制备凝胶膜的方法

专利名称：制备凝胶膜的方法
技术领域：
本发明涉及制备均质的、热可逆的凝胶膜方法，该方法包括下述步骤(i)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对成膜组合物进行加热、水合、混合、溶解和任选的脱气，形成均质的熔融组合物，其中温度等于或高于所述组合物的溶解温度；(ii)将熔融组合物输入混合器、泵或排气室中的至少一个；和(iii)使所述均质的熔融组合物冷却至等于或低于其胶凝温度，形成所述凝胶膜。本发明还涉及由这种膜制造的各种产品，如凝胶膜本身、软胶囊、固体剂型和输送体系。
背景技术：
已知，一些含例如水胶体的高固体低水分的成膜组合物能形成高粘度的溶液，这种溶液难以获得水合膜。本发明提供一种由这样的高粘度溶液制备高固体、低水分膜的方法。
此外，许多人曾经尝试用固体含量高、水分少的膜，如水胶体制备软胶囊。但是，这些制备软胶囊的努力都遇到了上述问题。也就是说，水胶体已知能形成高粘性溶液，这种溶液难以在常规软胶囊制备方法中充分水合形成膜。因此，本发明方法考虑用这种膜制备软胶囊。

发明内容
作为第一种实施方式，涉及制备均质的、热可逆的凝胶膜方法，该方法包括下述步骤(i)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对成膜组合物进行加热、水合、混合、溶解和任选脱气，形成均质的熔融组合物，其中温度等于或高于所述组合物的溶解温度；(ii)将熔融组合物输入混合器、泵或排气室中至少一个；和(iii)使所述均质的熔融组合物冷却至等于或低于其胶凝温度，形成所述凝胶膜。
作为第二种实施方式，本发明涉及由上述方法制备的均质的、热可逆的凝胶膜。
作为第三种实施方式，本发明涉及制造软胶囊的方法，所述方法包括如下步骤(i)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对成膜组合物进行加热、水合、混合、溶解和任选脱气，形成均质的熔融组合物，其中温度等于或高于所述熔融组合物的溶解温度；(ii)将熔融组合物输入混合器、泵或排气室中至少一个；(iii)使所述均质的熔融组合物冷却至等于或低于其胶凝温度，形成均质的、热可逆膜；和(iv)由此凝胶膜制造软胶囊。
作为第四种实施方式，本发明涉及采用上述方法制造的软胶囊。
作为第五种实施方式，本发明涉及制造被均质的、热可逆的凝胶膜包封的填充材料的固体剂型的方法，所述方法包括如下步骤(i)按照上述方法制备均质的、热可逆的凝胶膜；和(ii)将填充材料包封在该凝胶膜内。本发明还涉及由这种方法制成的固体剂型。
作为第六种实施方式，本发明涉及制造包含活性物质和均质的、热可逆的凝胶膜的均质的凝胶膜输送体系的方法，所述方法包括如下步骤(i)按上述方法制备熔融组合物；(ii)在形成该熔融组合物之前或之后加入有效量的活性物质；(iii)将含活性物质的熔融组合物冷却至等于或低于其胶凝温度，形成包含活性物质的凝胶膜。本发明还涉及采用这种方法制造的输送体系。
作为第七种实施方式，本发明涉及制造均质的、热可逆的凝胶膜的方法，该方法包括如下步骤(i)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对成膜组合物进行加热、水合、混合、溶解和任选的脱气，形成均质的熔融组合物，其中温度等于或高于所述组合物的溶解温度；(ii)使所述均质的熔融组合物冷却至等于或低于其胶凝温度，形成所述凝胶膜。本发明还涉及采用这种方法制造的剂型、固体剂型和输送体系。


