专利名称：治疗出血性中风的药物组合物及制备方法
技术领域：
本发明涉及治疗出血性中风的药物组合物，具体地说是出血性中风急性期治疗和急救的药物组合物，本发明还涉及该药物的制备方法。
出血性中风是临床常见病、多发病，具有发病急骤，病情进展迅速等特点，脑出血后，由于血肿的局部压迫，以及由于血肿导致的颅脑水肿，往往容易导致病人死亡，而幸存者有着较高的致残率。据资料统计表明，我国脑出血的发病率每年为219/10万，患病率为719/10万，死亡率为116/10万。随着我国进入老龄化社会，该病发病率显示出逐年上升的趋势，并且趋向年轻化。
国家“八五”课题攻关期间“对心脑血管疾病流行趋势对比研究”的研究结果表明比较保守的估计到21世纪初期，我国脑卒中发病率将上升60％。出血性中风是中风病中的危急重症，急性期病情重，合并症多，病死率高达40-50％。脑出血病人死亡的主要原因是脑血肿的压迫、脑水肿及引起的迟发性脑损害。急性期的治疗，是降低病死率、降低病残程度的关键，因此出血性中风急性期的治疗也为当前医学界研究的重点之一。
本发明研究的目的在于1.在国家“七五”、“八五”攻关课题研究的基础上，优选方药，开发出针对性强、安全有效适合于出血性中风急性期治疗和急救的中药新药。
2.深入探讨中医药治疗出血性中风的机理，为临床治疗提供科学依据。
3.深入研究出血性中风病的病机和症候变化规律。
本发明药物组合物主要由下列组分制成(用量为重量份)三七总皂苷5-50； 猪胆粉5-210； 人工麝香0.2-3；茜草5-40； 蒲黄5-40； 花蕊石5-40；降香5-40；冰片3-30； 苏合香5-40； 石菖蒲5-40；蟾酥5-40；樟脑5-40； 羚羊角3-30； 钩藤5-40； 天麻5-40；地龙5-40； 全蝎5-40； 蜈蚣1.5~6条； 僵蚕5-40；本发明药物组合物的配方优选重量份配比范围是三七总皂苷5-15；猪胆粉5-70； 人工麝香0.2-1；茜草5-20； 蒲黄5-20； 花蕊石5-20； 降香5-20；
冰片3-15； 苏合香5-20； 石菖蒲5-20； 蟾酥5-20；樟脑5-20； 羚羊角3-15； 钩藤5-20； 天麻5-20；地龙5-20； 全蝎5-20； 蜈蚣1.5~4条； 僵蚕5-20；本发明药物组合物的最优选重量(份)配比是三七总皂苷8； 猪胆粉36；人工麝香0.4；中医对出血性中风病机的认识出血性中风的发生，其基本病机为气血逆乱。气乱可生风，即《药镜》所说“气不顺则为风”，气乱亦可化火，如《格致余论》所说“气有余而非气乱便是火”。血乱则离经妄行.。“气之与血，并走于上”，导致络破脉损，血溢脉络之外，成为瘀血。瘀血凝滞于脑，脉道不利，血行不畅，水津外渗而为痰浊，如王肯堂所说“痰者，津液所聚，痰散还为津液气血”，“痰即水也”。唐容川也说“血积日久，亦能化为痰水”。瘀血、痰浊、风、热相结，毒自内生，即《医林绳墨》所说“血液瘀积，为肿为毒”，《医说》也说“毒自内生”。瘀血、痰浊、风热、毒邪为患。积聚于脑，堵塞神明出入之窍，则窍闭神匿，伤及元神，则神机失用，重则神机化灭，难以救治，正如《杂病源》所说“神机者，性命所系也。”故治疗首当祛邪。然痰浊、热、毒实邪之产生，盖因瘀血所致，古人早就认识到“治风先治血，血行风自灭”、“治血即以治水”、“但祛痰血则痰水自消”。因而治疗的重点是活血化瘀，亦应重视泄热解毒，化痰开窍。邪祛则正复，使脑髓恢复正常功能。
