专利名称：含低粘度角叉胶的均质热可逆凝胶及由其制备的产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及均质热可逆凝胶，所述凝胶包含角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少任选一种，所述角叉胶在以含有溶液所有组分重量计的1.5重量％角叉胶的0.10摩尔氯化钠水溶液中测定时，75℃的粘度小于10cp，所述凝胶的固含量至少为40％。本发明还涉及制备所述凝胶的方法，以及含所述凝胶的各种产品，包括可食用产品、软胶囊、硬胶囊，以及包封粉末、片、胶囊型片剂等的固体形式。
背景技术：
角叉胶是在红色海藻中存在的一种商业重要的半乳聚糖多糖。所有角叉胶都含有通过交替的α1→3和β1→4配糖键连接的重复半乳糖单元，并能用硫酸处理到各种程度。角叉胶类型部分可根据其硫酸化程度和位置，以及得到角叉胶的海藻来区分。角叉胶的各种类型包括κ、κ-2、ι、λ、μ和ν型。由于角叉胶的组成和结构不同，已知它们的性能和用途也不同。角叉胶的分子量、阳离子含量以及类型也可以变化。
在高固体体系，如大于40％固体，已知角叉胶的成膜组合物能形成高粘度体系，当形成凝胶时造成加工上问题，如这样的加工需要显著热量、剪切、处理，以防止过早胶凝或形成凝胶以及不够均匀的凝胶膜(产生低强度凝胶)。重要的工业应用如制造软胶囊、硬胶囊、可食用产品(果胶、糖果等)、包封粉末、片剂等的固体形式都能从使用降低胶凝温度的特定角叉胶获益。长期来，认为角叉胶的胶凝温度与其分子量无关。让申请人惊奇的是，在高固体的角叉胶，如至少40％固体，含减小分子量的角叉胶的凝胶和凝胶膜导致非常需要的胶凝温度下降。
发明概述本发明涉及均质热可逆的凝胶膜，所述凝胶包含角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中至少任选一种，所述角叉胶在含有溶液所有组分重量计的1.5重量％角叉胶的0.10摩尔氯化钠水溶液中测定时，75℃的粘度小于10cp，所述凝胶的固含量至少为40％。本发明还涉及制备凝胶膜的方法，以及包含凝胶的各种产品，包括可食用产品(果胶、糖果)、软胶囊、硬胶囊、包封粉末、片剂、胶囊型片剂等的固体形式。本发明还涉及降低角叉胶胶凝温度的方法以及用在此所述降低分子量的角叉胶的凝胶膜。
附图简述
图1是用Stephan处理器和挤塑机制备薄膜和软胶囊的本发明方法的示意图。
图2是用图3所示流体混合设备与挤塑机实施本发明制备薄膜和软胶囊的方法的示意图。示意图显示膜从挤塑机出来，正进入包封设备。
图3是流体混合设备部分剖开的侧视图，所述设备用来使可用于本发明方法的第一和第二流体与蒸气混合。
图4是图2示意图的另一种形式，显示膜从挤塑机出来，正进入包封设备。
图5是用图3所示流体混合设备、冷却鼓和包封设备制备薄膜和软胶囊的本发明方法的示意图。
发明详述如上所述，角叉胶是在红色海藻中存在的一种商业重要的半乳聚糖多聚糖。本发明使用的优选类型的角叉胶是κ、κ-2和ι角叉胶。角叉胶类型部分可根据其硫酸化程度和位置，以及得到角叉胶的海藻来区分。例如，ι角叉胶具有D-半乳糖-4-硫酸酯-3，6-脱水-D-半乳糖-2-硫酸酯重复单元，条件是硫酸酯含量约为25-34％。ι角叉胶可以从例如Eucheuma denticulatum(也称作“Spinosum”)获得。κ角叉胶具有D-半乳糖-4-硫酸酯-3，6-脱水-D-半乳糖重复单元，可从例如Kappaphycus alvarezii(也称作“耳突麒麟菜(Eucheuma cottonii)”)获得。相反，据R.Falshaw，H.J.Bixler和K.Johndro，K-2角叉胶工业提取物的结构和性能，Food Hydrocolloids 15(2001)441-452，和H.Bixler，K Johndro和R Falshaw，κ-2角叉胶工业提取物的结构和性能II，Food Hydrocolloids 15(2001)619-630报道，κ-2角叉胶是在共聚物主链中含一定量共价键合的κ重复单元(3:6-脱水半乳糖(3:6-AG))和ι重复单元(3:6-脱水半乳糖-2-硫酸酯(3:6-AG-2-S))的共聚物，并能从一些Gigartinaceae藻类获得。前述参考文献指出，与κ和ι角叉胶的简单混合物相比，这样的κ-2角叉胶具有独特的性质。在这些出版物中详述了论述κ-2角叉胶的其他参考文献。虽然历史上对κ-2角叉胶的物理性能相当混乱，但是近来的研究如上面所述已经确定κ-2角叉胶是在共聚物主链中含共价键合的κ和ι重复单元的共聚物(以一定的κ和ι部分比值)，明确区别于κ和ι聚合物的物理混合物。
