一种促性腺激素释放激素类似物醋酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体设及一种促性腺激素释放激素类似物醋酸盐的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 多肤由于其良好的生物活性和极低的毒性而被用于药物研究或疾病治疗。促性腺 激素释放激素类似物，包括其激动剂和括抗剂，是人工合成的具有一定药理作用的多肤，用 于多种疾病的治疗，特别是对于很多癌症也具有明确的治疗效果。
[0003] 促性腺激素释放激素类似物作为药物使用的时候，要求其必须是醋酸盐形式，但 是在多肤的合成过程中，会由于裂解或脱保护而引入=氣醋酸或盐酸，形成了=氣醋酸盐 或盐酸盐形式的粗品多肤；W及因为反相-高效液相色谱法制备时的流动相中含有=氣醋 酸、硫酸、高氯酸或憐酸，从而导致其形成了非醋酸盐形式的多肤产品。运些非醋酸盐形式 的多肤产品对人体是有害的，需要再使用反相-高效液相色谱法或离子交换色谱法将其转 化成醋酸盐形式的多肤产品，才能作为药物而用于人体。
[0004] 现有的技术通常使用一或两个步骤的反相-高效液相色谱法纯化多肤，所获得的 是非醋酸盐形式的多肤产品，然后使用反相-高效液相色谱法或离子交换色谱法转盐，W获 得纯度较高的促性腺激素释放激素类似物的醋酸盐产品。运些方法工艺路线复杂，溶剂使 用量很大，产品回收率不高，甚至转盐不彻底，导致产品不合格，生产成本高，不利于大规模 工业化的生产。
[0005] 专利文献CN 102993274 A报道了一种加尼瑞克的纯化及转盐的方法，其缺点在于 将转盐和纯化分为两个步骤，工艺繁琐;且第一次纯化的时候在流动相中加入了高氯酸和 憐酸，如果转盐不彻底，会使成品中引入更多的有毒杂质。
[0006] 专利文献CN 103012564 A报道了一种曲普瑞林的纯化方法，其缺点在于先使用离 子交换色谱将粗肤制备成醋酸盐的形式，再W硅胶柱进行纯化。该方法使用两种手段分别 进行转盐和纯化，增加了操作步骤，提高了生产成本；W硅胶柱进行纯化时候，流动相中没 有加入酸性调节剂，很难保证最终产品的纯度和产品的回收率，该方法难W应用于大批量 的工业生产。
[0007] 专利文献CN 102690329 A报道了一种戈舍瑞林的纯化方法，其缺点在于分别使用 Source RPC和反相-高效液相色谱柱进行两次纯化，再使用阴离子交换色谱法获得醋酸戈 舍瑞林。整个工艺需要=个步骤，非常繁琐，需要多个色谱柱，设备成本高，且会导致产品损 失过多，使回收率降低。
[000引专利文献US 6258933报道了一种寡肤的纯化及转盐的方法，设及西曲瑞克和安雷 利克斯，其缺陷在于，没有在开始纯化和转盐的梯度洗脱之前W含有醋酸锭和醋酸的流动 相进行充分的冲洗，运会导致粗肤原先带有的强酸仍然与多肤结合在一起，增加转盐不彻 底的隐患；而且该文献只研究了对盐酸盐粗肤的纯化和转盐，没有研究=氣醋酸盐粗肤的 纯化和转盐。
[0009] 专利文献CN 104447960 A报道了一种片段缩合制备醋酸阿托西班的方法，在实施 例中，使用了醋酸水溶液和乙腊水溶液为流动相进行阿托西班的纯化和转盐，其缺陷在于， 没有在开始纯化和转盐的梯度洗脱之前使用含有醋酸锭和醋酸的流动相进行充分的冲洗， 运会导致粗肤原先带有的强酸离子依然与多肤结合在一起，导致转盐不彻底;且该专利只 研究了阿托西班的纯化和转盐，运是含有二硫键的环肤，并没有研究Gn畑类似物运样的直 链肤的纯化和转盐。
