专利名称：注射用转化糖粉针及制备方法
技术领域：
本发明涉及注射用转化糖粉针及制备方法。
背景技术：
近年来，随着临床医疗技术的进步和人民生活水平的不断提高，临床对糖类输液的需求迅速增长。然而，长期以来，我国糖类输液品种单一，葡萄糖输液一直占据着主导地位。葡萄糖输液在临床上虽具有重要的作用，但它也有许多缺点，例如输注后患者血糖波动较大、葡萄糖经尿流失多、对有胰岛素抵抗的患者无能为力等。目前，国外已开发出转化糖、木糖醇等一系列糖类输液，其中，转化糖输液以其在糖类输液中所表现出的明显优点，日益受到了临床的推崇。
转化糖输液是果糖与葡萄糖按1比1的比例混合而成的液体。作为胃肠外营养剂和药物稀释剂，转化糖输液除了普通的补水、供能作用外，在安全性及防止水、电解质的流失上具有明显的优势。
发明内容
转化糖注射液是由等量的葡萄糖与果糖混合制成的输液剂，其作用机制与葡萄糖和果糖的作用机制类似，可以产生与单用葡萄糖相等的能量，其中的果糖可以使葡萄糖更快地被机体利用。手术病人及其他不宜直接进食的各类疾病病人，通过静脉输注营养液来补充能量是临床必须且经常采用的方式。葡萄糖是临床最常用的能量补充剂，但静脉输注葡萄糖常引起人体血糖水平的大幅度波动；而血糖含量维持在一定水平，对保证人体各组织器官特别是脑组织的正常机能活动极为重要。
转化糖输液在体内的代谢优势包括果糖代谢和葡萄糖代谢两部分。葡萄糖与果糖的混合物在人体内的代谢具有以下三大优势1、迅速启动代谢通路。果糖入血后迅速启动肝脏代谢通路，在自身代谢的同时，也加快了葡萄糖代谢，而葡萄糖则直接进入细胞，两者相加，使机体能量在短时间内得以提高。2、绕过胰岛素抵抗环节。葡萄糖大量、短时输注，使血中胰岛素急剧升高，而有些患者存在胰岛素抵抗，使葡萄糖不能有效代谢，反而造成血糖剧烈波动及高渗性的水、电解质丢失。果糖代谢通路不受胰岛素影响，绕过了胰岛素抵抗环节，从而有效提供能量。3、形成血糖缓释库。转化糖中的葡萄糖可迅速改善机体的血糖平衡，而果糖进入人体后，除提供能量外，还能转化为糖原储存，成为血糖缓释库，并以缓慢速度释放以保证血糖的稳定。
转化糖输液临床应用的优势提供能量迅速，血糖波动小，供能持续时间长。
在特殊患者中的应用在某些特殊疾病患者中，应用转化糖输液具有葡萄糖输液无法比拟的优点1.各种外伤、烧伤及接受手术的患者。手术、烧创伤以及其它应激所致的失血、低血容量及组织缺氧，可引起神经内分泌系统发生相应的应激反应，机体儿茶酚胺类神经介质、糖皮质激素、胰高血糖素等分泌增加，胰岛素分泌则减少，同时还会产生不同程度的胰岛素抵抗。在输入葡萄糖过程中，必须注意输入速度，同时还要补充胰岛素，以提高机体对葡萄糖的利用，防止出现高血糖。与之相比，输入转化糖输液，可避免出现高血糖或低血糖问题，因而更安全可靠。2.糖尿病患者。糖尿病患者在某些特殊条件下，如胃肠道手术后，仍需要补充能量，鉴于转化糖在稳定血糖、控制血糖峰值方面的优势，因此转化糖输液是糖尿病患者的最理想选择。
转化糖注射液(invert sugar injection)是由葡萄糖与果糖等分子混合制成，具有与葡萄糖和果糖相类似的代谢特点和作用，目前在国外广泛应用，在国内已上市销售。
注射用转化糖(invert sugar for Injection)是由等量的葡萄糖与果糖混合制成的无菌粉针，该品属转化糖注射液改剂为化学注册分类五类。其稳定性和包装运输都比转化糖注射液有很明显的优势，是目前已上市的营养补充剂中最具有前途的品种。在国外，转化糖输液已经过了长期的验证，其安全性与在防止水、电解质流失上所具有的优势已得到公认，相信随着转化糖输液在我国临床应用的扩展，我国糖类输液水平也将得到提高。