本文中，κ-2角叉胶的3:6AG-2S与3:6AG含量的摩尔比为25-50％，ι角叉胶的3:6AG-2S与3:6AG含量的摩尔比为80-100％，κ角叉胶的3:6AG-2S与3:6AG含量的摩尔比小于κ-2角叉胶。例如，来自Eucheuma cottonii(通常已知用作κ角叉胶的海藻来源)的κ角叉胶的3:6AG2S与3:6AG含量的摩尔比小于约10％；来自Spinosum(通常已知用作ι角叉胶的海藻来源)的ι角叉胶的3:6AG2S与3:6AG含量的摩尔比大于约85％。这意味着κ-2角叉胶包含κ(3:6-AG)重复单元与ι(3:6-AG-2-S)重复单元的比值为1.0至3.0∶1，更好1.5至3.0∶1(更好的依据所需的应用)。对ι、κ和κ-2角叉胶，保持在此定义的3:6AG-2S与3:6AG含量的摩尔比，而与其改性程度和前体含量(如，μ和ν重复单元)无关。因此，满足在此定义的任何降低分子量，而与其改性程度(碱处理)无关的角叉胶都在本发明范围之内。
本发明使用的κ-2角叉胶包含在许多海藻物种中，或从海藻中的提纯或分离，海藻类别，例如，Gigartinaceae藻类如Gigartina radula，Gigartinacorymbifera，Gigartina skottsbergii，Iridaea cordata，Sarcothalia crispata和Mazzaella laminarioides。本发明中使用的κ-2角叉胶的海藻来源是能产生具有上述3:6AG-2S与3:6AG的摩尔含量的κ-2角叉胶的任何海藻。
从其来源回收角叉胶的方法包括从原料任选地完全或部分滤除不溶物，或使用未过滤的原料，以及挤出的海藻。应理解，在从上述海藻回收角叉胶的过程中，可能存在少量或痕量的其他角叉胶(如，λ角叉胶)，这些角叉胶可以与本发明角叉胶使用。
本发明凝胶中的角叉胶是分子量降低的角叉胶，当在含以溶液所有组分重量计的1.5重量％降低分子量的角叉胶的0.10摩尔氯化钠水溶液中测定时，这类角叉胶的75℃粘度小于10cP，更好为5-8cP。粘度测试采用Brookfield LVF(Brookfield Engineering Laboratories，Inc.)粘度计，使用#1锭子和60rpm速度，在6转后测定粘度。
本发明凝胶的固体含量为凝胶中所有组分重量的至少40％，50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％。
用于本发明凝胶的分子量降低的角叉胶一般含有阳离子，阳离子可以至少是钙、钾、镁、铵或钠阳离子中的一种。对κ和κ-2角叉胶，优选钠和钾，而对ι角叉胶优选钠、钾和钙。对κ和κ-2角叉胶，钠和钾，或它们混合物的含量为阳离子总含量的至少75重量％，80重量％，85重量％，90重量％，95重量％或98重量％；对ι角叉胶，钠、钾和钙，或它们混合物的含量为阳离子总含量的至少75重量％，80重量％，85重量％，90重量％，95重量％或98重量％。
研究发现，使用本文所述降低分子量的角叉胶的本发明凝胶与使用类似类型和有较高分子量的角叉胶相比，降低了形成的凝胶的胶凝温度。例如，申请人发现，在此所述的降低分子量的ι角叉胶将胶凝温度从约81℃(ι角叉胶，含有角叉胶重量的3.37重量％钾和1.3重量％钙，采用在此所述试验测定时粘度为23cP)降低至约34℃(本发明ι角叉胶，含有角叉胶重量的3.37重量％钾和1.3重量％钙，采用在此所述试验测定时粘度为6cP)，和从约60℃(ι角叉胶，含有角叉胶重量的7.8重量％钠，钾和钙含量为0，采用在此所述试验测定时粘度为23cP)降低至约30℃(本发明ι角叉胶，含有角叉胶重量的7.5重量％钠和0.5重量％钾，采用在此所述试验测定时粘度为6cP)。申请人还发现，在此所述降低分子量的κ角叉胶使胶凝温度从约28℃(κ角叉胶，含有角叉胶重量的5.4重量％钠，0.09重量％钙，0重量％钾，采用在此所述试验测定时粘度为129cP)降低至约21℃(本发明κ角叉胶，主要含钠阳离子，采用在此所述试验测定时粘度为8cP)。而且，申请人发现，在此所述降低分子量的κ-2角叉胶使胶凝温度从约35℃(κ-2角叉胶，含有角叉胶重量的7.4重量％钠，0.15重量％钙，0.67重量％钾，采用在此所述试验测定时粘度为41cP)降低至约25℃(本发明κ-2角叉胶，含有角叉胶重量的7.7重量％钠，0.01重量％钙，1.0重量％钾，采用在此所述试验测定时粘度为9cP)。本发明含降低分子量的角叉胶的凝胶和凝胶膜的胶凝温度可依据凝胶和凝胶膜包含的其他材料及降低分子量的角叉胶的组合(如，增塑剂、第二成膜剂、增量剂等)变化。因此，例如，不受限制，本发明凝胶的胶凝温度约为60℃或更低，50℃或更低，45℃或更低，40℃或更低，35℃或更低(以凝胶中的角叉胶总重量计，ι角叉胶为至少80重量％，至少85重量％，至少90重量％，至少95重量％，并含有至少50％钠、钙和/或钾阳离子)，约为60℃或更低，50℃或更低，40℃或更低，30℃或更低，28℃或更低，25℃或更低，21℃或更低(以凝胶中的角叉胶总重量计，κ角叉胶为至少80重量％，至少85重量％，至少90重量％，至少95重量％，并含有至少50％钠阳离子)；约为60℃或更低，50℃或更低，35℃或更低，30℃或更低，25℃或更低(以凝胶中的角叉胶总重量计，κ-2角叉胶为至少80重量％，至少85重量％，至少90重量％，至少95重量％，并含有至少50％钠阳离子)。钠阳离子量为阳离子总重量的至少75重量％，85重量％，90重量％，95重量％，95重量％。