图1是用Stephan处理器和挤塑机一起实施本发明制备膜和软胶囊的方法的示意图。挤塑机在该图中是任选的，Stephan处理器可以被如Ross混合器替代。此外，虽然该图涉及“LV瓜耳胶”(低粘度瓜耳胶)，但本发明不限于此。
图2是用图3所示流体混合设备与挤塑机实施本发明制备膜和软胶囊的方法的示意图。该图中挤塑机是任选的。
图3是流体混合设备部分剖开的侧视图，所述设备用来使可用于图2方法的第一和第二流体与蒸气混合。
图4是图2示意图的另一种形式，显示膜从挤塑机出来，正进入囊封设备。
具体实施例方式
本发明第一种实施方式涉及制备均质的、热可逆的凝胶膜的方法，该方法包括下述步骤(i)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对成膜组合物进行加热、水合、混合、溶解和任选的脱气，形成熔融组合物，其中温度等于或高于所述熔融组合物的溶解温度；(ii)将熔融组合物输入混合器、泵或排气室中至少一个；和(iii)使所述熔融组合物冷却至等于或低于其胶凝温度，形成所述凝胶膜。
本发明方法提供了具有如相对高固体含量的均质的、热可逆的凝胶膜。
这里所用“均质膜”是指这样的膜，用肉眼观察时，膜是均匀的，不含块状物、裂隙、应该溶解而未溶解的颗粒，不存在不溶性颗粒分布不均匀等。“鱼眼”(液体和固体混合状态)或“胶球”(非均匀凝胶结构)不符合这里所用“均质”的定义。
本发明的凝胶膜是均质的、热可逆的凝胶膜。它们可进行浇铸，作为浇铸膜具有广泛应用，或者用于进一步处理。
这里所用“热可逆膜”是指这样的膜，它具有熔化温度。这里所用熔化温度是指凝胶膜软化或流动时的温度或温度范围。
这里所用词组“凝胶膜”是指由结构化水胶体形成的薄膜。成胶组合物特征是具有胶凝温度，熔融的凝胶组合物必须冷却到此温度以下才能形成自支撑结构。任选地，熔融物质可热浇铸，然后冷却，并通过干燥进一步浓缩固体(有控制地除去水分)，直到由凝胶组合物形成凝胶膜。热可逆的凝胶膜的熔化温度高于其胶凝温度。
这里所用“溶解温度”指组合物变均匀时的温度。溶解指熔融组合物中所有可溶性组分完全溶解，不溶性解物质均匀分散。
成膜系统中的组分可以是加热和水合时能形成高固体低水分凝胶膜，并能形成均质的、热可逆的凝胶膜的成膜组合物中的任何组分。例如，这样的组合物可包含热可逆的水胶体。
本发明中用来形成热可逆的凝胶膜的热可逆水胶体包括多糖类，例如，角叉胶包括ι角叉胶、κ角叉胶、κ-2角叉胶；黄原胶；多聚甘露糖胶(polymannan)(如葡多聚甘露糖胶和半乳多聚甘露糖胶)如刺槐豆胶、魔芋、刺云实(tara)胶、肉桂胶、瓜耳胶(如低粘度瓜耳胶)；藻酸盐包括藻酸丙二醇酯和藻酸的单价盐如钾和钠盐；普鲁兰多糖(pullulan)；吉兰糖胶(gellan)(包括高酰基和低酰基吉兰糖胶)；右旋糖苷；果胶和它们的组合。角叉胶可以改性，可以完全改性的程度低，或者未经改性。这里所用，κ-2角叉胶的36-脱水半乳糖-2-硫酸酯(36AG-2S)与36-脱水半乳糖(36AG)含量的摩尔比为25-50％，ι角叉胶的36AG-2S与36AG含量的摩尔比为80-100％，κ角叉胶的36AG-2S与36AG含量的摩尔比小于κ-2角叉胶。例如，来自Eucheuma cottonii(耳突麒麟菜，通常已知用作κ角叉胶的海藻来源)的κ角叉胶的36AG2-S与36AG含量的摩尔比小于约10％；来自Spinosum(通常已知用作ι角叉胶的海藻来源)的ι角叉胶的36AG2-S与36AG含量的摩尔比大于约85％。这意味着κ-2角叉胶包含的κ(36-AG)重复单元与ι(36-AG-2-S)重复单元的摩尔比在1.0至3.0∶1，较好为1.5至3.0∶1(更好取决于所需应用)。保持这些角叉胶中36AG-2S与36AG含量的摩尔比，而与其改性程度和前体(如μ和ν重复单元)的含量无关。
本发明方法制备的均质的、热可逆的凝胶膜可根据所需用途，任选包含增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少一种。
这种增塑剂的例子包括多元醇，如甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、玉米淀粉、果糖、聚葡萄糖、溶解油和聚亚烷基二醇，如聚乙二醇和丙二醇。例如，如果需要弹性更高的凝胶膜，例如用来制备软胶囊的膜，这种增塑剂的用量一般占干膜中包括水在内的所有组分的至少5重量％，至少10重量％，宜为至少20重量％，更宜为至少30重量％。对于其他应用，例如对膜的弹性要求较低的硬胶囊，增塑剂的含量可以占干膜中所有组分重量的0-20重量％。本发明的凝胶膜也可以不含任何增塑剂。如果需要，使用ι角叉胶、κ角叉胶或κ-2角叉胶作为水胶体时，这样的角叉胶，以组合物总重量为基准，在含1.5％这些角叉胶的0.10摩尔氯化钠溶液中，在75℃的粘度为小于或等于19cp，更好小于10cp。这种粘度测试采用Brookfield LVF(Brookfield EngineeringLaboratories，Inc)粘度计，采用#1锭子，转速为60rpm，转6圈后测定粘度。
可用于本发明的第二成膜剂的例子包括淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解产物(hydrozylate)、纤维素胶、水胶体、烷基纤维素醚或改性烷基纤维素醚中至少一种。水胶体的例子是上面列出的那些。其他包括非胶凝的角叉胶如λ角叉胶。可用于本发明的烷基纤维素醚的一个例子是羟乙基纤维素。可用于本发明的改性烷基纤维素醚的例子包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。主成膜剂可以是凝胶膜中唯一的成膜剂。当本发明的凝胶膜含有第二成膜剂时，主成膜剂量可以是凝胶膜中成膜剂总重量的至少10％，至少40％，至少60％，或至少80％。
增量剂的例子包括微晶纤维素、微晶淀粉、改性和未改性淀粉、淀粉衍生物、菊粉、淀粉水解产物、糖、玉米糖浆和聚葡萄糖。在本说明书和权利要求中所用术语“改性淀粉”包括这样一些淀粉，如羟丙基化淀粉、酸稀释淀粉等。可用于本发明的改性淀粉的例子包括Pure CoteTMB760、B790、B793、B795、M250和M180，Pure-DentTMB890和Pure-SetTMB965(全部购自Grain ProcessingCorporation，Muscatine，Iowa)，以及C AraTexTM75701(购自Cerestar，Inc.)。淀粉水解产物(hydrozylate)的例子包括麦芽糖糊精，亦称糊精。未改性淀粉，如马铃薯淀粉，当与本发明范围内的水胶体组合使用时，也可增加膜强度。一般地，改性淀粉是对淀粉进行化学处理得到的产品，例如酸处理淀粉、酶处理淀粉、氧化淀粉、交联淀粉和其他淀粉衍生物。改性淀粉宜为这样的衍生物，即侧链用亲水或憎水基团进行改性，形成侧链之间存在强相互作用的更为复杂的结构。