该品的药动学特点是1、单独给羊输注果糖或葡萄糖时，葡萄糖的半衰期分别为16分和19分，果糖为20分；静脉输注转化糖输液后，葡萄的半衰期分别为35分和25分、果糖为16分。2、给6只Beagle狗静脉输注浓度为200g/L的转化糖溶液(1.0或0.5g/kg体重)后，研究了葡萄糖和果糖的半衰期。葡萄糖的平均半衰期为7.8(在6.0-13.5之间变动)分，果糖为7.5(在4.5-11.0之间变动)分。输注转化糖输液后，可引起血液中乳酸和丙酮酸浓度在生理限制范围内暂时升高，血浆中胰岛素浓度也一过性升高，而游离脂肪酸水平降低。3、42名手术后患者通过胃肠外途径接受24小时的总能量为2610卡路里的输液，通过中央静脉线输注1500ml的10％转化糖，除了短暂的、一过性的血清AST和AF升高外，没有发现重要的代谢紊乱。
不良反应据报道，转化糖注射液可能会引志脸红，风疹、发热等过敏反应。大剂量、快速输注转化糖注射液可能导致乳酸中毒和高尿酸血症。长期单纯使用可引起电解质紊乱。
用法用量静脉滴注，用量视病情需要而定。成人常用量为每次12.5g-50g。滴注速度应低于0.5g/kg/hr(以果糖计)。
在国内已上市转化糖注射液的规格为250ml果糖6.25g与葡萄糖6.25g。注射用果糖的规格为12.5g；25g。我们选择规格为每瓶12.5g注射用转化糖进行研制。
终上所述，转化糖注射液，具有提供能量迅速，血糖波动小，供能持续时间长的临床应用优势。其综合了果糖和葡萄糖的代谢特点，减轻了病人的代谢负担，有利于疾病的恢复。其安全性与在防止水、电解质流失上所具有的优势已经过了长期的验证，得到了公认。中国新药与临床杂志报道了转化糖注射液具有与葡萄糖注射液相当的安全性。
所以该品对我国的医疗事业有着良好的临床应用价值。质量标准是参照《转化糖注射液》和《注射用转化糖》标准而制定的申报标准(草案)进行质控。经查新证明该品无行政保护和知识产权问题，按药品注册分类5类申报生产。目前我们已按化学药品注册分类5类完成了各项研究工作进行申报。
图1吸湿平衡曲线2无菌果糖的制备工艺流程3无菌葡萄糖的制备工艺流程4无菌果糖和无菌葡萄糖混合成的转化糖分装工艺流程图具体实施方式
发明人更进一步通过实施例详细描述本发明。
实施例1 注射用转化糖配方确定1、转化糖配方配方(规格12.5g)1000瓶果糖6250g葡萄糖 6250g2、配方依据1)剂型的确定与规格的选择注射用转化糖(invert sugar for Injection)是由等量的葡萄糖与果糖混合制成的无菌粉针，该品属转化糖注射液改剂为化学注册分类五类。
在国内已上市转化糖注射液的规格为250ml果糖6.25g与葡萄糖6.25g。注射用果糖的规格为12.5g；25g。我们选择规格为每瓶12.5g注射用转化糖进行研制。
2、配方筛选根据对国内上市产品转化糖注射液和注射用果糖临床使用情况的研究分析，加之该品规格大，决定该品配方中不加任何辅料。本品是以果糖和葡萄糖原料分别经精烘包无菌结晶工艺而得无菌果糖和无菌葡萄糖原料，再直接进行无菌分装成注射用转化糖。经多次试验制备的注射用转化糖其质量符合《注射用转化糖》质量标准草案。
实施例2 注射用转化糖制备工艺研究理化性质研究为了对于直接无菌分装的原料，要求是适用于分装的药物粉末。首先应了解该药物的理化性质，以制定合理的生产工艺。
1、堆密度将转化糖原粉填充于量筒中，并按一定的方式使振动，以保证试验条件一致，重现性好，量的微粉体积，由质量及容积求得堆密度。我们对注射用转化糖(040901批)进行测定其堆密度。
方法用量筒装入一定量的原药粉末，轻轻敲打数次，测其重量及容积。
结果堆密度＝0.72(g/ml)试验结果单位容积微粉质量完全能满足其规格的分装容积的要求。
2、粉末的流动性原料药粉末的细度关系到药物分装均匀性及重量差异，故对本品的原料药粉末的流动性进行考察。采用固定漏斗法测定药物粉末流动情况，一般用休止角表示。我们对注射用转化糖(040901批)进行测定。
方法取本品原药粉末适量，使其经漏斗流下，漏斗与双碟有一定的距离，使其粉末再双碟中呈自然的塔形，量出锥形体的高度。算出其夹角(休止角)。