本发明中使用的降低分子量的角叉胶一般以形成凝胶量存在。根据凝胶的用途，这一量一般为凝胶中的所有组分重量的0.5-25重量％，较好为0.5-15重量％，更好为3.0-15重量％。
本发明的凝胶和凝胶膜一般被认为是均质和热可逆的。
这里所用“均质”定义为这样的凝胶和凝胶膜，用肉眼观察时，是均匀的，不含块状物、裂隙、应该溶解而未溶解的颗粒，不存在不溶颗粒分布不均匀等缺陷。“鱼眼”(液体和固体混合状态)或“凝胶球”(非均匀凝胶结构)不符合这里所用“均质”的定义。
本发明的凝胶和凝胶膜可以被浇铸，并且作为浇铸膜具有广泛应用，或者用于后继处理。
这里所用“热可逆”定义为具有熔化温度的凝胶和凝胶膜。这里所用熔化温度是指凝胶膜软化或流动时的温度或温度范围。
这里所用词组“凝胶膜”是指由有结构的角叉胶形成的薄膜或三维网。形成凝胶组合物的特征在于胶凝温度，熔融物质的凝胶组合物必须冷却到此温度以下才能形成自支撑结构。任选地，熔融物质可热浇铸，然后冷却，并干燥进一步浓缩固体(有控制地除去水分)，直到由凝胶组合物形成凝胶膜。热可逆凝胶膜的熔化温度高于其胶凝温度。
本发明的均质热可逆凝胶和凝胶膜可任选包含增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少一种。加入凝胶和凝胶膜中的组分及其加入量可根据凝胶和凝胶膜的所需用途而变化。
这种增塑剂的例子包括多元醇，如甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、玉米淀粉、果糖醇、聚葡萄糖和聚亚烷基二醇，如丙二醇和聚乙二醇。增塑剂的用量可根据凝胶和凝胶膜的用途和所需的弹性变化。例如，如果需要弹性更高的凝胶和凝胶膜，例如用来制备软胶囊的凝胶膜，这种增塑剂的用量一般占干凝胶或凝胶膜中包括水在内的所有组分的至少5重量％，较好至少10重量％，宜为至少20重量％，更宜为至少30重量％。对于其他应用，例如对膜的弹性要求较低的硬胶囊，增塑剂的含量可以占干凝胶膜中所有组分重量的0-20重量％。本发明的凝胶和凝胶膜也可以不含任何增塑剂。
可用于本发明的第二成膜剂的例子包括淀粉、淀粉水解产物(hydrozylate)、淀粉衍生物、纤维素胶、水胶体、烷基纤维素醚或改性烷基纤维素醚中至少一种。水胶体的例子包括以下物质中的至少一种分子量高于在此使用的角叉胶的κ角叉胶、κ-2角叉胶和ι角叉胶(如，在含1.5重量％高分子量角叉胶的0.10摩尔氯化钠水溶液中测定，75℃时粘度为10cp或以上)，以及它们的未完全改进的形式；藻酸盐包括藻酸钾、藻酸钠、藻酸铵和藻酸丙二醇酯；多聚甘露糖(polymannan)胶(如，以1重量％水溶液，在25℃测定粘度一般小于1000mPs)如低粘度瓜耳胶；普鲁兰多糖(pullulan)，吉兰糖胶(gellan)(包括高酰基和低酰基吉兰糖胶)；右旋糖苷；果胶以及它们的组合。可用于本发明的烷基纤维素醚的一个例子是羟乙基纤维素。可用于本发明的改性烷基纤维素醚的例子包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。可用于本发明的角叉胶可以是凝胶和凝胶膜中唯一的凝胶和成膜剂。当本发明的凝胶膜含有第二成膜剂时，本发明角叉胶量可以是干凝胶膜中成膜剂总重量的至少10％，至少20％，至少50％，或至少80％。
增量剂的例子包括非胶体(植物来源)的纤维素、微晶(植物来源)纤维素、微晶淀粉、改性和未改性淀粉、淀粉衍生物、菊粉、淀粉水解产物(hydrozylate)、糖、玉米糖浆和聚葡萄糖。在本说明书和权利要求中所用术语“改性淀粉”包括这样一些淀粉，如羟丙基化淀粉、酸稀释淀粉等。可用于本发明的改性淀粉的例子包括Pure CoteTMB760、B790、B793、B795、M250和M180，Pure-DentTMB890和Pure-SetTMB965(全部购自Grain ProcessingCorporation，Muscantine，Iowa)，以及C AraTexTM75701(购自Cerestar，Inc.)。淀粉水解产物(hydrozylate)的例子包括麦芽糖糊精，亦称糊精。未改性淀粉，如马铃薯淀粉，当与本发明范围内的水胶体组合使用时，也可增加膜强度。一般，改性淀粉是对淀粉进行化学处理得到的产品，例如酸处理淀粉、酶处理淀粉、氧化淀粉、交联淀粉和其他淀粉衍生物。改性淀粉宜为这样的衍生物，即侧链用亲水或憎水基团进行改性，从而形成侧链之间存在强相互作用的更为复杂的结构。
本发明中增量剂的用量通常占干凝胶重量的0-20重量％，但若需要，也可用更多的量，例如至少为干凝胶的20％，更宜为至少30％。
注意，淀粉、淀粉衍生物和淀粉水解产物可以具有多重功能。也就是说，除了用作增量剂外，它们也可用作第二成膜剂。如果像这样用作增溶剂和第二成膜剂，根据其用途，例如用于形成软胶囊，它们的用量通常占干凝胶重量的至少10重量％，宜为至少20重量％，更宜为至少30重量％。