本发明中增量剂的用量通常占干膜重量的0-20重量％，但若需要，根据应用，也可用更多的量，例如至少为干膜的20％，更宜为至少30％。
注意到，淀粉、淀粉衍生物和淀粉水解产物可以具有多重功能。也就是说，除了用作增量剂外，它们也可用作第二成膜剂。如果像这样用作增溶剂和第二成膜剂，它们的用量通常占凝胶膜重量的至少10重量％，宜为至少20重量％。
可任选用于本发明的pH控制剂的例子包括碱如氢氧化物、碳酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐。pH控制剂可以选择作为有益阳离子源，如钾。对某些组合物，pH控制剂可用来提高凝胶膜的稳定性。pH控制剂的用量占0-4％，更宜为0-2％。
研究发现，本发明的凝胶膜形成的干凝胶膜的断裂力为(例如)至少1000g，至少2500g，至少4000g，至少5000g，至少6000g，可用Texture AnalyzerTA-108S Mini Film Test Rig测定。在某些情况，采用本发明方法制备的湿膜产生低断裂力强度(如250-320g)，但是能产生具有上述断裂力强度的强的干膜。
研究发现，本发明膜的固体含量占凝胶膜中所有组分的至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％。可以理解，凝胶膜中仍有多达15％，10％，5％的水强烈地结合在凝胶膜的固体上。
用于软胶囊的干燥膜的厚度通常在0.5-3.0mm之间，更宜在0.8一1.2mm之间。
本发明膜可以包含非热可逆性树胶。但是，为了不对本发明凝胶膜的均质性和热可逆性造成不利影响，这种非热可逆性树胶膜的含量应当少于热可逆的成膜剂重量的50重量％，宜少于40重量％，更宜少于30重量％。这种非热可逆性树胶的例子包括交联或部分交联的树胶，如钙固化(例如交联的)果胶和/或藻酸盐。若不存在二价阳离子，钙活性藻酸盐和果胶，以及它们精制程度稍差的形式可考虑作为热可逆性树胶。
本发明的凝胶膜通常用这样的工艺制备，该工艺采用能提供足够高的剪切力、温度(高于胶凝温度)和足够长的停留时间的设备，以得到均质的熔融组合物，冷却后形成凝胶。通过对组合物加热、水合、混合、溶解和任选的脱气，这可以在这种设备中完成。这种设备包括但不限于Ross混合器、Stephan处理机、普通射流锅炉、挤塑机和图3所示流体混合设备。Ross混合器、Stephan处理机、挤塑机和普通高压蒸气锅很容易购得。在冷却之前，可将熔融物送入泵、混合器或排气室中的至少一个。可完成这些功能中任何一项的设备的例子是挤塑机。可将挤出的熔融物送入成膜或成形设备(例如展涂箱，如用在胶囊成型机中)，以利于均匀浇铸连续膜，或者将挤出熔融物送进模具，以便从熔融物输送设备中直接形成膜。必须注意，在限定流动/凝胶结构开始形成之前，要保持熔融物的状态。可采用绝热和预热(用以维持合适的温度)输送软管，确保熔融物能够流动，直到所需的凝胶膜成形过程在浇铸辊或其他成膜点上，如挤塑机(限制性流动，成膜设备)或模具上开始进行。可以用其他处理方法(如预热卸料/活塞状头(discharge/plunger-like head)，像在Ross处理系统中所看到的那样)迫使(通过压力)熔融物通过上面提到的输送软管。其他绝热措施也可帮助维持熔融物的温度，如移走混合设备后立即在熔融物表面盖上特氟隆片。此外，可将进料软管装入位于胶囊机上的热控的熔融物进料(浇铸)箱中，要么直接装入箱中，要么任选对进料箱进行改造，围住/盖住上半部，以帮助在持续形成胶囊膜的过程中，保持进料箱中熔融物的温度、减少水分损失并保证在箱中均匀(在中心)注料。应当理解，可以用其他方法保持熔融物温度，以形成胶囊膜。这包括但不限于通过模具/孔将熔融物挤成膜，它可直接将膜送入形成胶囊的设备，或者保存在可维持适当的膜状态(以形成胶囊)的温度下直到需要时，或者干燥到所需含水量、固体含量和结构水平，直到需要利用。这种干燥膜具有在其整个凝胶膜基体中再吸收水分的性质(可通过任何方法引入水)，可根据需要，例如在制备软胶囊或其他固体剂型的时候再水合。在膜中引入水分，直到达到所需含水量和强度/结构性质，这样就可以将膜送入胶囊机，制备软胶囊。
使用Stephan处理机或普通射流蒸气锅时，使用水胶体的常规方法如下。将成膜组合物的组分输入Stephan处理机并加热(同时搅拌)至一定温度，使组分在高于其胶凝温度下溶解。然后，将所述材料加工成凝胶膜或作为熔融物。用合适的设备对这种材料进一步加工，形成其最后形式。
这里所用“流体混合设备”是指图3中的设备。图3所示为流体混合设备10。流体混合设备10用来混合蒸气2与第一流体或浆液4和第二流体或浆液6，产生熔融物或混合浆料8。
流体混合设备10包含第一室20，室中配有让蒸气2进入室20的第一进口22，蒸气2流出室20的喷嘴的端部24，安置在喷嘴端部24上的喷嘴阀门或干部26。促动器30与第一室20相连，用以控制第一流体(蒸气)2在喷嘴端部24的出口速率或出口压力。促动器30可以是Fisher Controls U.S.A.生产的那种类型的促动器。
流体混合设备10还包含第二混合室40，它在第一室20的喷嘴端部24与第一室20相连。第二室40包含让第一流体4进入第二室40的第二进口42和让第二流体6进入第二室40的第三进口44。进口42和44位于第一进口22的下游。如图3所示，第二进口42和第三进口44位于同一平面内，在径向上彼此相望，最好是对于混合设备10的中心轴Y完全相对(即相差180°)。第二室40构成了总体上呈圆筒形的混合室52，它接着构成沿混合室52轴向长度延伸的流动通道，从混合室52的进气端54开始，到室52的出口端56为止。促动器30可使进气端54上的喷嘴阀门26在密封位置和开启位置之间移动，以控制蒸气2进入混合室52的流动速率。
第一室20的喷嘴端24将蒸气2导入混合室52的进气端54。第二进口42和第三进口44沿径向分别将第一流体4和第二流体6导入混合室52。蒸气2、第一流体4和第二流体6在混合室52中混合，形成熔融物或混合物8，然后从混合室52出来。接下来，熔融物8可形成成形制品或形成膜，例如将混合物8浇铸到冷却鼓上，或者让混合物8通过挤塑机。