结果休止角＝31.9°试验结果该原粉的流动性好，符合分装的要求。经分装的样品装量差异符合规定。
3、吸湿平衡试验精密称取本品适量，分别置于8个已于60℃减压干燥至恒重的敞口扁形瓶中，摊成＜5mm的薄层，精密称定重量，再分别置于8个不同湿度的干燥器中，25℃放置10天后，吸湿增重相对恒定。然后精密称定，以吸湿增重为纵坐标，以相对湿度为横坐标作图。求出临界相对湿度为79.5％以上。说明本品具有吸湿性，生产环境相对湿度应控制在75％以下。结果见表1、图1。
表1 吸湿平衡试验结果
吸湿平衡曲线图见图1通过对无菌转化糖原粉理化性质的研究，其结果表明无菌转化糖原粉单位容积微粉质量完全能满足其规格的分装容积的要求；其原料药粉末的细度适中，流动性好完全能满足药物分装均匀性。经分装的三批注射用转化糖样品装量差异符合要求，结果见表2。
表2 注射用转化糖装量差异结果
制备工艺1、原材料准备无菌果糖的制备将供注射用果糖原料置于夹层反应罐中，加2％活性炭搅拌15分钟，过滤除去活性炭。滤液经0.45um除菌过滤后，再经0.22um的桶式过滤器过滤一次，最后用0.22um的平板过滤器过滤。滤液用薄膜蒸发器浓缩，再置旋转蒸发器内继续浓缩至无水蒸出，此果糖浓糖浆加等量的乙醇，于水浴上加温回流溶解。8℃±2℃条件下冷却结晶后，真空抽滤。用无水乙醇洗涤后所的果糖结晶，在70℃条件下真空干燥，得无菌果糖，再粉碎过60目筛，得无菌果糖原粉，经全检后分装。
无菌葡萄糖的制备将供注射用葡萄糖原料置于夹层反应罐中，加2％活性炭搅拌15分钟，过滤除去活性炭。滤液经0.45um除菌过滤后，再经0.22um的桶式过滤器过滤一次，最后用0.22um的平板过滤器过滤。8℃±2℃条件下冷却结晶后，真空抽滤。用无水乙醇洗涤后所得葡萄糖结晶，在70℃条件下真空干燥，得无菌葡萄糖，再粉碎过60目筛，得无菌葡萄糖原粉，经全检后分装。
注射剂容器注射用转化糖的容器由硬质中性玻璃制成的管制注射剂瓶，盖为丁基胶塞。其质量符合执行的质量标准。
(1)管制注射剂瓶的无菌处理先灌水蒸煮，再采用加压喷射气水法洗涤。开启隧道灭菌烘箱，温度250～355℃灭菌干燥。
(2)丁基胶塞无菌处理按免洗丁基胶塞灭菌方法进行灭菌处理，用121℃湿热灭菌1小时。
(3)铝盖采用臭氧灭菌，灭菌温度100℃，1小时。
2、分装在高度洁净无菌室中按照GMP无菌操作法进行分装。分装好后小瓶立即加塞并用铝盖密封。(灌装100级，其它区域10000级)3、检查对各项指标进行检验，异物检查采用灯检。
4、包装经检验合格的产品在分装车间内贴标签、包装。
工艺流程无菌果糖的制备工艺流程见图2；无菌葡萄糖的制备工艺流程见图3；无菌果糖和无菌葡萄糖混合成的转化糖分装工艺流程图见图4；实施例3 注射用转化糖影响因素试验本项试验按《中国药典》2000年版二部附录XI XC药物稳定性试验指导原则设计；试验样品符合指导原则的规定。由于本品三个批号，分别三个规格都由一批原料无菌分装而得。因此，我们选用一个批号的一个规格样品为代表进行影响因素试验。
(1)样品031201批(规格0.75g)实验日期2003.12.20～2004.1.5；试验期间室温15℃～22℃，相对湿度55％～80％(2)检测项目外观色泽、干燥失重、酸碱度、溶液澄清度与颜色、吡啶和聚合物的检查、有关物质、碳酸钠含量、含量和标示含量。
(3)检测方法按申报资料10所述各项测定方法进行。
1、强光照射试验本品的光照试验方法取本品三个规格的样品，分别放入扁形称量瓶中，摊成＜5mm的薄层，置于光橱内离日光灯3cm处照射，光照度4200Lx。于5、10天取样，进行各规定项目的检查，结果列于表3。光照10天，干燥失重略有增加，含量及其他各项指标均无明显变化。
表3注射用转化糖光照稳定性试验结果