本发明是根据上述之治则拟方而成的。方中田三七，取其甘微苦，温，入心、肝、胃，功专化瘀止血，消肿定痛。《玉揪药解》说“三七和营止血，通脉行瘀，行瘀血而敛新血，一切瘀血皆破”。《医学衷中参西录》说“三七，善化瘀血，又善止血妄行，病愈后不至于留于经络，化瘀血而不伤新血”。瘀血得化，则痰水自消，瘀化脉通，气血得以流畅，脑髓得养。臣取猪胆粉，用其苦、凉，入心、肝经。功于清心化痰，泄热解毒，开窍醒神，与三七相配，则瘀化痰消，毒邪得解。佐以麝香，辛温，入心、肝经，取其散瘀通络，开窍醒神。与三七相配，增强其化瘀通络之力，与猪胆粉相伍，助其开窍醒神之功。三药相伍，具有活血行瘀，泄热解毒，化痰开窍之功，适合于出血性中风急性期的治疗。
为了使本发明药物组合物作用更显著，组合物中还可以含有适量的西药和其它中药。例如甘露醇、山梨醇、异山梨醇、川芎嗪、丹参、水蛭等。
本发明药物组合物采用常规技术，加入常规辅料或赋性剂，优选制成适合口服的剂型，例如，颗粒剂、胶囊剂、片剂及水丸剂；本发明药物组合物优选制成注射剂，例如，注射液、粉针剂。
本发明所提供的药物组合物其药理试验结果为
一、主要药效学实验脑出血往往在脑组织内形成占部位的血肿，并引起继发性全脑血循环障碍(血流瘀滞)导致脑水肿；脑组织代谢障碍和过多的兴奋性神经递质积聚成为神经毒性物质，引起神经原损伤。因此，在各种不同脑出血动物模型其基本病变为出血病灶、脑水肿及神经原的损伤(坏死和凋亡)。故研究治疗脑出血的药物的药效学指标将根据脑出血的病理学基础选择，即①对出血病灶的溶解、吸收和修复的影响；②对脑水肿的影响；③对神经细胞的保护作用。全面评价药物的药效作用。本项目在以下两种脑出血动物模型上，研究本药物组合物对以上三方面指标的影响，从而评价其治疗的药效学依椐。
本药物组合物治疗家兔脑血肿的药效学研究在家兔复制脑血肿模型上，从改善脑水肿、脑血肿的吸收和病灶修复、以及神经细胞损伤三个方面，观察本药物组合物的药效效应。结果证明本药物组合物能改善实验性脑血肿家兔的神经肌肉功能障碍，降低脑水肿，促进血肿病灶的吸收、胶质细胞增生和纤维肉芽形成加速修复，缩小病灶，保护神经细胞。本药物组合物治疗家兔实验性脑血肿优于清开灵注射液治疗组。结论本药物组合物对实验性脑血肿家兔具有很好的治疗药效效应。
(二)本药物组合物治疗胶原酶诱发大鼠脑出血的药效学实验研究在胶原酶诱导大鼠脑出血模型上，从改善脑水肿、脑血管通透性、脑血肿的吸收和病灶修复、以及神经细胞损伤三个方面，观察本药物组合物的药效效应。结果证明本药物组合物能降低胶原酶诱导脑出血大鼠的脑水肿和脑血管的通透性，二者的改善相一致；促进血肿病灶的吸收、胶质细胞增生和纤维肉芽形成加速修复，缩小病灶，保护神经原。本药物组合物防治胶原酶诱发大鼠脑出血与清开灵作用相近，但在降低脑水肿和脑血管的通透性，特别是中剂量组在实验3天时，降低脑水肿和脑血管通透性的作用优于清开灵治疗组。结论本药物组合物对胶原酶诱导脑出血大鼠具有很好的治疗药效效应。
二、一般药理学实验一般药理试验结果如下(一)本药物组合物静脉注射对小鼠自主活动无影响。
(二)本药物组合物静脉注射对小鼠协调运动无影响。
(三)本药物组合物静脉注射对戍巴比妥钠阈下剂量具有协同效应。大、中、小三个剂量组小鼠入睡百分率增加，与正常对照组比(P＜0.05)。