制成熔融组合物后，保持在等于或高于溶解温度，然后将熔融物直接送入泵、混合器或排气室中至少一个。然后，将熔融物冷却至组合物的胶凝温度或低于该温度，形成凝胶膜。
较好地，在大气压下溶解温度高于均质的熔融组合物的沸点，可以在高于大气压下进行加热、水合、混合和溶解。
优选的方法包括将熔融组合物直接送入混合器，在冷却至熔融组合物的胶凝温度或低于该温度之前进行脱气、减压和泵送。
一种包括泵、混合器和排气室中至少一种的设备是挤塑机。挤塑机是用于在冷却前脱除挥发物，从而浓缩熔融组合物固体的优选设备。
本发明中使用的挤塑机包括单筒或双筒挤塑机，有进口装置，能够传送完全水合或部分水合的组合物，并且在传送期间没有温度下降。组合物材料达到其目标固体含量，温度保持高于其胶凝温度后，形成的熔融物可以按照前面所述使用。
本发明的另一方面，注意到熔融物在步骤(i)不必达到均质。即，可以在将熔融组合物送入混合器，泵或排气室中至少一个之前或之后，可以得到均质的熔融物，只要熔融物在胶凝前达到均质。
由于本发明凝胶膜显示具有如至少2500g干膜强度，因此它们适合各种应用。例如，这样的凝胶膜可用来制备软胶囊。因此，作为第二种实施方式，本发明涉及制造软胶囊的方法，该方法包括如下步骤(i)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对成膜组合物进行加热、水合、混合、溶解和任选的脱气，形成熔融组合物，其中温度等于或高于所述熔融物的溶解温度；(ii)将熔融组合物输入挤塑机，形成高固体、低水分、均质的、热可逆的凝胶膜；和(iii)由所述凝胶膜制备软胶囊。凝胶膜和其组分，以及使用的设备和挤塑机都如上面所述。
本发明制造软胶囊的方法包括在制成上述凝胶膜后使用任何常规包封设备，如，常规的旋转模设备或凹面冲压模。例如，一旦制成本发明的熔融物，将其浇铸在鼓上，冷却，然后送入旋转包封模之间，对膜再加热、填充、密封和切割。在WO 98/42294对这种常规方法进行更详细描述。或者，作为本发明优于常规软胶囊方法的优点，使用上述高剪切设备能使熔融物在被冷却，然后送入进行填充、密封和切割的常规包封设备时，能充分水合、挤塑、涂布到鼓上。采用这种连续型方法可消除对用于制备胶囊的完全胶凝和冷却的膜再加热的步骤。
本发明凝胶膜的其他应用还涉及包含由本发明均质的、热可逆的凝胶膜包封填充材料的固体剂型的制备方法。所述固体剂型的一种类型是硬胶囊。这里所用硬胶囊是指(例如)医药工业常用的那些固体剂型。在医药工业上，先形成两半外壳，将通常为粉末形式的填充材料放到壳中，将两半壳合到一起，形成硬胶囊。制备这种硬胶囊的方法通常涉及的步骤是，将针或杆浸入本发明的熔融组合物，在针周围形成凝胶膜，干燥凝胶膜，然后将它们从针上取下。这些过程是工业上熟知的硬胶囊制备方法。硬胶囊的填充材料可以是常用于这种剂型的任何填充材料。一般地，填充材料可以是液体，也可以是固体，如粉末。填充材料可以是药物成分、农用成分、营养成分、兽用成分、食物、化妆品、调味品等。
固体剂型也可用已知技术包封粉末、片剂、囊片、微胶囊或胶囊。例如，用本发明的凝胶膜包封硬胶囊可以增强产品的密封安全性/防破坏能力。
也可用凝胶膜改变剂型的溶出性质。例如，本发明的凝胶膜中可加入能形成特殊固体剂型的组分，这种剂型具有立即释放、控制释放、肠道释放或延缓释放的能力。“立即释放”、“延缓释放”和“肠道释放”的定义可在美国药典中找到，在此引为参考。
此外，本发明凝胶膜可用于制备包含活性物质和均质的、热可逆的凝胶膜的均质的凝胶膜输送体系的方法，该方法包括下述步骤(i)制备熔融组合物；(ii)在其中加入有效量的活性物质；和(iii)冷却含活性物质的熔融组合物至其胶凝温度或低于该胶凝温度，形成所述含活性物质的凝胶膜。活性物质包括至少一种口腔护理剂、呼吸清新剂、药剂、营养剂、唾液分泌刺激剂、维生素、矿物质、色剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、食品。
本发明制造均质的、热可逆的凝胶膜的方法还包括如下步骤(i)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对成膜组合物进行加热、水合、混合、溶解和任选的脱气，形成均质的熔融组合物，其中温度等于或高于所述组合物的溶解温度；(ii)将均质的熔融组合物冷却至其胶凝温度或低于该胶凝温度，形成所述凝胶膜。这种方法可用来制备上面所述的剂型、固体剂型和输送体系。特别适合这种方法的设备是Ross混合器，制备软或硬胶囊时，可用于直接向胶囊制造设备提供凝胶膜，如果需要，提供给在后面使用的辊。所有在此所述的材料都可用于这种方法。
下面通过实施例更详细地描述本发明，但应当理解，本发明不受限于这些实施例。除非另有说明，所有的份、百分数、比例等都就重量而言。
实施例实施例1以下实施例说明用图3所示流体混合设备制备本发明的凝胶膜。在该实施例中，部分A和部分B分别在室温下从各自储存容器作为两股独立的物流4、6进入两个不同的入口42、44，从这两个入口可将物流注射到流体混合设备10中。两股独立的物流4、6在流体混合设备10的混合区52中的蒸气界面上会合。部分A和部分B各自的溶液容易泵入流体混合设备10并与蒸气2混合。蒸气2以120psi的压力进入混合区。所得熔融物或混合浆料8从流体混合设备10的出口56流出。将混合物8倾注到光滑表面上，向下拉成均质膜9。
为测定混合物8的粘度，从出口56收集约500ml混合物8的样品，倒入罐中。在95℃测定此样品的温度、pH和粘度。用Brookfield LVF粘度计测定粘度。采用合适的速度和锭子组合，这样可取读数。将标度上的读数转换为动态粘度(cP)。
为测定膜强度和固体含量，从出口56收集熔融物8，用间隙设定为3mm的刮板浇铸到不锈钢板上。收集初始膜9或“新鲜膜”。将几份新鲜膜9放入40℃鼓风炉，使新鲜膜9干燥。用Texture Analyzer TA-108S Mini Film Test Rig测定浇铸膜条和干燥膜条的断裂力。测定新鲜膜的初始重量和干燥膜的最后重量，通过它们的差确定固体百分含量。
为测定胶凝温度，从混合设备10的出口56收集一部分熔融物8，放入试管。试管的一半是空的。将玻璃温度计插入熔融物8。在室温条件下让材料8冷却。每冷却一度，将温度计从材料8中取出。当观察到材料8的表面上有一个小小的暂时的凹痕，记录此温度。将温度计重新插入材料8，让材料进一步冷却。每冷却一度就将温度计取出，然后再插入，直到材料8上形成永久性凹痕，即凹痕不会再被填满。记录形成永久性凹痕时的温度。所报告的胶凝温度是记录的两个温度的范围。下面表中列出的组分将在表5和表6进一步定义。
表1含角叉胶的混合物