2、高温试验取本品适量，置于扁形称量瓶中(不加盖)，摊成＜5mm的薄层，分别放入40℃、60℃的恒温箱中，于5、10天取样检测各项指标，结果见表4、表5。数据表明，40℃下放置10天，含量及其它指标均无明显变化；60℃放置10天，吡啶、聚合物及有关物质均有增加，含量也有所降低。
表4 注射用转化糖40℃热稳定性试验结果
表5 注射用转化糖60℃热稳定性试验结果
3、高湿试验取本品适量，置扁形称量瓶中(不加盖)，摊成＜5mm的薄层，精密称定重量，分别置于相对湿度75％(含饱和NaCl水溶液)和92.5％(含饱和KNO3水溶液)的密闭干燥器中，恒温25℃。于5、10天取样检测各项指标，结果见表6、表7。数据表明，在上述两种湿度环境里放置10天，本品分别增重6.35％及24.56％，有较强引湿性。同时，样品分解，吡啶与聚合物含量均有增加，有关物质各增加5.72％与20.45％，含量降低了6.9％及22.4％。
表6 注射用转化糖相对湿度75％试验结果
表7注射用转化糖相对湿度92.5％试验结果
实施例4注射用转化糖常用稀释液配伍的稳定性考察将本品1.0～2.0g，用10ml注射用水溶解后再用100～200ml氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液稀释后，放置1h、2h、4h后测定溶液纯度，结果见下表8，表9。
表8 氯化钠注射液稀释剂溶液放置的稳定性考察
表9 5％葡萄糖注射液稀释剂溶液放置的稳定性考察
结果显示这二种稀释液配成的溶液，在4h内完全稳定，无明显的杂质峰增加。遵照已上市品种的用法(静滴时要求在30分～60分内滴完)是绝对安全的。
结论综上所述，注射用头孢他啶对光稳定；对热(40℃以上)不稳定；对湿极不稳定(相对湿度75％及92.5％)，有较强引湿性。只要温度和湿度控制好，注射用头孢他啶的配方及工艺是可行的。
用本配方和工艺制备了三批注射用头孢他啶，按照临床用药品质量标准草案检查各项指标均符合要求(见表10)进一步表明本配方工艺是可行。
表10注射用转化糖三批样品质检结果
权利要求
1.一种注射用转化糖粉针，其组成为果糖6.25g、葡萄糖6.25g。
2.一种注射用转化糖粉针的制备方法，其工艺步骤如下A、无菌果糖原粉的制备工艺I、将果糖原料置于夹层反应罐中，加2％活性炭搅拌15分钟，过滤除去活性炭。滤液经0.45um除菌过滤后，再经0.22um的桶式过滤器过滤，最后用0.22um的平板过滤器过滤。II、滤液用薄膜蒸发器浓缩，再置旋转蒸发器内继续浓缩至无水蒸出，得果糖浓糖浆III、果糖浓糖浆加等量的乙醇，于水浴上加温回流溶解。8℃±2℃条件下冷却结晶后，真空抽滤。IV、用无水乙醇洗涤后所的果糖结晶，在70℃条件下真空干燥，得无菌果糖，再粉碎过60目筛，得无菌果糖原粉。B、无菌葡萄糖原粉的制备工艺I、将葡萄糖原料置于夹层反应罐中，加2％活性炭搅拌15分钟，过滤除去活性炭。滤液经0.45um除菌过滤后，再经0.22um的桶式过滤器过滤一次，最后用0.22um的平板过滤器过滤。II、8℃±2℃条件下冷却结晶后，真空抽滤。III、用无水乙醇洗涤后所得葡萄糖结晶，在70℃条件下真空干燥，得无菌葡萄糖，再粉碎过60目筛，得无菌葡萄糖原粉。C、分装工艺将制得的无菌葡萄糖原粉和无菌果糖原粉等比例混合，在高度洁净无菌室分装入经过无菌处理的制注射剂瓶，用无菌处理的丁基胶塞和铝盖密封，检验，包装。
全文摘要
本发明公开了一种注射用转化糖制剂及制备工艺，其成分为葡萄糖和果糖，其工艺步骤如下无菌果糖的制备、无菌葡萄糖的制备、管制注射剂瓶的无菌处理、丁基胶塞无菌处理、高度洁净无菌室中分装无菌果糖和无菌葡萄糖的混合而成的转化糖、加塞并用铝盖密封、检查、包装、贴标签。
文档编号A61K31/7004GK1981870SQ200510022298
公开日2007年6月20日 申请日期2005年12月15日 优先权日2005年12月15日
发明者杨放, 张为群 申请人:张为群