可任选用于本发明的pH控制剂的例子包括碱如氢氧化物、碳酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐，它们的混合物和其盐(如柠檬酸钠)。pH控制剂可以选择作为加入的有益阳离子源，如钾或钠。对某些组合物，pH控制剂可用来提高凝胶和凝胶膜的稳定性。pH控制剂的用量通常为0-4％，更宜为0-2％。
本发明凝胶也可包含着色剂和调味剂，如糖、玉米糖浆、果糖、蔗糖、天冬酰苯丙氨酸甲酯、三聚半乳蔗糖(sucrolose)、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖醇等，而不管是否存在其他组分，如增塑剂、增量剂、第二成膜剂等。本发明凝胶和凝胶膜的一种实施方式在高固体体系包含本发明角叉胶、调味剂和水，例如固体含量超过40％，50％，60％，65％，75％，80％，85％，90％。
用于软胶囊的干凝胶膜的厚度通常在0.5-3.0mm之间，更宜在0.8-1.2mm之间。
本发明凝胶和凝胶膜可以包含非热可逆性树胶。但是，为了不对本发明凝胶和凝胶膜的均质性和热可逆性造成不利影响，这种非热可逆性树胶的含量应当少于降低分子量的角叉胶重量的50重量％，宜少于40重量％，更宜少于30重量％。这种非热可逆性树胶的例子包括交联的树胶，如钙固化(例如交联的)果胶和/或藻酸盐。若不存在二价阳离子，钙活性藻酸盐和果胶，以及它们精炼程度稍差的形式可考虑作为热可逆树胶。其他非热可逆树胶如黄芪胶通过在其结构中吸收水提供给角叉胶热可逆性，提供和没有第二成膜剂时增加角叉胶量同样的效果。另外的成膜剂，如多聚甘露糖通过在活化和浇铸过程中它们本身与其他组分协同形成连续的网。
本发明降低分子量的角叉胶凝胶通常用这样的方法制备，该方法采用能提供足够高的剪切力、温度(高于胶凝温度)和足够长的停留时间的设备，以得到均质熔融组合物，冷却后形成凝胶。这种设备包括但不限于Ross混合器、Stephan处理机、普通射流锅炉(jet cooker)、挤塑机和图3所示流体混合设备。Ross混合器、Stephan处理机、挤塑机和普通射流锅炉很容易购得。在冷却之前，可将熔融物送入泵、混合器或排气室中的至少一个。可完成这些功能中任何一项的设备的例子是挤塑机。可将挤出熔融物送入成膜或成形设备(例如展涂箱，如用在胶囊成型机中)，有助于均匀浇铸连续膜，或者通过模具使挤出熔融物，由熔融物输送设备直接形成膜或成形挤出物。必须注意，在受限流动/凝胶结构开始形成之前，要保持熔融物的状态。可采用绝热和预热(用以维持合适的温度)输送软管，确保熔融物能够流动，直到所需的凝胶膜成形在浇铸辊或其他成膜处上，如挤塑机(限制性流动，成膜设备)或模具上开始进行。可以用其他处理方法(如预热出料/活塞状头(plunger-like head)，像在Ross处理系统中所看到的那样)迫使(通过压力)熔融物通过上面提到的输送软管。其他绝热措施也可帮助维持熔融物的温度，如移走混合设备后立即在熔融物表面盖上特氟隆片。此外，可将进料软管装入位于胶囊机上的热控熔融物进料(浇铸)箱中，要么直接装入箱中，要么任选对进料箱进行改造，引入上半罩盖，以帮助在后续形成胶囊膜的过程中，保持进料箱中熔融物的温度、减少水分损失并保证在箱中均匀(在中心)注料。应当理解，可以用其他方法保持熔融物温度，以形成胶囊膜。这包括但不限于通过模具/孔将熔融物挤成膜，然后可直接将膜送入形成胶囊的设备，保存在可维持适当的膜状态(以形成胶囊)的温度下直到需要利用，或者干燥到所需含水量、固体含量和质地水平，直到需要利用。这种干燥膜具有在其整个凝胶膜基体中再吸收水分的性质(可通过任何方法加水)，可根据需要，例如在制备软胶囊或其他固体形式的时候再水合。在膜中引入水分，直到达到所需含水量和强度/结构性质，这样就可以将膜送入胶囊机，制备软胶囊。
这里所用“流体混合设备”是指图3中的设备。图3所示为流体混合设备10。流体混合设备10用来混合蒸气2与第一流体或浆液4和第二流体或浆液6，产生熔融物或混合浆料8。
流体混合设备10包含第一室20，室中配有让蒸气2进入室20的第一进口22，蒸气2离开室20的喷嘴端部24，安置在喷嘴端部24上的喷嘴阀门或根部26。促动器30与第一室20相连，用以控制第一流体2在喷嘴端部24的出口速率或出口压力。传动器30可以是Fisher Controls U.S.A.生产的类型。
流体混合设备10还包含第二混合室40，它在第一室20的喷嘴端部24与第一室20相连。第二室40包含让第一流体4进入第二室40的第二进口42和让第二流体6进入第二室40的第三进口44。进口42和44位于第一进口22的下游。如图3所示，第二进口42和第三进口44位于同一平面内，在径向上彼此相隔，最好是对于混合设备10的中心轴Y正好相反(即相差180°)。第二室40构成了总体圆柱形的混合室52，它接着构成沿混合室52轴向长度延伸的流动通道，从混合室52的进口端54开始，到室52的出口端56为止。传动器30可使进口端54上的喷嘴阀门26在固定位置和不固定位置之间移动，以控制蒸气2进入混合室52的流动速率。