表2含藻酸丙二醇酯的混合物

表2显示成膜剂可以是水胶体的组合，如角叉胶和PGA。此外，加入盐对膜性能如强度、胶凝温度和pH有影响。
表3含低粘度瓜耳胶的混合物

表3显示成膜剂可以是水胶体的组合，如角叉胶和瓜耳胶。
表4含PES的混合物

表4说明可以在混合设备10中处理PES和加浓PES。加浓PES提供了某些优点，如低的出口粘度，并形成高强度干膜。下面表5和表6提供对这一实施例列出的组分的详细说明。
表5组分的描述

表6对角叉胶的描述

如上面所描述以及所展示的，根据本发明方法制备的膜可用在原来用来制备明胶胶囊的传统胶囊制备设备上。
实施例2-7的方法除非另有说明，下面的过程是用来制备和测定实施例2-7中的材料和膜的。Stephan UMC5处理机是实验室用混合设备，可对将在实验室中浇铸成膜的制剂进行适当的高剪切混合、加热和脱气。Stephan UMC5处理机的合适批量处理规模是1500g。
这样制备淀粉的水分散体将任何所需的盐/缓冲剂和pH调节剂溶解在去离子水中，加入淀粉和/或麦芽糖糊精(M100)，混合，直到它们溶解/分散。PureCoteB760和B790淀粉可购自Grain Processing Corporation，Muscatine，Iowa。
在Stephan UMC5处理机中制备水胶体混合物预混合增塑剂直至均匀，分批加入预混合的干燥水胶体，每次加入后以200rpm的速度搅拌约30秒。用山梨糖醇Special和甘油作增塑剂。山梨糖醇Special是山梨糖醇与山梨糖醇酐的水溶液，固体含量为76％，由SPI Polyols，Inc.(New Castle，DE)生产。
在无水水胶体混合物中加入淀粉分散体，以300rpm的速度搅拌5分钟。机械搅拌速度增加到2100rpm，在搅拌下将混合物加热到85-95℃。当达到目标温度后，搅拌混合物30分钟，然后在持续搅拌下将样品保持在真空下(50-60巴)45分钟。
在真空和目标温度下的保持时间结束后，将样品倒入经过预热的广口1夸脱Mason玻璃罐中。记录温度和pH。用Brookfield LVF粘度计测定热样品的粘度。
取出小部分样品，冷藏过夜，然后用Atago E系列手持式折射仪(Gardco，Pompano Beach，FL)测定凝胶/熔体性质和固体含量。将一小块经过冷藏的凝胶放在丝线支架上，支架固定在试管中，使凝胶块接触不到试管壁，由此测定凝胶的熔化温度。用铝箔覆盖试管，铝箔上开一小孔，以便用数字温度探头测定凝胶的温度。将试管浸没在加热浴中，使凝胶块处在大约100℃的热水浴表面以下。对于熔化温度高于90℃的样品，采用硅油浴。当凝胶样品看上去变湿、变软并能够搅动时，记录熔化温度(记下温度范围)。样品一旦熔化，将试管转移到装有冷自来水(15℃)的第二个烧杯中。在样品冷却的过程中，用温度探头测定温度，并检查样品表面，看样品是否开始胶凝。胶凝温度是样品在冷却的过程中无法再流动，不能将探头戳出的凹痕填满时的温度。
接下来，用带有3mm宽间隙的刮板将热样品浇铸到177mm×177mm×5mm金属板上，金属板上预先喷有PAM(卵磷脂)，以方便移动膜材料。盖上涂有凝胶的金属板，以防水分从浇铸膜散失。浇铸膜一般要冷藏(低于8℃)至少半小时，然后将膜取下进行测试。成膜不需要冷藏。在40℃鼓风炉中干燥涂层板，制备干燥膜条。膜在40℃干燥2小时，得到的中值固体含量约为60％。如果膜在40℃干燥过夜，则一般得到80％或以上的固体含量。除非另有说明，一般在室温下(约20℃)测定样品性质。干膜的固体百分数通过制剂固体水平的浇铸膜与干膜的重量差来确定。用Texture Analyzer TA-108S Mini Film Test Rig测定浇铸膜条和干膜条的断裂力(BF)。
除非另有说明，Maltrin M100购自Grain Processing Corporation，PureCote B760购自Grain Processing Corporation，山梨糖醇Special购自SPIPolyols，甘油购自VWR(EP/USP级)。
实施例2表8列出使用低粘度瓜耳胶ULV50与κ-2角叉胶组合制备的制剂的组成和膜性能。
Cgn A是按这里定义的κ-2角叉胶，可作为杉藻(Gigartina skottsbergii)(主要是单倍体(配子体)植物)碱处理后的澄清提取物获得。还存在少量(总量小于5％)来自二倍体(四分孢子体)植物的λ和θ-角叉胶。Cgn A的二价阳离子和钾阳离子含量低，如表7所示。
Cgn B一种κ-2角叉胶，是从杉藻(Gigartina skottsbergii)和Sarcothaliacrispata，主要为单倍体(配子体)植物混合物经过碱加工得到的澄清提取物。也包含10-20％(总量)来自二倍体(四分孢子体)植物的λ和θ角叉胶。
κ-2角叉胶性能列于表7。使用Brookfield LVF粘度计，采用合适速度和锭子，在75℃测定1.5重量％固体的水溶液的粘度。使用TXTM Texture分析仪，分别测定使用2重量％样品Cgn A-B但没有加入阳离子制备的2％水凝胶(#1)，加入0.2重量％KCl的(#2)和加入0.2％KCl和0.2％CaCl2的(#3)的性能。在25℃测试凝胶，记录断裂力(克)和穿透(mm)。
表7κ-2角叉胶的性能

表8使用LV瓜耳胶与κ-2角叉胶的制剂和膜性能

本发明凝胶膜在40℃干燥16小时后的干膜强度足以在现有设备上制备软胶囊。而且，40℃干燥2小时的干膜强度，如实施例2-3至2-5也足以在现有设备上制备软胶囊。实施例2-2证明55-45重量％瓜耳胶与κ-2角叉胶的混合物与只有瓜耳胶(实施例2-1)相比提高了强度。比较实施例2-4和2-5，表明需要保持熔融物的加工温度高于胶凝温度，如实施例2-5提供的最终(干燥后)凝胶强度，在95℃浇铸时比在87℃浇铸的膜(实施例2-4)至少高28％。较低的凝胶强度反映出成膜过程中可能发生预胶凝，导致相对较低的凝胶强度。所有膜在储存时没有脱水收缩，并保持了它们的相对柔性。
已发现粘性在采用的测试设备和条件下为最大或接近最大。因此，使用有初始水合/活化装置的补充设备能提供另外的剪切和固体浓缩作用，同时保持过程温度高于其高固体的固化/胶凝温度(＞100℃)。这样的补充设备不限于是挤塑机型设备，只要能保持必要的温度和提供均匀混合所需的剪切，以及使用于直接成膜或胶囊浇铸的熔融物成形，或使熔融物成形为所需形状如薄膜所需的固体浓度，所述薄膜可用作膜或进一步加工成其他剂型和功能。
实施例3使用低粘度瓜耳胶ULV 50与κ角叉胶或κ角叉胶和/或ι角叉胶的组合的混合物制备膜，所述膜性能分别列于表9和表10。下面说明使用的角叉胶。角叉胶L是一种粘度为10-15cp的κ角叉胶。
表9使用低粘度瓜耳胶和κ角叉胶的膜

使用κ角叉胶与瓜耳胶组合(实施例3-2)比只使用瓜耳胶(实施例2-1)提高了膜强度。
加入KCl(实施例3-3)提高了胶凝温度和40％固体的凝胶强度。此外，加入KCl并改变成膜组分的比例能够控制浇铸膜强度和凝胶熔化温度。当κ角叉胶与本发明低粘度瓜耳胶组合使用时，控制二价阳离子能满意地防止/减小凝胶硬化以及脆性。
表10列出使用低粘度瓜耳胶ULV 50与κ和ι角叉胶形成的膜的组成和性能。Cgn C是Kappaphycus alverezii(Eucheuma cottonii)的碱处理的澄清κ角叉胶提取物。Cgn D是Eucheuma denticulatum(Eucheuma spinosum)的碱处理的澄清ι角叉胶提取物。Cgn C和Cgn D都具有低二价。
表10使用LV瓜耳胶、κ角叉胶和ι角叉胶的膜

上面的实施例表明加入其他角叉胶提高低粘度瓜耳胶膜强度的情况。通过加入适量阳离子能够进一步增强和控制胶凝/熔化温度。
实施例4表11列出了使用瓜耳胶与藻酸钾和/或角叉胶的混合物形成的膜的组成和性能。藻酸盐是包含甘露糖醛酸盐(M)和古洛糖醛酸盐(G)单元的聚多糖醛酸盐(polyuronate)共聚物。KAHG是一种藻酸钾，其中藻酸盐具有较高水平的G单元，并能从海带(Laminaria hyperborean)提取。KAHM是一种藻酸钾，其中藻酸盐具有较高的M单元，并能从Lessonia nigressens提取。
表11使用低粘度瓜耳胶、藻酸钾和角叉胶的膜