(四)本药物组合物静脉注射对麻醉犬呼吸、心率、动脉血压及心电图各项指标无明显影响。
三、急性毒性实验
(一)本药物组合物静脉注射小鼠静脉给药急性毒性实验，结果显示LD50为2.87mg提取物/Kg，95％可信限为2.7-3.04mg/Kg。
(二)本药物组合物静脉注射小鼠腹腔给药急性毒性实验，结果显示LD50为5.74mg提取物/Kg，95％可信限为5.54-5.95mg提取物/Kg。
(三)本药物组合物静脉注射小鼠静脉给药最大耐受量试验，证实其最大耐受量为2.1mg提取物/Kg。(尾静脉注入原液14ml/Kg(2.1mg提取物/Kg)，个别动物有轻微抽搐，但无死亡。连续观查7日与对照组比，两组间体重增长无差异)。
(四)本药物组合物静脉注射小鼠腹腔给药最大耐耐受量试验，证实其最大耐受量为4.5mg提取物/Kg(30ml/Kg)。(腹腔注射给药预试给大浓度及最大积药物，无死亡，无法作出LD50)。
四、长期毒性实验动物长期毒性实验分两部分进行(一)本药物组合物大鼠长期毒性实验本药物组合物1.2mg提取物/Kg、0.6mg提取物/Kg及0.3mg提取物/Kg组，动物连续腹腔注射给药二个月动物精神状态、心电图等无明显异常，体重、进食量、凝血时间、血液学、血液生化学十项指标，脏器指数等各给药组与对照组相比仅个别指标有差异，大多指标无差异。总体看给药各组和对照组血液生化学十项指标(包括BIL、BLP、TP、BUN等)、血液学指标(包括RBC、、WBC、HB、GR％、LY％)接近国家中药药理基地(中国中医研究院西苑医院科研实验中心)同一台仪器测定正常SD大鼠正常值范围内(BIL 5.57±3.32(μmol/L)，ALP84.23±53.53(IU/L)，TP 64.54±9.69(g/L)，BUN 9.48±3.28(mmol/L)，CHO 1.46±0.42(mmol/L)，RBC 7.56±0.62，HGB 123.3±8.6(g/L)，WBC 6.2±2.8，GR％21.71±8.05，LY％76.24±8.37)，其他指标均无异常。
病理大体捡查大剂量、中剂量腹腔给药二个月脏器有粘连。各脏器病理组织学捡查仅发现大剂量组有1只动物可见片状出血，1只动物存支气管血管周围有炎细胞，3只大肠粘膜下层有炎细胞。恢复期仅3只动物细小支气管可见炎细胞外，实验组所有动物各脏器未见异常，上述个别动物病理学异常均为非特异性变化。病理学检查结论；未见与药物有关的特异性损伤病变。
(二)本药物组合物Beagle长期毒性实验试验分为对照组和0.6mg/Kg、0.3mg/Kkg和0.15mg/Kg(分别为小氏静脉给药LD50的1/5、、1/10、1/20)剂量组，连续静脉给药8周。第一天给药后各组动物未见不良反应，注射第三天时，大中剂量组个别动物有流涎、呕吐反应，但反应较轻不影响进食，同时一周后以上反应均自行消失。各组动物体重、体温、血压与相应同时期对照组相比无明显改变，尿液及各项生理指标未见异常。各剂量组注射后凝血活酶时间(APTT)和凝血酶原时间(PT)未见明显变化。血液生化指标测定各项观测指标均在正常值范围之内，未见明显变化。给药后动物血清IgG含量无明显影响，与对照组比无明显差异。
不同剂量的本药物组合物给Beagle犬连续静脉给药8周后，各脏器大体观察，未见病变。镜下观察，未见药物中毒性病理损害。恢复期给药组大体和镜下观察均未见明显病理变化。
