专利名称：促性腺素释放素双途径生殖调控药物及鱼禽畜类繁殖方法
技术领域：
本发明与生殖调控药物有关，特别与促性腺素释放素双途径生殖调控药物及鱼禽畜类人工繁殖方法有关。
背景技术：
GnRH(促性腺素释放素)正向作用是促进(+)动物生育(精、卵成熟，排卵、排精)，负反馈则抑制(-)生殖。
畜牧水产业已广泛运用GnRH类似物于胚胎移植、人工受精、人工催产上，其目的是促进动物繁殖，但在生产实践中存在以下问题①鱼类难产死亡在鱼类人工繁殖中，GnRH类似物剂量域值，农民很难把握。药量不足，无排卵效果；剂量过域值，产生负反馈，难产。难产鱼往往因为卵在腹中过熟，吸水膨胀而死亡。
②环境因素影响药物效果早春和秋季，气温、水温不稳定，使得GnRH类似物剂量难确定，药效不能保证；加上环境改变，使用药后的应激反应加剧，往往造成人工繁殖效率低。
③珍稀动物对现有药物敏感性差GnRH类似物有种属特异性，动物对市售GnRH类似物及其组合敏感性差，生殖调控过程不能完成，造成人工繁殖难以实现。
④胚胎移植药效难以控制GnRH促进促卵泡素(FSH)、促黄体素(LH)释放，但两者的比例无法人工调控。胚胎移植中，FSH在卵泡发育早期必须为主，但仅用GnRH类似物FSH与LH的比例不能控制，使得早期LH促使卵泡闭涣。这样，优势卵泡数量难保证，大大降低了胚胎移植成功率。使用FSH不仅成本昂贵，而且易产生抗药性，造成母畜生殖系统迟钝。
⑤药物调控性差，影响规模化繁殖GnRH类似物在畜牧上可治疗持久黄体、卵巢囊肿，也用于垂体兴奋、早期保胎、产后恢复。但这些运用都是在动物体内处于特定生殖发育、生长时期。单用GnRH类似物，时期掌握不好，不仅影响繁殖效率，在规模化繁殖中，根本达不到目的。
多巴胺是神经系统的单胺类神经递质之一，参与多种神经活动调节，其受体分为D1受体与D2受体两个亚群。D1主要参与外周多巴胺调控，调控边缘系统的活动，主要与认知功能有关。D2调节多巴胺浓度释放，为脑肠轴的重要受体，对胃肠运动、胃液分泌、胃粘膜血流、氧供等起重要作用。
多巴胺受体有三条通道，主要分别与调控运动、成瘾、脑激素分泌及视网膜有关。打开和关闭这些通道的药物，称为多巴胺受体调节(激动或拮抗)剂。
多巴胺拮抗剂有多潘立酮(DOM)、利血平、氟哌啶醇、螺哌隆(spiperone)、Lullan(perospirone)、盐酸莫沙帕明、齐抗西酮(zipasidone)、奥氮平(oianzopine)、奎硫平(quetiapie)、派迷啶(pimozide)等。可使GnRH(促性腺素释放素)受体敏感性提高，同时抑制性甾体激素(E.P.T)的负反馈。在鱼类繁殖中用于增强GnRH的正向作用，促进生殖。如鱼类人工繁殖时用GnRH-A与DOM可提高各种鱼类催产效果。但是由于DOM只对上端负反馈产生阻断作用，在性腺轴传导不畅、下端闭锁情况下，导致鱼类产卵受阻、应激反应及难产死亡等，使鱼类人工繁殖失败。在家禽、家畜人工繁殖中未见应用。
选择性雌激素受体调节剂(SERMs)包括异黄酮类及类似物、雷洛昔芬类、它莫昔芬类(三苯氧胺)、克罗米酚类、染料木素、白黎芦醇、芦丁、苯并二氢吡喃类等。
雌激素受体(ER)由α、β亚基构成，相关受体ERRα(雌激素亚型受体α)、ERRβ、ERRγ与ER高度同源，且在乳腺、骨血管、中枢神经系统的表达呈组织选择性。上述药物在骨骼、心血管表现出雌激素样作用，在乳腺、子宫又表现出雌激素拮抗效应。在临床上用于治疗乳腺癌、骨质疏松、血清脂蛋白清除、心脏细胞保护、妇女更年期综合症等。
人类生殖医学中，利用SERMs对性腺轴性甾体激素(雌激素E.孕激素P.雄激素T)负反馈进行拮抗，促进体内GnRH受体繁感性增加，进而促进生育。生殖临床用于治疗不孕、卵泡发育不良等。但由于SERMs只对性腺轴下端作用，对雌激素受体以外的调节无效。因此，在鱼类催产和畜促卵泡成熟中，出现卵泡发育不全，造成鱼卵提早脱膜和畜早产。
发明内容
本发明的目的是为了克服以上不足，提供一种能提高动物人工繁殖效率，促进畜牧、水产业化发展的促性腺素释放素双途径生殖调控药物。本发明的另一个目的是为了提供促性腺素释放双途径生殖调控药物用于鱼禽畜类人工繁殖的方法。
本发明的目的是这样来实现的本发明的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，它是由促性腺素释放素及类似物、多巴胺拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂组成。
上述的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，按重量份由如下组分组成促性腺素释放素及类似物 0.1～1000μg多巴胺拮抗剂 0.1～1500mg选择性雌激素受体调节剂 0.1～1500mg。
