专利名称：牛黄上清微丸及其制备方法
技术领域：
本发明提供一种微丸制剂，尤其是一种含有传统中药(丸)制剂牛黄上清丸的全部药用成分的微丸制剂，该牛黄上清微丸突破了传统泛制、塑制法工艺，研发了新型的微丸剂型，采用经过筛选的促成型剂和挤出滚圆制备法，使该微丸崩解性和成型性均优于传统方法得到的丸剂，服用量明显降低。
背景技术：
牛黄上清丸是传统品种的中成药，目前有丸剂(6g/丸，一日2次)、片剂(0.3g/片，一次4片，一日2次)和胶囊(0.3g/粒，每次3粒，一日2次)剂型，临床疗效确切，应用范围广，为临床常用药，制备工艺均利用生药粉直接加工。目前已有的剂型在外观、质量、口感、崩解等方面存在各自不同的缺点，而且服用量普遍偏大，业内自然想到将牛黄上清制成微丸，微丸(Pellets)是一种直径在0.5～2.5mm范围内的球形或类球形固体制剂，其具有外形美观，流动性好，大小均匀，重量差异小的特点，特别是将其包衣后的微丸，既可以减少和外界空气接触，改善药物稳定性和中药容易吸潮的特性，又可以减少某些药物刺激性，掩盖其不良味道，更有利于患者服用携带方便。但传统中药微丸一般是指泛制法制得的水泛丸，是以生药药粉层层泛制而成，质地较坚硬，崩解性差，用药量也大，不适用于牛黄上清的剂型改进，也就是说，如果将牛黄上清以常规泛制法制备成传统意义上的微丸，则剂型改进后的有益效果并不显著，失去了剂型改良的意义。如何能够在外观、质量、口感、崩解等方面解决牛黄上清的上述问题，是中药行业内一直急待解决的问题。
发明内容
申请人通过制剂学、药效学、毒理学和质量控制等方面的深入研究，发明了一种新型的牛黄上清微丸，其质量稳定，临床用药安全、有效。
本发明目的在于提供一种牛黄上清微丸，其原料药含有牛黄上清丸的成药处方成分和配比，其特征在于该微丸中含有重量百分比为35～70％的促成型剂，该促成型剂选自微晶纤维(也称微晶纤维素)、微粉硅胶、聚维酮、交联聚维酮或可压性淀粉中至少一种。
本发明所提供的牛黄上清微丸外观光滑整齐，口感很好，较传统方法制得的水泛微丸相比显著缩短了崩解时间，质量方面的各项指标均良好且优于同类中药微丸产品。
上述提及的牛黄上清丸的成药处方成分和配比为(以下为一个处方量)牛黄8g 薄荷120g 菊花160g 白芷64g荆芥64g川芎64g栀子200g 黄连64g黄柏40g黄芩200g 大黄320g 连翘200g赤芍64g当归200g 地黄256g 桔梗64g甘草40g石膏320g 冰片40g。
在本发明的微丸中，所采用的原料药与上述牛黄上清丸的成药处方成分和配比相同，为了最大限度保留各药材的有效成分以及更好地发挥组方的药效，本发明依其理化性质分别予以不同的处理，各药材以不同形式存在，同时保证了微丸的口感和外观品质，其中，大黄、黄芩为醇提物，牛黄、冰片为生药粉入药，薄荷、菊花、荆芥、白芷和连翘先提取得到挥发油，药渣再与剩余药材水提得到水提物。
所以，本发明的微丸(组合物)组成中包括中药原粉(生粉)、挥发油、醇提物和水提物，其中醇提物含有大黄提取物大黄素和大黄酚、黄芩提取物黄芩苷；水提物含有栀子提取物栀子苷、黄连生物碱(包括小檗碱、黄连碱、甲基黄连碱、掌叶防己碱、药根碱等)、黄柏生物碱(包括小檗碱、药根碱、木兰花碱、黄柏碱等)、连翘提取物连翘苷、薄荷提取物(包括氨基酸和多种黄酮类化合物)、菊花提取物(包括腺嘌吟、胆碱、水苏碱、黄酮类化合物)、荆芥提取物(包括荆芥苷A、B、C等水溶性成分)、白芷提取物(包括异欧芹属素乙、欧芹属素乙、别异欧芹属素乙、珊瑚菜素、佛手柑内酯等香豆素及呋喃香豆素衍生物)、赤芍提取物(包括芍药苷、氧化芍药苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷等)、地黄提取物环烯醚萜及其苷、桔梗皂苷、甘草素、川芎嗪、当归提取物阿魏酸等，石膏也是取其水提取可增加清热作用。所述的各提取物均为有效成分，将其提取后入药至少完全保留了原药粉入药的成药的药效，而且由于体内代谢的作用，前者的药理药效和作用时间明显优于后者。
由于微丸不是新的剂型，因此制备中药微丸的辅料和工艺都是本领域常规技术，例如一般的辅料为淀粉、纤维素等，方法为药材生粉(或提取物的干燥粉末)加水泛制，成型后的微丸断面为层层的同心圆药粉层结构，其质地紧密，不易崩解。申请人发现，将常规的微丸辅料和工艺用于牛黄上清丸的原处方的微丸制备中，得到的微丸在本发明欲达到的外观、质量、口感、崩解等方面远远达不到满意的效果，而申请人在长期摸索实验中又发现，以占该微丸重量35～70％的选自微晶纤维、微粉硅胶、聚维酮、交联聚维酮或可压性淀粉中至少一种的促成型剂(优选微丸中药物组分混合物的干粉重促成型剂约为1∶2～2∶1，更优选约为1∶1)，可以达到较好的效果，尤其以微晶纤维或微粉硅胶为促成型剂，更优选微晶纤维，并采用挤出-滚圆法制备微丸，得到的牛黄上清微丸最佳，各方面的指标和效果均良好。