结论通过大鼠和Beagle犬两种动物长期毒性试验均未见药物的中毒性反应。
五过敏性、溶血性和局部刺激性安全性实验本药物组合物无溶血反应，无全身过敏反应，通过肌肉刺激实验，小鼠腹腔刺激实验和家兔血管刺激实验结果分析本药物组合物注射，未发现刺激反应。
实施例1注射剂处方三七总皂苷8； 猪胆粉36；人工麝香0.4生产方法取猪胆粉36g加57.6克NaOH和12倍量水，加热至沸，皂化12小时。放冷，静置，分层，分取黑色膏状物，加水加热溶解，加入7.2毫升双氧水(30％)，搅拌，静置24小时。过滤，取滤液用盐酸调pH值为2~3，待完全析出白色物后，水洗至中性，得猪胆粉粗提取物。取猪胆粉粗提取物加入8倍量乙酸乙脂，加热回流溶解，分去少量水份，回收乙酸乙酯至72毫升，静置4天，析出沉淀。抽滤，经真空干燥(温度80℃，真空度0.08Pa)，得猪胆粉提取物。取猪胆粉提取物加100倍量乙酸乙酯，加热回流溶解，回收乙酸乙酯至提取物量25倍体积，静置4天，析出沉淀。抽滤，真空干燥(温度80℃，真空度0.08Pa)，得精制猪胆粉提取物，备用。
另取人工麝香0.4克，加注射用水200毫升，加热蒸馏，收集初馏液100毫升，重蒸馏一次，收集重蒸馏液90毫升，缓缓加入丙二醇300毫升，搅拌至溶液澄明，备用。
另取三七总皂苷8.0g加注射用水200毫升溶解备用。精制猪胆粉提取物加注射用水300毫升，在搅拌下滴加10％氢氧化钠溶液，调pH值至8.5~9.5使完全溶解，分别加入人工麝香丙二醇溶液及三七总皂苷溶液，加注射用水至1000毫升，搅拌混匀，调pH值至8.0~9.0，加入0.2％针用活性炭，回流加热煮沸15分钟，趁热过滤除炭，滤液加注射用水至1000毫升，再调pH值至8.0~9.0，然后用0.22um微孔滤膜过滤，滤液灌封于处理好的10毫升安培中，熔封，115℃热压灭菌30分钟，质检，即得。
实施例2粉针剂按实例1所述配比及工艺将三七总皂苷、猪胆粉提取物及人工麝香提取液混合均匀，干燥，灌装，熔封，灭菌，质检即得。
实施例3颗粒剂按实例1所述配比及工艺将三七总皂苷、猪胆粉提取物及人工麝香提取液等和适量糊精混合均匀，乙醇制粒，低温干燥，灭菌，制得颗粒剂。
实施例4胶囊剂按实例1所述配比及工艺将人工麝香提取液等和适量糊精混合均匀，低温干燥，粉碎过筛和三七总皂苷及猪胆粉提取物混合均匀，填充制成胶囊。
实施例5片剂按实例1所述配比及工艺将三七总皂苷、猪胆粉提取物及人工麝香提取液等和加适量辅料(如糊精、干燥淀粉、硬脂酸镁等)混合均匀，乙醇制粒，干燥，灭菌，压制成片。
实施例6水丸剂按实例1所述配比及工艺将三七总皂苷、猪胆粉提取物及人工麝香提取液等提取物于水置于泛丸锅或其它容器内混合均匀，制成湿粉，压过二号筛制成小颗粒，再将小颗粒放入泛丸锅旋转摩擦，创去棱角成圆形，制成水丸。
权利要求
1.一种治疗出血性中风的药物组合物，其特征在于包括以下重量份的原料三七总皂苷5-50； 猪胆粉5-210； 人工麝香0.2-3；茜草5-40；蒲黄5-40； 花蕊石5-40；降香5-40；冰片3-30；苏合香5-40；石菖蒲5-40；蟾酥5-40；樟脑5-40；羚羊角3-30；钩藤5-40； 天麻5-40；地龙5-40；全蝎5-40； 蜈蚣1.5～6条； 僵蚕5-40；