表12列出使用低粘度瓜耳胶ULV 50与藻酸钠混合物制备的膜的组成和性能。ProtanalLFR 5/60，ProtanalLF 20/40和ProtanalSF 120RB是从FMCCorporation(Philadelphia，PA)获得的藻酸钠。
表12使用瓜耳胶和藻酸盐的膜

表13列出由低粘度瓜耳胶ULV50与丙二醇藻酸酯组合形成的膜的组成和性能。Protanal酯BV4830和Protanalt酯SLF3是从FMC BioPolymer(Philadelphia PA)获得的丙二醇藻酸酯。
表13使用低粘度瓜耳胶和丙二醇藻酸酯的膜

实施例5表14列出了用藻酸丙二醇酯和κ角叉胶制备的凝胶膜的组成和性质。Protanal酯BV4830是藻酸丙二醇酯，可购自FMC公司(Philadelphia，PA)。HEC是羟乙基纤维素。κ角叉胶是Kappaphycus alaverei(Euchema cottonii)的经过碱处理的澄清提取物。
表14基于藻酸丙二醇酯混合物的组合物

表15报告了用κ-2角叉胶与藻酸丙二醇酯和藻酸钾一起制备的膜的组成和膜性质。κ-2角叉胶是从杉藻(Gigartina skottsbergii)和Sarcothaliacrispata，主要为单倍体(配子体)植物混合物经过碱加工得到的澄清提取物。它也包含约10-20％(相当于总量)来自二倍体(四分孢子体)植物的λ-和θ-角叉胶。
表15用κ-2角叉胶制备的藻酸盐膜

*熔融物在浇铸之前的温度和粘度在实施例5-4中，钾离子由藻酸钾提供。在角叉胶能形成凝胶膜结构的温度下，钾离子可促进角叉胶双螺旋结构的形成。在实施例5-5中，强度增加而加工粘度下降的原因是藻酸丙二醇酯的含量较高。
实施例6如下面所示，Cgn A是从杉藻(Gigartina skottsbergii)，主要使用单倍体(配子体)植物经过碱加工得到的澄清κ-2角叉胶提取物，经醇沉淀回收。还存在少量(小于5％总量)的来自二倍体(四分孢子体)植物的λ-和θ-角叉胶。
Cgn B是通过下述方法获得，将Cgn A溶解在水中，并通过醇沉淀回收后干燥。通过溶解的角叉胶与氧化剂反应，获得不同分子量的样品，为Cgn C-F。氧化步骤之后但在醇沉淀之前，在样品Cgn C-E中加入氢氧化钠，以控制最终产物的pH。
κ-2角叉胶性能列于表16。使用Brookfield LVF粘度计，采用一定速度和锭子，在75℃测定有1.5重量％固体的水溶液的粘度。使用TXTM Texture分析仪，测定使用2重量％样品Cgn A-F但没有加入阳离子制备的2％水凝胶(#1)，加入0.2重量％KCl的(#2)和加入0.2％KCl和0.2％CaCl2的(#3)的性能。在25℃测试凝胶，记录断裂力(克)和穿透(mm)。
下面Cgn A-F是可用于本发明的κ-2角叉胶的例子。
表16κ-2角叉胶A-F的性能

下表17中，按照所示配制Cgn D和E并浇铸成膜。制剂和膜性能列于表17。所有制剂都被认为在本发明范围之内，尽管对特定用途某些可以更优于另一种。
表17κ-2角叉胶制剂和膜性能

上面表中数据表明实施例6-2和实施例6-1中，通过将Cgn D分子量降低到Cgn E(表示为粘度分别为24mPas和14mPas)控制在加工温度下熔体的粘度(分别为13,700mPas和4000mPas)，并且对膜性能没有明显影响。
对一定的制剂，浇铸材料随固含量增加其熔化温度升高(实施例6-2、6-3和6-4)，在实施例6-2、6-3和6-4中，胶凝温度随固体增加而升高，直到胶凝温度接近熔体温度。浇铸之前，胶凝作用在实施例6-4中表现为浇铸膜的凝胶强度下降以及熔融状态的粘度高(＞50,000mPa)，原因是胶凝温度接近熔化温度。这表明，如果需要更大强度的膜，则在加工期间需要将熔化温度保持在高于胶凝温度。在低于胶凝温度下搅拌会导致断裂的凝胶结构并降低强度。
实施例7κ-2角叉胶作为杉藻(Gigartina skottsbergii)和Sarcothalia crispata，主要单倍体(配子体)植物的碱处理后的澄清提取物获得。还存在约10-20％(总量)的来自二倍体(四分孢子体)植物的λ-和θ角叉胶。回收该提取物，随后离子交换，提供低二价的κ-2角叉胶。低二价阳离子的κ-2角叉胶(Cgn G-J)的性质示于表18。可以认为Cgn G-J在本发明范围之内。
表18低二价阳离子κ-2角叉胶性能

使用低二价阳离子含量的κ-2角叉胶样品Cgn G-J的膜的组成及其相应的膜性能列于表19。下面所有制剂都被认为在本发明范围之内，尽管对特定用途某些可以更优于另一种。
表19使用低二价阳离子κ-2角叉胶的膜

离子交换κ-2角叉胶(I和J)与多元醇和麦芽糖糊精(作为增量剂)组合提供了相对较弱的浇铸凝胶膜，其40％固体时断裂力可忽略。相信是由于钾阳离子的量不足，需要钾阳离子来更完全地促进角叉胶在使其作为初级结构剂的温度下形成双螺旋(double helix)(即胶凝)。实施例7-1和7-2是具有相对较低熔化温度和胶凝温度的凝胶膜。即使胶凝潜力不能最大化(由于钾量较低)，实施例7-1和7-2分别显示3468和3697的断裂力。实施例7-3证明在κ-2角叉胶形成的结构中加入钾离子对Cgn J的作用。虽然较软，但浇铸强度提供了足以从浇铸板取下膜所需的强度。与实施例7-1相比，提高了熔化温度和胶凝温度证实了实施例7-3中由加入钾离子的Cgn J形成的结构提高了熔化温度和胶凝温度。此干膜的断裂力仍然和实施例7-1和7-2类似。
实施例7-4证明由改性淀粉(B790)替代麦芽糖糊精(实施例7-3)的效果。虽然粘度提高，但胶凝温度和熔化温度类似于包含麦芽糖糊精的实施例7-3。实施例7-4的浇铸膜强度也与实施例7-3相当。实施例7-4的干膜强度大于实施例7-3的两倍。这清楚地表明，当淀粉和κ-2角叉胶与钾阳离子(即，对κ-2角叉胶的胶凝离子)一起存在时淀粉和κ-2角叉胶之间的结构协同作用。可以通过直接加入无机盐、有机盐或它们的组合来提供钾离子，或钾离子可包含在其他组分中。使用含残留加工盐的κ-2角叉胶更易得到凝胶形成的条件，使凝胶结构和淀粉的协同作用最大。通过在足够高的温度下浇铸熔融物来形成均匀的κ-2角叉胶/淀粉凝胶结构，可以防止预胶凝。
下面列出本发明的另一些制剂。
表20κ-2角叉胶膜

