专利名称：罗通定缓释片及其生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种镇痛药罗通定的新剂型—罗通定缓释片。
背景技术：
罗通定(Rotundine)是我国药学工作者从植物中提取的一种生物碱，其化学名为2，3，9，10-四甲氧基-5，8，13，13α-四氢-6H-二苯并[α，g]喹嗪，其结构如下 分子式C21H25NO4分子量355.43罗通定的药理作用属中强度镇痛药，效果与曲马多相当，临床上用于各种急慢性疼痛的镇痛均有效。但由于罗通定体内代谢快，t1/2小，维持有效浓度时间短，其药效只能维持2h左右，病人每天服用的次数比较频繁，一般30mg/片，3-4次/日。另由于该药的副作用是有较强的镇静催眠作用，使其白天不宜服用，而渐渐地淡出市场。
发明内容
本发明的目的是克服已有罗通定制剂的不足。本发明人经研究现发现将一定量的罗通定与选择的药用辅料混合可形成罗通定的缓释制剂，从而大大减少了罗通定的常规剂量，减小了罗通定的副作用。本发明基于上述发现现已完成。
因此，本发明第一方面涉及一种含罗通定的缓释制剂，其包括缓释部分及有或没有速释部分，其中每单位剂量中，缓释部分含40-250mg罗通定，亲水胶体物质，致酸剂，润滑剂，速释部分含10-120mg罗通定，崩解剂，稀释剂，粘合剂，润滑剂，固体分散剂。
根据本发明，本发明的缓释制剂为固体口服制剂，举例讲，如片剂，胶囊。
根据本发明，本发明的缓释制剂比已知罗通定片剂在相同剂量下至少延长药效时间一倍。
根据本发明，本发明缓释制剂中所用物质如下进一步说明，本发明速释部分中所用崩解剂举例讲，如聚乙烯聚吡硌烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、淀粉及其衍生物、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)；稀释剂举例讲，如淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙；粘合剂举例讲，如羟丙基甲基纤维素、聚维酮(PVP)、聚乙二醇系列；润滑剂举例讲，如硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇(PEG)4000、聚乙二醇(PEG)6000、十二烷基硫酸镁(钠)、微粉硅胶；固体分散载体举例讲，如环状糊精(α-CD、β-CD、γ-CD)及其衍生物(甲基β-CD、羟丙基β-CD、葡萄糖β-CD、磺丁基醚β-CD)、聚维酮(PVP)、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。
在本发明缓释部分中采用的亲水胶体物质举例讲，如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素；致酸剂举例讲，如L-酒石酸、酒石酸氢钾、苹果酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸。润滑剂同速释部分的润滑剂。
本发明缓释制剂可进一步薄膜包衣，包衣材料可非水溶性、水溶性或肠溶性薄膜包衣材料，举例讲，如纤维素酯类、纤维素醚类、纤维素醚的酯类、丙烯酸类聚合物和共聚物。
本发明还涉及一种缓释制剂的制备方法，其包括将40-250mg罗通定与亲水胶体物质，致酸剂，润滑剂混合，如需要进一步将所得混合物与10-120mg罗通定，崩解剂，稀释剂，粘合剂，润滑剂，固体分散剂混合。
具体实施例方式
下面实施例用于进一步说明本发明，但其不意味着本发明的任何限制，实施例1含105mg罗通定的缓释制剂速释部分罗通定45mg，聚乙烯吡硌烷酮6mg、微晶纤维素40mg、乳糖20mg、硬脂酸镁1mg。
将上述量的罗通定、聚乙烯聚吡硌烷酮、微晶纤维素、乳糖以等量递加混合，加入10％的聚维酮水溶液适量，制成软材，经12-20目筛制粒，50-60℃烘箱干燥，整粒，加入上述量硬脂酸镁，混匀，半成品含量分析，颗粒备用。
缓释部分罗通定60mg，60mg羟丙基甲基纤维素K4000、30mgL-酒石酸、硬脂酸镁2mg。
将上述量的罗通定、羟丙基甲基纤维素K4000、L-酒石酸混合均匀，加入50％的乙醇溶液制成软材，经12-20目筛制粒，50-60℃烘箱干燥，整粒，加入上述量硬脂酸镁，混匀，半成品含量分析，颗粒备用。
将所得取罗通定速释颗粒，加入双层片压片机中的料斗中，调节片重范围110±110×7％；将上述所得罗通定缓释颗粒，加入双层片压片机中的另一个料斗中，调节片重，压片得105mg罗通定/片的缓释制剂。
实施例2120mg罗通定的缓释制剂速释部分罗通定30mg；聚乙烯吡硌烷酮7mg、β-环糊精100mg、硬脂酸镁1mg。