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所含主要原料的重量配比是三七总皂苷5-15； 猪胆粉5-70； 人工麝香0.2-1；茜草5-20；蒲黄5-20； 花蕊石5-20； 降香5-20；冰片3-15；苏合香5-20；石菖蒲5-20； 蟾酥5-20；樟脑5-20；羚羊角3-15；钩藤5-20；天麻5-20；地龙5-20；全蝎5-20； 蜈蚣1.5～4条；僵蚕5-20；
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的最优选重量(份)配比是三七总皂苷8；猪胆粉36；人工麝香0.4；
4.根据权利要求1-3之一所述的药物组合物，其特征在于所说的药剂可以是药剂学上所说的任何一种剂型。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于可以是注射剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、水丸剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所说的药剂可以是与药剂学上任何一种辅料混合制成的。
7.根据权利要求1-3之一所述的药物组合物的制备方法，其特征在于取猪胆粉36g加57.6克NaOH和12倍量水，加热至沸，皂化12小时。放冷，静置，分层，分取黑色膏状物，加水加热溶解，加入7.2毫升双氧水(30％)，搅拌，静置24小时。过滤，取滤液用盐酸调pH值为2~3，待完全析出白色物后，水洗至中性，得猪胆粉粗提取物。取猪胆粉粗提取物加入8倍量乙酸乙脂，加热回流溶解，分去少量水份，回收乙酸乙酯至72毫升，静置4天，析出沉淀。抽滤，经真空干燥(温度80℃，真空度0.08Pa)，得猪胆粉提取物。取猪胆粉提取物加100倍量乙酸乙酯，加热回流溶解，回收乙酸乙酯至提取物量25倍体积，静置4天，析出沉淀。抽滤，真空干燥(温度80℃，真空度0.08Pa)，得精制猪胆粉提取物，备用。另取人工麝香0.4克，加注射用水200毫升，加热蒸馏，收集初馏液100毫升，重蒸馏一次，收集重蒸馏液90毫升，缓缓加入丙二醇300毫升，搅拌至溶液澄明，备用。另取三七总皂苷8.0g加注射用水200毫升溶解备用。精制猪胆粉提取物加注射用水300毫升，在搅拌下滴加10％氢氧化钠溶液，调pH值至8.5~9.5使完全溶解，分别加入人工麝香丙二醇溶液及三七总皂苷溶液，加注射用水至1000毫升，搅拌混匀，调pH值至8.0~9.0，加入0.2％针用活性炭，回流加热煮沸15分钟，趁热过滤除炭，滤液加注射用水至1000毫升，再调pH值至8.0~9.0，然后用0.22um微孔滤膜过滤，滤液灌封于处理好的10毫升安培中，熔封，115℃热压灭菌30分钟，质检，即得。
全文摘要
本发明公开了一种治疗出血性中风的药物组合物及其制备方法，它是以三七总皂苷、猪胆粉、人工麝香为原料，精心组方，根据每味中药的不同特性，经溶剂提取、脱色、纯化浓缩、混合灭菌等步骤制备而成。本发明药物配方及制备方法独特、治疗效果显著。
文档编号A61K35/56GK1806835SQ200510002218
公开日2006年7月26日 申请日期2005年1月18日 优先权日2005年1月18日
发明者黄启福 申请人:北京天泰源医药技术开发有限公司