[0010] 综合研究W往的专利文献，可W发现其中有诸多的技术缺陷，有的分别使用反相-高效液相色谱和离子交换色谱进行纯化和转盐;有的甚至WSource RPC和反相-高效液相 色谱柱进行两次纯化，再使用阴离子交换色谱法转盐，工艺路线复杂，需要更多的硬件投 资，且溶剂使用量大，生产成本高，产品损失多，回收率小;有的在纯化步骤加入憐酸、硫酸 或高氯酸等试剂，再W碱调节流动相的pH值，引入更多的试剂，使成品的杂质有增多的风 险;有的未使用含醋酸锭和醋酸的流动相进行充分的冲洗，会导致转盐不彻底，容易使产品 不合格，运些技术都不能获得促性腺激素释放激素类似物的高纯度醋酸盐产品，不利于此 类产品的大规模工业化生产。
【发明内容】
[0011] 本发明要解决的技术问题是提供一种促性腺激素释放激素类似物醋酸盐的制备 方法，W解决现有技术存在的难W获得促性腺激素释放激素类似物的高纯度醋酸盐产品的 问题。
[0012] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
[0013] -种促性腺激素释放激素类似物醋酸盐的制备方法，它包括如下步骤：
[0014] (1)将促性腺激素释放激素类似物粗品溶于混合溶剂中，离屯、后过滤，取滤液加载 到制备级反相高效液相色谱系统的色谱柱上，先W含醋酸锭的流动相进行第一次冲洗，再 W含醋酸的流动相进行第二次冲洗，最后进行梯度洗脱，实现同步转盐及纯化，收集洗脱 液；
[0015] (2)将步骤（1)中所得的洗脱液减压蒸馈浓缩后，经冷冻干燥后，即得高纯度的促 性腺激素释放激素类似物醋酸盐。
[0016] 步骤(1)中，所述的促性腺激素释放激素类似物，包括促性腺激素释放激素激动剂 和促性腺激素释放激素括抗剂；
[0017] 其中，促性腺激素释放激素激动剂包括但不限于阿伏瑞林(Avorelin)、布舍瑞林 (Buserelin)、德舍瑞林(Deslorelin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、戈舍瑞林(Goserelin)、组 氨瑞林（Histrel in)、亮丙瑞林化euprorel in)、那法瑞林（Nafar el in)和曲普瑞林 (Triptorelin)。
[0018] 促性腺激素释放激素括抗剂包括但不限于阿己瑞克（Abarel ix)、西曲瑞克 (Cetrorelix)、地加瑞克化egarelix)、地肤瑞里化etirelix)、加尼瑞克(GanireIix)、伊妥 瑞克（I化relix)、普拉瑞克（Prazarelix)、雷莫瑞克（Ramorelix)、替维瑞克（Teverelix)和 安雷利克斯(An1:arelix);
[0019] 步骤（1)中，所述的促性腺激素释放激素类似物粗品为=氣醋酸盐形式的促性腺 激素释放激素类似物粗品，其性状包括颗粒状、絮状、粉末状和液态，其HPLC纯度小于或等 于95%。
[0020] 其中，所述的=氣醋酸盐形式的促性腺激素释放激素类似物粗品由如下方法制备 得到：
[0021] 通过液相法、固相法或固液相结合法合成含(或不含)保护基的促性腺激素释放激 素类似物（W溶解在反应液中、连接在固态树脂上或其它形式存在），再W含=氣醋酸的裂 解液裂解(并同步去除保护基）后，用乙酸或其它试剂进行沉淀，获得=氣醋酸盐形式的促 性腺激素释放激素类似物粗品；或者将前述的促性腺激素释放激素类似物(一般是指溶解 在反应液中的促性腺激素释放激素类似物)在乙酸或其它试剂中进行沉淀，得到=氣醋酸 盐形式的促性腺激素释放激素类似物粗品。
[0022] 其中，上述=种合成方法中，优选固相法或固液相结合法。
[0023] 步骤（1)中，所述的促性腺激素释放激素类似物粗品为常规纯化方法得到的HPLC 纯度小于或等于95 %的醋酸盐形式或非醋酸盐形式的促性腺激素释放激素类似物，其剂型 包括乙酸沉淀后干燥所得的颗粒状粗品、各种形式的粗品溶液和经过冷冻干燥而得的絮状 或粉末状粗品。
[0024] 步骤（1)中，所述的混合溶剂由乙腊、醋酸和水W50~100: 250~350:500~700的 体积比混合而成，或者由甲醇、醋酸和水W50~100:250~350: 500~700的体积比混合而 成