生产工艺称取罗通定30mg，加乙醇溶解，滴加到已加热到70-80℃的100mgβ-环糊精(β-环糊精∶水＝20∶80w/v)溶液中，搅拌2h，过滤沉淀物，并置50-60℃烘箱中干燥，得罗通定与β环糊精混合物。与上述量聚乙烯聚吡硌烷酮混合按实施例1中方法处理。
缓释组分罗通定90mg，羟丙基甲基纤维素K400090mg、L-酒石酸45mg、硬脂酸镁2mg，按实施例1所述方法处理得120mg罗通定/片的缓释制剂。
实施例3210mg罗通定的缓释制剂。
速释组分罗通定90mg，聚乙烯吡硌烷酮12mg、微晶纤维素80mg、乳糖40mg、硬脂酸镁2mg，按实施例1方法处理得速释组分颗粒。
缓释组分罗通定120mg、羟丙基甲基纤维素K4000120mg、L-酒石酸60mg、硬脂酸镁4mg，按实施例1缓释组分处理及压片处理方法，得210mg罗通定/片的缓释制剂。
实施例4无速释部分且含120mg的罗通定缓释制剂罗通定120mg、羟丙基甲基纤维素K4000120mg、富马酸60mg、硬脂酸镁4mg，按实施例1缓释组分处理及压片处理方法，得210mg罗通定/片的缓释制剂。
取上述实施例1、2、3、4制得的片芯，精密称重后，放置于自动包衣锅内。在室温条件下将醋酸纤维素、聚乙烯醇、吐温-80及丙酮制成的醋酸纤维素的包衣液喷到包衣锅内的药片上。待片重增长约3％--5％时停止包衣。取出药片得实施例1，2，3和4的包衣缓释片。
实施例5本发明实施例1制剂与已知罗通定片剂的血药浓度比较本发明的优点是使药物在8-12小时内持续稳定释放，达到缓释、控释。体外释放度试验表明符合Higuchi方程。速释部分在体外0.1NHCl中15分钟可溶出90％，含速释部分的缓释片与普通片相比，前者在0.1NHCl中15分钟释放度为32-35％，后者在7％左右。速释部分的设计大大提高了初始阶段的释药，这为体内迅速吸收、快速止痛奠定了药效学基础，而缓释部分维持药物释放8h。实施例1105mg罗通定制剂比格犬体内药代动力学研究结果如下
权利要求
1.含罗通定的缓释制剂，其包括缓释部分及有或没有速释部分，其中每单位剂量中，缓释部分含40-250mg罗通定，亲水胶体物质，改酸剂，润滑剂，速释部分含10-120mg罗通定，崩解剂，稀释剂，粘合剂，润滑剂和/或固体分散剂。
2.权利要求1的缓释制剂，其中所述亲水胶体物质选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素；改酸剂选自L-酒石酸、酒石酸氢钾、苹果酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇(PEG)4000、聚乙二醇(PEG)6000、十二烷基硫酸镁(钠)、微粉硅胶；崩解剂选自聚乙烯聚吡硌烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、淀粉及其衍生物、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)；稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙；粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮(PVP)、聚乙二醇系列；固体分散剂选自环状糊精(α-CD、β-CD、γ-CD)及其衍生物(甲基β-CD、羟丙基β-CD、葡萄糖β-CD、磺丁基醚β-CD)、聚维酮(PVP)、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。
3.权利要求1或2的缓释制剂，其中所述制剂为片剂或胶囊。
4.权利要求3的缓释制剂，其中所述制剂包括速释部分罗通定，聚乙烯吡硌烷酮、微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁；缓释部分罗通定，羟丙基甲基纤维素K4000、L-酒石酸、硬脂酸镁。
5.权利要求3的缓释制剂，其中所述制剂包括速释部分罗通定；聚乙烯吡硌烷酮、β-环糊精、硬脂酸镁；缓释组分罗通定，羟丙基甲基纤维素K4000、L-酒石酸、硬脂酸镁。
6.权利要求3的缓释制剂，其中所述制剂包括速释组分罗通定，聚乙烯吡硌烷酮、微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁；缓释组分罗通定、羟丙基甲基纤维素K4000、L-酒石酸、硬脂酸镁。
7.权利要求3的缓释制剂，其中所述制剂包括罗通定、羟丙基甲基纤维素K4000、富马酸、硬脂酸镁。
全文摘要
本发明涉及一种镇痛药罗通定的新剂型—罗通定缓释片。
文档编号A61P29/00GK1726914SQ20041007103
公开日2006年2月1日 申请日期2004年7月27日 优先权日2004年7月27日
发明者高永良, 曹捷, 赵巧玲, 杨征 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所