上述的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，按重量份由如下组分组成促性腺素释放素及类似物 0.1～25μg多巴胺拮抗剂0.1～40mg选择性雌激素受体调节剂 0.1～40mg。
上述的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，按重量份由如下组分组成促性腺素释放素及类似物 0.1～1000μg多巴胺拮抗剂0.1～1500mg选择性雌激素受体调节剂 0.1～1500mg。
上述的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，按重量份由如下组分组成促性腺素释放素及类似物 1～500μg多巴胺拮抗剂0.6～600mg选择性雌激素受体调节剂 0.6～600mg。
本发明的促性腺素释放素双途径生殖调控药物用于鱼类人工繁殖的方法，该方法是将促性腺素释放素及类似物在常温下溶于水，再将多巴胺拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂溶于水与之混合，肌肉注射，其用量是每公斤或每条母鱼在排卵期各组分加入量是促性腺素释放素及类似物1～20μg，多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为1～20mg；每公斤或每条母鱼在催熟期各组分的加入量是促性腺素释放素及类似物0.1～5μg，多巴胺拮抗剂和选择性雌素受体调节剂分别为0.1～20mg，控制催熟产水温为14℃～32℃，用于每公斤或每条公鱼的用量是每公斤或每条母鱼用量的1/10～1/2，视其公鱼的成熟度而定。
本发明的促性腺素释放素双途径生殖调控药物用于畜类人工繁殖的方法，该方法是按比例将各组分溶于水进行肌肉注射，在促卵发育期，用于每头母畜的用量多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为0.1～1000mg，在促排卵期，用于每天母畜的用量促性腺素释放素及类似物1～1000μg，多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为0.1～1000mg，用于每头公畜的用量是每头母畜用量的1/10～1/2，视其公畜的成熟度而定。
上述的促性腺素释放素双途径生殖调控药物用于畜类人工繁殖的方法，在促卵发育期，用于每头母畜的用量多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为0.1～200mg在促排卵期，用于每头母畜的用量促性腺素释放素及类似物为1～500μg，多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为1～500mg，本方法适宜于猪上。
上述的用于畜类人工繁殖的方法在促卵发育期，用于每头母畜的用量多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为1～1000mg；促排卵期，用于每头母畜的用量促性腺素释放素及类似物为1～1000μg，多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为1～500mg，本方法适宜牛上。
本发明促性腺素释放素双途径生殖调控药物用于禽类人工繁殖的方法，该方法是按比例将各组分溶于水采用饮用水途径进入禽类体内，在促醒期，用于每只母禽的用量多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为0.5～100mg；促生蛋期，用于每只母禽的用量促性腺素释放素及类似物1～500μg，多巴胺拮抗素和选择性雌激素调节剂分别为0.5～500mg。
本发明双途径生殖调控药物在性腺轴上利用多巴胺拮抗剂上端调控和选择性雌激素受体调节剂下端调控，协同增强促性腺素释放素的正向促生殖作用，同时利用了选择性雌激素受体调节剂在心血管、血红细胞等上的激动作用，减小应激反应，心血管保护，以降低亲本排卵死亡和配件性受精不良等。本发明调控药物已成功用于鱼类4目9属18种名优珍稀淡水鱼以及家畜(猪、牛、羊)、家禽(鸡、鸭)以及5种珍稀野生动物人工繁殖。在广东、湖北、山东、海南等十多个省市进行了试验示范。结果表明10种经济型名优鱼类规模化出苗时间提早10～20天，催多繁殖率提高20％，突破8种珍稀鱼类人工催产，其中6种为首次人工繁殖成功，厚卵模型珍稀鱼类孵化率提高40～60％，亲鱼死亡率下降5～20％。猪、牛、羊繁殖率提高10～20％(其中低产猪产仔增加＜20％，牛繁殖率提高13～18％)，珍稀动物发情率提高20～50％，禽类产蛋提高8～19、8％。
