量计，该微粒子包含有(i)由90-99重量％的Nu-Pareil糖球；以及(ii)包含有下列的涂层(a)0.01-0.15重量％的盐酸丙卡特罗；(b)0.5-2.0重量％的羟丙基甲基纤维素；以及(c)0.5-2.0重量％的滑石粉。16.如权利要求14的药学组合物，其特征在于该药学组合物包含有如权利要求1至15项中任一项的微粒子。17.如权利要求16的药学组合物，其特征在于该药学组合物被制成将该微粒子包封在内的胶囊的形式。18.一种用于制造如权利要求1的微粒子的方法，其特征在于包含下列步骤(a)形成含有该亲水性聚合物与该支气管扩张剂的水性溶液；(b)以步骤(a)所形成的水性溶液来涂覆该核心；(c)干燥步骤(b)所得到的经涂覆的核心，由此该核心的外表面上被形成有涂层；以及(d)使步骤(c)所得到的经干燥的具有涂层的核心与该助流剂相混合，由此，该助流剂被贴附至该核心的涂层上。19.如权利要求18的方法，其特征在于在该步骤(a)中，所述亲水性聚合物与支气管扩张剂被分开地溶于水性溶剂内，而由此所形成的两个水性溶液接而被混合成为一均匀的水性溶液。20.如权利要求19的方法，其特征在于所述水性溶剂是选自于水以及含有盐酸的水性溶液。21.如权利要求18的方法，其特征在于所述核心包含选自于以下组中的核心材料蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、以及它们的组合。22.如权利要求18的方法，其特征在于所述核心是Nu-Pareil糖球。23.如权利要求18的方法，其特征在于所述支气管扩张剂是一种β2-肾上腺素能受体激动剂。24.如权利要求23的方法，其特征在于所述β2-肾上腺素能受体激动剂选自于以下组中班布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、丙卡特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林，此等化合物的药学上可接受的盐类或酯类，以及这些前述化合物的溶剂化物。25.如权利要求24的方法，其特征在于所述β2-肾上腺素能受体激动剂是丙卡特罗或其一药学上可接受的盐类、酯类或溶剂化物。26.如权利要求18的方法，其特征在于所述亲水性聚合物选自于以下组中聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、以及它们的组合。27.如权利要求26的方法，其特征在于所述亲水性聚合物是羟丙基甲基纤维素。28.如权利要求18的方法，其特征在于所述助流剂是选自于以下组中滑石粉、硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂酰基富马酸钠、二十二酸甘油酯、高岭土、胶体二氧化硅、以及它们的组合。29.如权利要求28的方法，其特征在于所述助流剂是滑石粉或硬脂酸或是此二者的混合物。30.如权利要求28的方法，其特征在于所述助流剂是滑石粉。31.如权利要求18的方法，其特征在于该方法所制得的微粒子具有在600至850微米范围内的粒径。全文摘要本发明涉及具有一含有支气管扩张剂、亲水性聚合物和助流剂(glidant)的涂层的微粒子。此等微粒子可被包封在一胶囊内而形成一用于治疗气喘的低剂量单位。本发明还涉及用于制备所述微粒子的方法。文档编号A61K9/14GK1711990SQ20041006186公开日2005年12月28日申请日期2004年6月25日优先权日2004年6月25日发明者俞笃文申请人:五洲制药股份有限公司