第一室20的喷嘴端24将蒸气2导入混合室52的进口端54。第二进口42和第三进口44在径向分别将第一流体4和第二流体6导入混合室52。蒸气2、第一流体4和第二流体6在混合室52中混合，形成熔融物或混合物8，然后从混合室52出来。接下来，熔融物8可形成成形制品或形成膜，例如将混合物8浇铸到冷却鼓上，或者让混合物8通过挤塑机。
接下来参见图4，用流体混合设备10制备膜和胶囊的系统100包含用来制备和供应膜9的制膜单元60和形成胶囊89的胶囊机80。制膜单元60包括流体混合物设备10；第一流体供应设备62，用来向流体混合设备10供应第一流体4；第二流体供应设备64，用来向流体混合设备10供应第二流体6；混合浆液供应通道70，由流体混合设备8(10)向成形设备供应熔融物或混合浆液8；任选的与混合物供应通道70流体连通的挤塑机73，用以将混合物8挤塑成膜9；形成胶囊89的胶囊机80；和将填充的胶囊90送到下一工序，如干燥或包装工序的传送带90。挤塑机73可以是Wenger或Clextrel生产的类型。
胶囊机80可以是R.P.Scherer Technologies(Paradise Valley，Nevada)生产的那种常用旋转模胶囊机。如图4所示，胶囊机80包含胶囊产品存储罐82，用来放置将要进行包封的胶囊产品81。胶囊产品81可包含液态、半液态或粉末药物、维生素、补充营养物、漆球、颜料、农用活性物质和预定量食品添加剂。胶囊机80可与一个或多个辊77、77’和78、78’相连，这样就可以将膜9、9’拉到胶囊机80中。将膜9送到加热块86和辊模88之间。真空作用将膜9上的某些部分拉到旋转模88表面形成的凹陷中。在真空作用下，一定量的胶囊产品81被送入膜9中形成的“小室”。模88、88’的进一步转动使旋转模88、88’的辊隙中将膜9、9’密封在一起。填充的胶囊89落到箱子87、87’中，然后放到传送带90上，送去干燥和包装。
接下来参见图5，胶囊制备系统100a类似于图4所示，其中相同的标号表示相同的部件。但在图5中，制膜单元60a包括任选展涂箱72和任选冷却鼓或浇铸鼓74，代替图4所示系统中的挤塑机73。系统100a包括流体混合设备10和混合物供应通道70，将混合浆料8导出流体混合设备，送到展涂箱72。展涂箱72将混合物8展幅到浇铸辊74上。随着混合物8的冷却，膜9在浇铸辊74上形成。此后，将膜9送到胶囊机80。膜9’宜用第二个制膜单元(未示出)通过与膜9相同的方式形成。
流体混合设备10适合制备用于成膜的混合物，特别是用来制备可食胶囊或条状物的可食膜。一般将不相容的膜组分放在不同的流体进气中，在流体混合设备的混合室52内，这些不相容的组分首先在蒸气喷射界面上汇合。虽然图3示出了蒸气、第一和第二流体的三个进口，但也可以再提供一个或多个进口，供一个或多个其他流体使用。流体混合设备10的室20、40和其他部件宜由高级不锈钢制造。
作为本发明的另一个方面，熔融物不一定要在步骤(i)中达到均质。也就是说，可在将熔融组合物送入泵、混合器或排气室中的至少一个之前或之后，使熔融物达到均质，只要熔融物在胶凝之前达到均质即可。
本发明凝胶和凝胶膜由其凝胶强度显示非常适合制备软胶囊。因此，本发明也涉及由本发明的角叉胶凝胶和凝胶膜制备的软胶囊，以及制备这种软胶囊的方法。
用本发明降低分子量的角叉胶凝胶膜制备软胶囊的方法包括使用任何常规包封设备，例如传统旋转模设备或凹形冲压模。例如，一旦形成本发明的熔融物，可将其浇铸到鼓上，冷却，然后送入旋转包封模之间，此时再次加热膜，完成充填、密封和切割。对此常规工艺的较好介绍，可参见WO 98/42294。或者，作为本发明相对于常用软胶囊制备方法的优点，可用上述高剪切力设备让熔融物充分水合，边冷却边将它施涂到鼓上，然后送入常规包封设备，完成充填、密封和切割。使用这种连续型方法可省去制备胶囊时对已经充分胶凝和冷却的膜必须再次加热的步骤。上述旋转模方法可用来制备本发明具有任何所需形状的软胶囊。
软胶囊的填充材料可以是广泛用于上述旋转模方法的任何材料，包括药物成分、农用成分、营养成分、兽用成分、食物、化妆品、个人护理、工业材料等，并且可以是液体(包括乳液)、固体、悬浮液、分散体等。
本发明还涉及包含用本发明均质热可逆凝胶膜将填充材料包胶的固体形式。所述固体形式的一种类型是硬胶囊。这里所用硬胶囊是指(例如)医药工业常用的那些固体形式。在医药工业上，先形成两半外壳，将通常为粉末形式的填充材料放到壳中，将两半壳合到一起，形成硬胶囊。制备这种硬胶囊的方法通常涉及的步骤是，将金属针或棒浸入本发明的熔融组合物，在针周围形成凝胶膜，干燥凝胶膜，然后将它们从针上取下。这些过程是工业上熟知的硬胶囊制备方法。硬胶囊的填充材料可以是常用于这种剂型的任何填充材料。一般，填充材料可以是液体(包括乳液)，也可以是固体，如粉末。填充材料可以是药物成分、农用成分、营养成分、兽用成分、食物、化妆品等。
固体形式也可用已知技术包封粉末、片剂、胶囊型片剂、微胶囊或胶囊。例如，用本发明的凝胶膜包封硬胶囊可以增强产品的密封安全性/防拆封能力。