本发明人工繁殖方法试验实施8年来共获人工繁殖鱼苗46亿尾，新增幼畜100万头，推广养殖面积3万公顷，创造直接经济效益5个亿，开辟了本发明调控药物在珍稀动物繁殖领域的应用。
表1～表3是本发明调控药物在推广应用中的情况调查表。
具体实施例方式实施例1本实施例1是用于卵发育到IV期的草鱼人工繁殖的促性腺素释放素双途径生殖调控药物。按每kg母鱼由如下原料组成促性腺素释放素 2μg多潘立酮 2mg异黄酮类及类似物 1mg。
将上述药物用于鱼类的人工繁殖方法是将促性腺素释放素在常温下溶于水，再将多潘立酮，异黄酮类及类似物溶于水与之混合，肌肉注射，其用量是每公斤母鱼在排卵期各组分加入量是促性腺素释放素1.5μg，多潘立酮、异黄酮类及类似物分别为1mg、0.5mg；每公斤母鱼在催熟期各组分的加入量是促性腺素释放素0.5μg，多潘立酮、异黄酮类及类似物分别为1mg、0.5mg，控制催熟产水温为20℃～28℃，用于每公斤公鱼的用量为每公斤母鱼用量的1/5～1/3。
实施例2本实施例2是用于白鲍公鱼人工繁殖的促性腺素释放素双途径生殖调控药物。按每kg母鱼由如下组分组成促性腺素释放素类似物(GnRH-A)12.5μg利血平 4mg雷洛昔芬类 2mg。
将上述药物用于鱼类的人工繁殖方法是将促性腺素释放素在常温下溶于水，再将利血平、雷洛昔芬类溶于水与之混合，肌肉注射，其用量是每公斤母鱼在排卵期各组分加入量是促性腺素释放素类似物10μg，利血平、雷洛昔芬类分别为3mg、0.5mg；每公斤母鱼在催熟期各组分的加入量是促性腺素释放素类似物2.5μg，利血平、雷洛昔芬类分别为1mg，控制催熟产催水温为24℃～32℃，用于每公斤公鱼的用量为每公斤母鱼用量的1/5～1/2。
实施例3本实施例3是用于三花鳞鱼28天为一个繁殖周期，在一年中人工繁殖的促性腺素释放素双途径生殖调控药物。按每kg母鱼由如下组分组成促性腺素释放素25μg氟哌啶酮 220mg三苯氧胺 220mg。
将上述药物用于鱼类的人工繁殖方法是将促性腺素释放素在常温下溶于水，再将氟哌啶醇、三苯氧胺溶于水与之混合，肌肉注射，其用量是每公斤母鱼在排卵期各组分加入量是促性腺素释放素20μg，氟哌啶醇、三苯氧胺分别为200mg；每公斤母鱼在催熟期各组分的加入量是促性腺素释放素5μg，氟哌啶酮、三苯氧胺分别为20mg，控制催熟产水温为14℃～32℃，用于每公斤公鱼的用量为每公斤母鱼用量的1/5～1/2。
实施例4本实施例4是用于猪人工繁殖的促性腺素释放素双途径生殖调控药物。按每头母猪计由如下组分组成。
促性腺素释放素 2μg螺哌隆 20mg克罗米酚类 20mg将上述调控药物用于猪的人工繁殖的方法是按比例将各组分溶于水进行肌肉注射，在促卵发育期，用于每头母猪的用量螺哌隆、克罗米酚类分别为10mg，在促排卵期，用于每头母猪的用量促性腺素释放素2μg，螺哌隆、克罗米酚类用量分别为10mg，用于每头公猪的用量为每头母猪用量的1/10～1/5。
实施例5本实施例5是用于猪人工繁殖的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，按每头母猪计由如下组分组成。
促性腺素释放素 250μg盐酸莫沙帕明 20mg染料木素 20mg将上述调控药用于猪的人工繁殖的方法是按比例将各组分溶于水进行肌肉注射，在促卵发育期，用于每头母猪的用量盐酸莫沙帕明、染料木素分别为10mg，在促排卵期，用于每天母猪的用量促性腺素释放素2μg，盐酸莫沙帕明、染料木素用量分别为10mg，用于每头公猪的用量为每头母猪用量的1/5～1/2。
实施例6本实施例6是用于猪人工繁殖的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，按每头母猪计由如下组分组成。
促性腺素释放素500μg齐抗西酮 700mg白黎芦醇 700mg将上述调控药物用于猪的人工繁殖的方法是按比例将各组分溶于水进行肌肉注射，在促卵发育期，用于每头母猪的用量齐抗西酮、白黎芦醇分别为200mg；在促排卵期，用于每头母猪的用量促性腺素释放素500μg，齐抗西酮、白黎芦醇用量分别为500mg，用于每头公猪的用量为每头母猪用量的1/10～3/10。
实施例7本实施例7是用于牛人工繁殖的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，按每头母牛计由如下组分组成。
促性腺素释放素 200μg奥氮平 350mg克多米酚类 350mg。