制备实施例7-5，它具有和实施例5-1相等的阳离子含量。两个样品都显示同样的凝胶熔体性能。与实施例7-5中的Cgn H(6cps)相比，实施例5-1中较高分子量的Cgn E(14cps)对凝胶膜提供更多的结构支撑，如干膜的较高断裂力所示。实施例7-7较高的干膜强度表明使用改性淀粉与低分子量的κ-2角叉胶组合，能提供整体膜结构并表明κ-2角叉胶与淀粉相络合。
实施例8将加热混合后的组合物，如实施例1-7中任一组合物在常规聚合物膜浇铸设备中形成膜，方法是将控制厚度的熔融组合物传送到控制在一定温度的旋转鼓上，使形成的膜适合于随后的加工和处理。在成膜操作下游制成的膜输送通过一系列辊至常规明胶胶囊设备中的反向旋转模中，以形成、切割和填充各种尺寸的胶囊。这一过程中，两个膜表面在熔融条件下(即，在足以将两个膜熔融在一起的局部压力和局部温度时)接触。卸下形成的胶囊用于进一步加工。回收的胶囊具有能承受加工、包装和储存条件的足够机械强度。
实施例9软胶囊实施例使用Technophar SGM1010软胶囊设备，该设备有7.25英寸长，直径4英寸的模，制备含矿物油(下面配方A)的软胶囊(7.5椭圆形)。按下面方法制备形成胶囊壳的熔融物在Ross DS40夹套真空混合器中，装有33.89磅甘油，向甘油物料中加入11.35磅κ-2角叉胶，并以最大速度分散5分钟。在该混合物中加入另外11.35磅κ-2角叉胶，再分散5分钟。然后，在该混合器中加入50磅PureCote B790改性淀粉和94.1磅去离子水的预混物。混合器加盖闭合，抽26英寸真空，除去空气。用最大速度下的行星式混合器和1/3最大速度下的分散器混合内容物30分钟。锁定该真空度，然后，通过向该混合器夹套内提供低压蒸汽(＜10psig)加热至90℃，同时搅拌混合器中的内容物。温度达到90℃后，分散器速度逐渐提高到2/3最大速度，同时使熔融物在至少90℃保持45分钟。使用加压板使该熔融物按照需要从Ross混合器通过控制温度的电加热(约125℃)的软管至加盖的展涂箱，来分散该熔融物。在展涂箱中形成的浇铸膜是连续和平整的。用辊将膜传送到胶囊成形模中，形成胶囊，填充矿物油后封闭。胶囊的密封温度为62℃，密封压力约为2巴。当带状物厚度从0.28英寸减小到0.16英寸时提高了密封能力。胶囊在80°F和19％RH下经隧道式干燥72小时。干燥后，胶囊密封完整性保持良好。由这种制剂制成的浇铸膜为深琥珀色，混浊，略带海藻气味。该膜(0.3mm厚)的断裂力在58％固体时为310g。在40℃和40％RH干燥后(约80％固体)的膜的断裂力为3309g。参见下表21中的A。
按照上面方法和设备，使用包含39.7磅山梨糖醇SP，59.5磅甘油，19.6磅钠离子交换的κ-2角叉胶，44.6磅PureCote B760淀粉和92.6磅水的第二制剂，还制备了包封矿物油的另外的软胶囊(下面配方B)。将山梨糖醇SP加入到淀粉/水预混物中。使用该制剂制成的膜无气味、透明，具有中等色泽。浇铸膜的厚度为0.6mm，55％固体时断裂力为263g。在40℃和40％RH下干燥过夜(约80％固体)的膜样品厚度为0.7mm，断裂力为6463g。在辊上传送到胶囊模时，浇铸膜更具有弹性，并能拉伸。采用42℃胶囊密封温度和0.5巴密封压力，形成胶囊。矿物油被包封。
测定每半个胶囊的重量、膜厚度，以及爆破强度。采用挤压胶囊至破裂来测定爆破强度。挤压探头的速度为1mm/sec。对每一个条件测定10个胶囊。壳强度是胶囊接缝水平放置时胶囊的爆破强度。在接缝垂直放置时测定10个胶囊的接缝强度。结果列于表21。两种κ-2角叉胶膜都是柔性的，如爆破距离所示，两种膜可制成高强密封胶囊，如胶囊爆破强度所示，该强度约和胶囊壳和胶囊接缝的强度相同，胶囊在接缝上不破裂，但在接缝顶部(远离压力点)破裂。
表21胶囊性能