本发明还涉及包含均质热可逆凝胶膜的输送体系，其中所述凝胶膜包含(i)成膜量的本发明降低分子量的角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少任选一种，(ii)活性物质。本发明还涉及输送体系的制备方法。可包含在凝胶膜中的活性物质的例子是口腔护理剂、呼吸清新剂、药剂、杀菌剂、冷却剂、药剂、营养剂、唾液分泌刺激剂、维生素、矿物质、着色剂、化妆成分、农用活性成分、甜味剂、调味剂、芳香剂或食物中的至少一种。调味剂例子包括糖、玉米糖浆、果糖、蔗糖、天冬酰苯丙氨酸甲酯、三聚半乳蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖醇等，而不管是否存在其他组分，如增塑剂、增量剂、第二成膜剂等。本发明输送体系的一种实施方式在高固体体系中包含在此揭示的角叉胶、调味剂和水，例如固体含量超过40％，50％，60％，65％，75％，80％，85％，90％。
也可用凝胶膜改变剂型的溶解性质。例如，本发明的凝胶膜可含有能产生固体剂型的组分，这种剂型具有立即释放、控制释放、肠道释放或延缓释放的能力，或通过已知情况、条件或方法在活化时释放。“立即释放”、“延缓释放”和“肠道释放”的定义可在美国药典中找到，在此引为参考。
下面通过实施例更详细地描述本发明，但应当理解，本发明不限于这些实施例。除非另有说明，所有的份、百分数、比例等都就重量而言。
实施例实施例1用Brookfield LVF粘度计，在75℃测定ι、κ和κ-2角叉胶的不同粘度，制备在0.10摩尔氯化钠水溶液中1.5重量％角叉胶的试样。测定值列于表1。
表1角叉胶性能
采用下面方法来制备由粘度表明不同分子量的2.25％κ-2角叉胶样品，在75℃，对1.5％固体的水溶液测定粘度。在一个烧杯中混合105g水和147g玉米糖浆。将κ-2角叉胶、颗粒的糖和盐(按表2列出的)的干预混合物加入上面液体中，搅拌下加热至95℃。将热液体倒入2个凝胶盘和二个试管(1/2满)。将2个凝胶盘和一个试管(用于测定熔化温度时与凝胶表面成45°)放在10℃水浴中1小时。第二个试管用于测定胶凝温度。浇铸的固体含量约为62％。用Texture分析仪测定凝胶的断裂力(基于最大力)和穿透(在最大力下活塞移动的距离)。胶凝温度和熔化温度随分子量(由粘度测定)减小而下降。特别是含粘度为9cP κ-2角叉胶的样品1a，形成胶凝温度(25℃)和熔化温度(36℃)都降低的凝胶膜。
表2κ-2(K2)角叉胶制剂和性能
采用相同方法制备2.25％ι或κ角叉胶样品。
表3ι角叉胶和κ角叉胶制剂和性能
实施例2下面的步骤是用来制备和测定本实施例的材料和膜的。Stephan UMC5处理机是实验室用混合设备，可对将在实验室中浇铸成膜的制剂进行适当的高剪切混合、加热和脱气。Stephan UMC5处理机的合适批量处理规模是1500g。
这样制备淀粉的水分散体将任何盐/缓冲剂和pH调节剂溶解在去离子水中，加入淀粉和/或麦芽糖糊精(M100)，混合，直到它们溶解/分散。
在Stephan UMC5处理机中制备混合物预混合增塑剂直至均匀，分批加入本发明干角叉胶，同时以200rpm的速度搅拌约30秒。用山梨糖醇Special和甘油作增塑剂。山梨糖醇Special是山梨糖醇与山梨糖醇酐(Sorbitolanhydride)的水溶液，固体含量为76％，由SPI Polyols，Inc.(New Castle，DE)生产。
在非水角叉胶混合物中加入淀粉分散体，以300rpm的速度搅拌5分钟。机械搅拌速度增加到2100rpm，在搅拌下将混合物加热到85-95℃。当达到目标温度后，搅拌混合物30分钟，然后在搅拌下将样品保持在真空下(50-60巴)45分钟。
在真空和目标温度下的保持时间结束后，将样品倒入经过预热的广口1夸脱Mason玻璃罐中。记录温度和pH。用Brookfield LVF粘度计测定热样品的粘度。
取出小部分样品，一般冷藏过夜，然后用Atago E系列手持式折射仪(Gardco，Pompano Beach，FL)测定凝胶/熔体性质和固体含量。将一小块经过冷藏的凝胶放在丝线支架上，支架固定在试管中，使凝胶块接触不到试管壁，由此测定凝胶的熔化温度。用铝箔覆盖试管，铝箔上开一小孔，以便用数字温度探头测定凝胶的温度。将试管浸没在加热浴中，使凝胶块处在大约100℃的热水浴表面以下。当凝胶样品看上去变湿、变软并能够搅动时，记录熔化温度(记下温度范围)。样品一旦熔化，将试管转移到装有冷自来水(15℃)的第二个烧杯中。在样品冷却的过程中，用温度探头测定温度，并检查样品表面，看样品是否开始胶凝。胶凝温度是样品在冷却的过程中无法再流动，不能将用探头戳出的凹痕填上时的温度。
接下来，用设定带有3mm宽间隙的刮板将热样品浇铸到177mm×177mm×5mm金属板上，金属板上预先喷有卵磷脂，以方便取下膜材料。盖上涂有凝胶的金属板，以防水分从浇铸膜散失。浇铸膜一般要冷藏(低于8℃)至少半小时，然后将膜取下进行测试。成膜的过程中不需要冷藏。在40℃鼓风炉中干燥涂层板，制备干燥膜条。膜在40℃干燥2小时，得到中值固体含量约为60％，而膜在40℃干燥过夜，则得到80％或以上的固体含量。除非另有说明，在室温下(约20℃)测定样品性质。干膜的固体百分数通过配制固体含量的浇铸膜与干膜的重量差来确定。用Texture Analyzer TA-108S Mini Film Test Rig测定浇铸膜条和干膜条的断裂力(BF)。