将上述调控药物用于牛的人工繁殖的方法是按比例将各组分溶于水进行肌肉注射。在促卵发育期，用于每头母牛的用量奥氮平、芦丁分别为250mg，在促排卵期，用于每头母牛的用量促性腺素释放素200μg，奥氮平、芦丁分别为100mg，用于每头公牛的用量为每头母牛用量的1/5～1/2。
实施例8本实施例8是用于牛人工繁殖的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，按每头母牛计由如下组分组成。
促性腺素释放素 500μg螺哌隆 700mg克罗米酚类 700mg将上述调控药用于牛的人工繁殖的方法是按比例将各组分溶于水进行肌肉注射，在促卵发育期，用于每头母牛的用量螺哌隆、克罗米酚类分别为200mg；在促排卵期，用于每头母牛的用量促性腺素释放素500μg，螺哌隆、克罗米酚类用量分别为500mg，用于每头公牛的用量为每头母牛用量的3/10～1/2。
实施例9本实施例9是用于鸡(鸭等)人工繁殖的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，按每只鸡计由如下组分组成。
促性腺素释放素 250μg多潘立酮 300mg克罗米酚类 300mg将上述药物用于鸡的人工繁殖的方法是按比例将各组分溶于水采用饮用水途径进入鸡的体内，在促醒期，用于每只母鸡的用量多潘立酮、克罗米酚类分别为50mg；促生蛋期，用于每只母鸡的用量促性腺素释放素250μg，多潘立酮、克罗米酚为250mg。
实施例10本实施例10是用于鸡(鸭等)人工繁殖的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，按每只鸡计由如下组分组成。
促性腺素释放素 500μg多潘立酮 600mg克罗米酚类 600mg
将上述药物用于鸡的人工繁殖的方法是按比例将各组分溶于水采用饮用水途径进入鸡的体内，在促醒期，用于每只母鸡的用量多潘立酮、克罗米酚类激素受体调节剂分别为100mg；促生蛋期，用于每只母鸡的用量促性腺素释放素500μg，多潘立酮、克罗米酚分别为500mg。
上述各实施例是对本发明的上述内容作进一步的说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于上述实施例。凡基于上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
表1鱼类
图1-5代表每种亲水组分、亲油组分和表面活性剂组分的相应浓度的三维图。DMI的相应浓度从图的右边缘的0％增至如箭头所指的较低的左边角的100％。图1-5中的表面活性剂缩写为S的相应浓度从图的基线增至箭头所指的顶点处的100％。亲油相的相应浓度从图的左边缘的0％增至箭头所指的右边较低角处的100％。图内部的线代表10％的增量，从每一边缘0％一直到各自相对顶点的100％。
因此仅包括50％亲油相和50％DMI的假设组合物标在图的基线的中点处。
对于本发明的优选组合物，主要的载体介质组分的相应比例，在图1中为分别被线A和B划定的区域a和b；在图2中为分别被线C、D′和D″划定的区域c、d′和d″；在图3中为被线E划定的区域e；在图4中为被线F划定的区域f；在图5中为被线G划定的区域g。
在图1和2中，Miglyol 812缩写为M。在图3和4中玉米油甘油酯缩写为CG。在图5中，Labrafil 2125 CS缩写为L。
通过光子相关光谱学比如使用Malvern仪器中的Malvern ZetasizerNo.3，在1ml水与60μl组合物并存的稀释液中于20℃进行颗粒大小测量。
实施例3-9下面的环孢菌素A组合物是用Miglyol 812制成的。乙醇占实施例3和4的组合物重量的10％。
组合物3和4均为透明，没有出现液相分离。当用水以1∶1和1∶10体积稀释时，实施例3的组合物仍保持透明。当用水以1∶1和1∶10(1份组合物，10份体积的水)稀释时实施例4的组合物呈乳色。图1表示组合物3(a区)和4(b区)的三向标绘图。<p>表3鱼类
权利要求
1.促性腺素释放素双途径生殖调控药物，其特征在于它是由促性腺素释放素及类似物、多巴胺拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂组成。
2.如权利要求1所述的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，其特征在于按重量份由如下组分组成促性腺素释放素及类似物0.1～1000μg多巴胺拮抗剂 0.1～1500mg选择性雌激素受体调节剂0.1～1500mg。