虽然已经结合具体实施方式
详细描述了本发明，但本领域的技术人员不难理解，在不背离本发明主旨和范围的前提下，可以作出各种变化和改进。
权利要求
1.一种制备均质的、热可逆的凝胶膜的方法，它包括下述步骤(i)在提供足够的剪切力、温度和停留时间的设备中对成膜组合物加热、水合、混合、溶解、以及任选地脱气，形成均质的熔融组合物，其中，所述温度等于或高于所述组合物的溶解温度；(ii)将所述熔融组合物送入混合器、泵或排气室中的至少一个中；(iii)在等于或低于其胶凝温度的温度下使所述均质的熔融组合物冷却，形成所述凝胶膜。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述成膜组合物包含至少一种水胶体成膜剂，以及任选的增塑剂、增量剂、pH控制剂和第二成膜剂。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述设备是Ross混合器，Stephan处理机，挤塑机，射流锅炉或流体混合设备。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述熔融组合物固体含量为至少50％。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述熔融组合物固体含量为至少60％。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述熔融组合物固体含量为至少70％。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述熔融组合物固体含量为至少80％。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述熔融组合物固体含量为至少90％。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述凝胶膜具有至少1000g的断裂力。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述凝胶膜具有至少2500g的断裂力。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述凝胶膜具有至少4000g的断裂力。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述凝胶膜具有至少5000g的断裂力。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述凝胶膜具有至少6000g的断裂力。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其特征在于，所述熔融组合物送入泵，混合器或排气室中至少一个。
15.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述水胶体是选自角叉胶、藻酸盐、葡甘露聚糖或半乳甘露聚糖的至少一种；所述增塑剂是选自甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇和聚亚烷基二醇中的至少一种；所述第二成膜剂是选自淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解物、纤维素胶、水胶体、烷基纤维素醚和改性烷基纤维素醚中的至少一种；所述增量剂是选自微晶纤维素、微晶淀粉、淀粉、淀粉衍生物、菊粉和淀粉水解物的至少一种。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述角叉胶是选自ι角叉胶、κ角叉胶和κ-2角叉胶中的至少一种；所述藻酸盐是藻酸丙二醇酯；所述葡甘露聚糖是魔芋，所述半乳甘露聚糖是瓜耳胶。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在大气压下所述均质的熔融组合物的溶解温度高于其沸点，并且在高于大气压进行加热、水合、混合和溶解。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其特征在于，所述的脱除挥发份在挤塑机中进行。
19.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其特征在于，所述熔融组合物在冷却至其胶凝温度或低于该温度之前，直接送入所述混合器进行脱气、减压和泵送。
20.由权利要求1-19中任一项的方法制得的均质的、热可逆的、高固体的、低水分的膜。
21.一种制备软胶囊方法，它包括下述步骤(i)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对高固体的、低水分的成膜组合物加热、水合、混合、溶解、以及任选地脱气，形成均质的熔融组合物，其中，所述温度等于或高于所述组合物的溶解温度；(ii)将所述熔融组合物送入混合器、泵或排气室中的至少一个中；(iii)将所述熔融组合物冷却至等于或低于其胶凝温度的温度，形成所述均质的、热可逆的凝胶膜；(iv)由所述凝胶膜制造软胶囊。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述成膜组合物包含至少一种水胶体，以及任选的增塑剂、增量剂、pH控制剂和第二成膜剂。
23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述设备是Ross混合器，Stephan处理机，挤塑机，射流锅炉或流体混合设备。
24.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述熔融组合物固体含量为至少50％。
25.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述熔融组合物固体含量为至少60％。
26.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述熔融组合物固体含量为至少70％。
27.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述熔融组合物固体含量为至少80％。
28.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述熔融组合物固体含量为至少90％。
29.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述凝胶膜具有至少1000g的断裂力。
30.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述凝胶膜具有至少2500g的断裂力。
31.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述凝胶膜具有至少4000g的断裂力。
32.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述凝胶膜具有至少5000g的断裂力。
33.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述凝胶膜具有至少6000g的断裂力。
34.如权利要求21-33中任一项所述的方法，其特征在于，将所述熔融组合物送入具有泵、混合器和排气室中至少一个的挤塑机中。
35.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述水胶体是选自角叉胶、藻酸盐、葡甘露聚糖或半乳甘露聚糖的至少一种；所述增塑剂是选自甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇和聚亚烷基二醇中至少一种；所述第二成膜剂是选自淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解物、纤维素胶、κ角叉胶、ι角叉胶、κ-2角叉胶、藻酸盐、丙二醇藻酸酯、多聚甘露糖胶(polymannan gum)、普鲁兰多糖、右旋糖苷、果胶、吉兰糖胶、烷基纤维素醚和改性烷基纤维素醚中的至少一种；所述增量剂是选自微晶纤维素、微晶淀粉、淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解物、菊粉和淀粉水解物中的至少一种。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述角叉胶是选自ι角叉胶、κ角叉胶和κ-2角叉胶中的至少一种；所述藻酸盐是藻酸丙二醇酯；所述葡甘露聚糖是魔芋，所述半乳甘露聚糖是瓜耳胶。
37.如权利要求21所述的方法，其特征在于，在大气压下所述均质的熔融组合物的溶解温度高于其沸点，并且在高于大气压进行加热、水合、混合和溶解。
38.如权利要求21-37中任一项所述的方法，其特征在于，所述的脱除挥发份在挤塑机中进行。
39.如权利要求21-37中任一项所述的方法，其特征在于，所述熔融组合物在冷却至其胶凝温度或低于该温度之前，直接送入所述混合器进行脱气、减压和泵送。
40.由权利要求21-39中任一项的方法制得的软胶囊。
41.一种制造包含被均质的、热可逆的凝胶膜包封的填充材料的固体剂型的方法，它包括以下步骤(i)用权利要求1-19中任一项的方法制备所述均质的、热可逆的凝胶膜；(ii)将所述填充材料装入所述凝胶膜中。
42.如权利要求41所述的方法，其特征在于，所述填充材料是粉末、片、囊片、微胶囊或胶囊。
43.如权利要求41所述的固体剂型，其特征在于，所述固体剂型是硬胶囊。
44.一种制备包含活性物质和均质的、热可逆的凝胶膜的均质的凝胶膜输送体系的方法，它包括以下步骤(i)用权利要求1-19中任一项的方法制备熔融组合物；(ii)在形成该熔融组合物之前或之后加入有效量的活性物质；(iii)在等于或低于其胶凝温度的温度下将含所述活性物质的所述熔融组合物冷却，形成包含所述活性物质的凝胶膜。
45.如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述活性物质包括至少一种口腔护理剂、呼吸清新剂、药剂、营养剂、唾液分泌刺激剂、维生素、矿物质、色剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、食品。
46.一种输送体系，它是由权利要求44的方法制得的。
47.一种制备均质的、热可逆的凝胶膜的方法，它包括下述步骤(i)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对成膜组合物加热、水合、混合、溶解、以及任选地脱气，形成均质的熔融组合物，其中，所述温度等于或高于所述组合物的溶解温度；(ii)在等于或低于其胶凝温度的温度下使所述均质的熔融组合物冷却，形成所述凝胶膜。
48.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述设备是Ross混合器。
49.一种制造软胶囊的方法，它包括以下步骤(i)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对高固体的、低水分的成膜组合物加热、水合、混合、溶解、以及任选地脱气，形成均质的熔融组合物，其中，所述温度等于或高于所述组合物的溶解温度；(ii)将所述熔融组合物冷却至等于或低于其胶凝温度的温度，形成均质的、热可逆的凝胶膜；(iii)由所述凝胶膜制造软胶囊。
50.如权利要求49所述的方法，其特征在于，所述设备是Ross混合器。
全文摘要
本发明涉及均质的、热可逆的凝胶膜的制备方法，该方法包括下面步骤(i)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对固体含量高、水分含量低的成膜组合物进行加热、水合、混合、溶解和任选脱气，形成均质的熔融组合物，其中温度等于或高于所述熔融组合物的溶解温度；(ii)将熔融组合物输入混合器、泵或排气室中的至少一个；(iii)使所述均质的熔融组合物冷却至等于或低于其胶凝温度，形成所述凝胶膜。本发明还涉及由这种膜制备的各种产品，如凝胶膜本身、软胶囊、固体剂型和输送体系。
文档编号A61K9/48GK1791382SQ200480013903
公开日2006年6月21日 申请日期2004年4月14日 优先权日2003年4月14日
发明者A·D·巴拉德, C·J·休厄尔, J·J·莫德里奇斯基, W·R·布莱克莫尔, P·J·里雷 申请人:Fmc有限公司