Maltrin M100购自Grain Processing Corporation，Pure Cote B760购自Grain Processing Corporation，山梨糖醇Special购自SPI Polyols，甘油购自VWR(EP/USP级)。
表4用来制备膜的κ-2角叉胶性能
表5κ-2角叉胶膜
虽然已经结合具体实施方式
详细描述了本发明，但本领域的技术人员不难理解，在不偏离本发明精神和范围的前提下，可以做出各种变化和改进。
权利要求
1.一种均质热可逆凝胶，所述凝胶包含角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中至少任选一种，所述角叉胶在含有溶液所有组分重量计的1.5重量％角叉胶的0.10摩尔氯化钠水溶液中测定时，75℃的粘度小于10cp，所述凝胶的固含量至少为40％，所述角叉胶为所述凝胶中所有角叉胶重量的至少70重量％。
2.如权利要求1所述的凝胶，其特征在于，所述角叉胶至少是ι角叉胶、κ角叉胶或κ-2角叉胶中的一种。
3.如权利要求2所述的凝胶，其特征在于，所述角叉胶是基于凝胶中所有角叉胶总重量的至少80重量％的ι角叉胶，凝胶的胶凝温度为60℃或更低。
4.如权利要求2所述的凝胶，其特征在于，所述角叉胶是基于凝胶中所有角叉胶总重量的至少80重量％的κ角叉胶，凝胶的胶凝温度为30℃或更低。
5.如权利要求2所述的凝胶，其特征在于，所述角叉胶是基于凝胶中所有角叉胶总重量的至少80重量％的κ-2角叉胶，凝胶的胶凝温度为35℃或更低。
6.如权利要求5所述的凝胶，其特征在于，所述粘度为5-8cP。
7.如权利要求1所述的凝胶，其特征在于，所述角叉胶是凝胶中的唯一角叉胶。
8.如权利要求1所述的凝胶，其特征在于，所述凝胶含有增塑剂。
9.如权利要求1所述的凝胶，其特征在于，所述角叉胶至少含有钙、钾、镁、铵或钠之一的阳离子。
10.如权利要求9所述的凝胶，其特征在于，所述阳离子为基于阳离子总含量的至少75重量％的钠。
11.如权利要求9所述的凝胶，其特征在于，所述阳离子为基于阳离子总含量的至少85重量％的钠。
12.如权利要求9所述的凝胶，其特征在于，所述阳离子为基于阳离子总含量的至少90重量％的钠。
13.如权利要求9所述的凝胶，其特征在于，所述阳离子为基于阳离子总含量的至少95重量％的钠。
14.如权利要求9所述的凝胶，其特征在于，所述阳离子为基于阳离子总含量的至少98重量％的钠或钾，或它们的组合。
15.如权利要求1所述的凝胶，其特征在于，所述角叉胶量为凝胶重量的0.5-25％。
16.如权利要求1所述的凝胶，其特征在于，所述角叉胶量为凝胶重量的0.5-15％。
17.如权利要求1所述的凝胶，其特征在于，所述固体含量至少为50％。
18.如权利要求1所述的凝胶，其特征在于，所述固体含量至少为60％。
19.如权利要求1所述的凝胶，其特征在于，所述固体含量至少为70％。
20.如权利要求1所述的凝胶，其特征在于，所述固体含量至少为80％。
21.如权利要求1所述的凝胶，其特征在于，所述固体含量至少为90％。
22.如权利要求1所述的凝胶，其特征在于，所述角叉胶量至少为凝胶中成膜剂干总重量的40％。
23.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述角叉胶量至少为凝胶中成膜剂干总重量的80％。
24.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述角叉胶为凝胶膜中唯一的成膜剂。
25.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述第二成膜剂选自淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解物、纤维素胶、藻酸盐、藻酸丙二醇酯、多聚甘露糖胶、右旋糖苷、果胶、吉兰糖胶、普鲁兰多糖、烷基纤维素醚和改性烷基纤维素醚和至少一种角叉胶，该角叉胶在含基于溶液所有组分重量的1.5重量％角叉胶的0.10摩尔氯化钠水溶液中测定，75℃粘度为大于或等于10cP。
26.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述增塑剂是选自甘油、山梨糖醇、聚葡萄糖、麦芽糖醇、乳糖醇和聚亚烷基二醇中至少一种；第二成膜剂是选自淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解产物、纤维素胶、水胶体、烷基纤维素醚和改性烷基纤维素醚中至少一种；所述增量剂是选自微晶纤维素、微晶淀粉、淀粉、淀粉衍生物、菊粉、淀粉水解产物和聚葡萄糖中至少一种。
27.如权利要求1-26中任一项所述的凝胶，其特征在于，所述凝胶是凝胶膜。
28.一种可食用产品，其包含权利要求1-26中任一项所述的凝胶。