3.如权利要求2所述的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，其特征在于按重量份由如下组分组成促性腺素释放素及类似物0.1～25μg多巴胺拮抗剂 0.1～40mg选择性雌激素受体调节剂0.1～40mg。
4.如权利要求2所述的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，其特征在于按重量份由如下组分组成促性腺素释放素及类似物0.1～1000μg多巴胺拮抗剂 0.1～1500mg选择性雌激素受体调节剂0.1～1500mg。
5.如权利要求2所述的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，其特征在于按重量份由如下组分组成促性腺素释放素及类似物1～500μg多巴胺拮抗剂 0.6～600mg选择性雌激素受体调节剂0.6～600mg。
6.如权利要求3所述的促性腺素释放素双途径生殖调控药物用于鱼类人工繁殖方法，其特征在于该方法是将促性腺素释放素及类似物在常温下溶于水，再将多巴胺拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂溶于水与之混合，肌肉注射，其用量是每公斤或每条母鱼在排卵期各组分加入量是促性腺素释放素及类似物1～20μg，多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为1～20mg；每公斤或每条母鱼在催熟期各组分的加入量是促性腺素释放素及类似物0.1～5μg，多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为0.1～20mg，控制催熟催产水温为14℃～32℃，每公斤或每条公鱼的用量是每公斤或每条母鱼用量的1/10～1/2。
7.如权利要求4所述的促性腺素释放素双途径生殖调控药物用于畜类人工繁殖方法，其特征在于该方法是按比例将各组分溶于水进行肌肉注射，在促卵发育期，用于每头母畜的用量多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为0.1～1000mg，在促排卵期，用于每天母畜的用量促性腺素释放素及类似物1～1000μg，多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为0.1～1000mg，用于每头公畜的用量是每条母畜用量的1/10～1/2。
8.如权利要求7所述的促性腺素释放素双途径生殖调控药物用于鱼类人工繁殖方法，其特征在于在促卵发育期，用于每头母畜的用量多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为0.1～200mg；在促排卵期，用于每头母畜的用量促性腺素释放素及类似物为1～500μg，多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为1～500mg。
9.如权利要求7所述的促性腺素释放素双途径生殖调控药物用于畜类人工繁殖方法，其特征在于在促卵发育期，用于每头母畜的用量多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为1～1000mg；促排卵期，用于每头母畜的用量促性腺素释放素及类似物为1～1000μg，多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为1～500mg。
10.如权利要求5所述的促性腺素释放素双途径生殖调控药物用于禽类人工繁殖方法，其特征在于该方法是按比例将各组分溶于水采用饮用水途径进入禽类体内，在促醒期，用于每只母禽的用量多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为0.5～100mg；促生蛋期，用于每只母禽的用量促性腺素释放素及类似物1～500μg，多巴胺拮抗素和选择性雌激素调节剂分别为0.5～500mg。
全文摘要
本发明提供了一种促性腺素释放素双途径生殖调控药物。它是由促性腺素释放素及类似物、多巴胺拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂组成。本发明还提供了这种调控药物用于鱼畜禽类人工繁殖的方法。能提高动物人工繁殖效率，促进畜牧、水产业化发展。
文档编号A61P15/08GK1679920SQ200510020309
公开日2005年10月12日 申请日期2005年2月3日 优先权日2005年2月3日
发明者宋艳 申请人:宋艳