29.软胶囊，其包含被权利要求1-26中任一项所述的凝胶包封的填充材料，所述凝胶是凝胶膜。
30.如权利要求29所述的软胶囊，其特征在于，所述被包封的材料是选自药物、维生素、营养补充物、漆、漆球、颜料、农用成分、化妆品、抗氧化剂、调味品或食物中至少一种。
31.一种固体形式，其包含被权利要求1-26中任一项所述的凝胶包封的填充材料。
32.如权利要求31所述的固体形式，其特征在于，所述填充材料是粉末、片剂、胶囊型片剂、微胶囊或胶囊。
33.硬胶囊，其包含被权利要求1-26中任一项所述的凝胶包封的填充材料，所述凝胶是凝胶膜。
34.如权利要求33所述的硬胶囊，其特征在于所述被包封的材料至少选自药物、维生素、营养补充物、漆、漆球、颜料、农用成分、化妆品、抗氧化剂、调味品或食物之一。
35.一种制备权利要求1-26中任一项所述的凝胶的方法，该方法包括下面步骤(i)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对所述角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少任选一种的组合物进行加热、水合、混合、增溶和任选的脱气，形成均质、热可逆的熔融组合物，其中温度等于或高于熔融组合物的溶解温度；(ii)使所述熔融组合物冷却至等于或低于其胶凝温度，形成凝胶。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述熔融组合物在冷却之前直接送入混合器、泵或排气室中至少一个中。
37.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述设备是Ross混合器、Stephan处理机、挤塑机、射流锅炉或流体混合设备。
38.一种制造如权利要求29所述的软胶囊的方法，包括下面步骤(i)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对所述角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少任选一种的组合物进行加热、水合、混合、增溶和任选脱气，形成均质熔融组合物，其中温度等于或高于熔融组合物的溶解温度；(ii)直接由所述熔融组合物制造软胶凝或使所述熔融组合物冷却至等于或低于其胶凝温度，之后由该组合物制造软胶囊。
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述设备是Ross混合器、Stephan处理机、挤塑机、射流锅炉或流体混合设备。
40.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述熔融组合物在制造软胶囊之前直接送入混合器、泵或排气室中至少一个中。
41.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述熔融组合物在制造软胶囊前的固体含量至少为50％。
42.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述凝胶膜在制造软胶囊前的固体含量至少为60％。
43.一种降低具有至少40％固体并含有角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH调节剂中的任选至少一种的组合物胶凝温度的方法，该方法包括使用至少一种降低分子量的角叉胶，所述角叉胶在含有溶液所有组分重量计的1.5重量％角叉胶的0.10摩尔氯化钠水溶液中测定时，75℃的粘度小于10cp。
44.一种包含均质热可逆凝胶膜的输送体系，所述凝胶膜包含(i)成膜量的角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少任选一种，和(ii)活性物质；所述角叉胶包含至少一种降低分子量的角叉胶，该角叉胶在含有溶液所有组分重量计的1.5重量％角叉胶的0.10摩尔氯化钠水溶液中测定时，75℃的粘度小于10cp。
45.如权利要求44所述的输送体系，其特征在于，所述活性物质是口腔护理剂、呼吸清新剂、药剂、杀菌剂、冷却剂、药剂、营养剂、唾液分泌刺激剂、维生素、矿物质、着色剂、化妆成分、农用活性成分、甜味剂、调味剂、芳香剂或食物中的至少一种。
全文摘要
本发明涉及均质热可逆凝胶，所述凝胶包含角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少任选一种，所述角叉胶在以溶液所有组分重量计的1.5重量％角叉胶的0.10摩尔氯化钠水溶液测定时，75℃的粘度小于10cp，所述凝胶的固含量至少为40％。本发明还涉及所述凝胶的制备方法，以及含所述凝胶的各种产品，包括可食用产品、软胶囊、硬胶囊和包封粉末、片剂、胶囊型片剂的固体形式。
文档编号A61K9/48GK1832748SQ200480013920
公开日2006年9月13日 申请日期2004年4月14日 优先权日2003年4月14日
发明者C·J·休厄尔, P·J·利雷, W·R·布莱克摩尔 申请人:Fmc有限公司