本发明经过大量的提取筛选实验，并以药效指标进行考察和正交实验分析，确定了最优选的提取工艺，即本发明提供的牛黄上清微丸的制备方法，其中包括大黄、黄芩用醇提取，得浸膏I；薄荷、菊花、荆芥、白芷和连翘用水提取挥发油，残渣用水提取，得挥发油和浸膏II；剩余药材除牛黄、冰片外用水提取，与浸膏II合并，用醇沉淀，上清液浓缩与浸膏I合并，干燥，得到提取物药粉III；牛黄、冰片混合粉碎成生药粉；在提取物药粉III、挥发油和生药粉的混合物中加入其0.5～2倍量(重量)的促成型剂，以水做为粘合剂制软材，水的用量优选为混合物干重的25～65％(优选约30％)，用挤出-滚圆法制成微丸。本发明对各种药材的醇提或水提的操作均以获得最大量的有效成分为控制基准。
在本发明的优选实施方案中，促成型剂优选分两步加入，首先将促成型剂的1％～50％(重量)与牛黄、冰片混合成生药粉，剩余量的促成型剂与所述的提取物药粉III、挥发油和该生药粉混和制成微丸；优选5％～10％(重量)的促成型剂与牛黄、冰片混合。该两步加入促成型剂的目的在于可以使牛黄、冰片的研磨混和更加均匀，并且可以降低牛黄、冰片的吸湿性。
本发明采用的挤出-滚圆法是将原料粉体、赋形剂和粘合剂等混合均匀，通过挤出机挤成条柱状，再于滚圆机中将其打断，滚制成大小均匀的球形微丸，最后进行干燥。挤出-滚圆法是国际上较先进的工艺方法，其原理为从挤出机出来的条状物料被整齐地切断成圆柱形，其高度与圆柱体直径大体相等或略长一些。在造粒过程中圆柱体的棱角被墩圆，再被墩成哑铃形，然后墩成椭球形，在滚制过程中被墩成圆球；另一种机理是经切断后的圆柱形物料被墩弯，在剪切力的作用下，中部受剪变细，然后破断，再被墩圆成圆球。该法一般用于高岭土、陶土颗粒、高分子材料等化工领域的制粒；其优点是生产能力大，操作方便，成本低；产品收率高，均匀度好，成形快，粒径分布带窄，强度高，颗粒圆整度好，批次间重现性好；易于包衣等。本发明人率先将该法用于中药微丸的制备领域，取得了该行业的突破性进展，所采用的仪器为华东理工大学化工机械研究院生产的“球形微丸造粒机”。挤出滚圆法制造球形颗粒是目前常用的方法。
牛黄上清微丸制备方法中申请人经过大量的制剂成型工艺条件的摸索和研究后发现，由于有效成分中含有挥发油，而挥发油在制剂的干燥等步骤中极易受到破坏，因此根据本发明微丸组分的特点，优选将挥发油以环糊精包合进行保护，该环糊精可以是α-、β-、γ-环糊精，根据牛黄上清挥发油组成成分的空间结构特点，优选β-环糊精，具体为，将得到的挥发油用至少3倍量(优选5倍量)的环糊精(优选β环糊精)包合后(即每毫升挥发油至少用3g环糊精包合)，再与提取物药粉、生药粉和促成型剂(优选微晶纤维)混和，效果更好。经包合的挥发油的包合率约为80％。所述醇为50％～95％的乙醇，优选60％-75％的乙醇提取和醇沉。
成形工艺考察指标1.收率。将制得的微丸过筛，以16～40目微丸得量与投料量相比，计算收率，表明微丸制备成型工艺的生产效率。
2.圆整度。圆整度是微丸的重要指标之一，反映了微丸成球性的好坏，直接影响微丸的质量与释药特性。本发明以形状指数来评价小丸的圆整度，即随机取出20粒过筛小丸，在光学显微镜下(17×16)测定其最大径和最小径，以最大径和最小径的比值来评价圆整度，二者比值越小，圆整度越好。
本发明成形工艺影响因素的考察(1)粘合剂的用量以上述微丸的圆整度和收率为指标，考察制备微丸的粘合剂用量。固定微丸处方药粉辅料为1∶1，加入不同比例的水制成软材，固定筛板孔径为1.0mm，以同一速度制丸，测定微丸的收率和圆整度。试验结果表明水分比例低时，挤出物强度高，塑性差，不成球形。水分比例高时，成球后容易相互粘结，收率低。
(2)挤出速度固定微丸处方及其它工艺条件，用不同的挤出速度制备微丸。结果表明挤出速度过慢，容易使物料在圆筒内反复挤压失水干燥，影响微丸的圆整度而且浪费时间，微丸易成哑铃形，收率变小；速度快，微丸的圆整度高，收率好。因此兼顾产品和机器利用度，综合考虑选定挤出速度为20-50rpm。
(3)滚圆时间固定微丸处方及其它工艺条件，于不同的滚圆时间取微丸样品，测定其圆整度。结果表明，滚圆时间短，微丸圆整度不好，收率小；超过30min后，微丸的收率和圆整度变化不大。滚圆时间优选至少为30min。
从制备工艺的过程和结果可以看出，通过控制水分比例、挤出速度和滚圆时间三个关键参数，可以得到了粒径分布带窄、圆整度好、密度大、表面光滑且崩解时限符合规定的中药微丸。
即本发明的操作参数最优选粘合剂用量为20-45％，筛板孔径为1.0mm，挤出速度为20-50rpm，滚圆时间大于30min。
上述制备方法在得到微丸后还可以增加包衣的步骤，也可以是未包衣的素丸，此为本领域常规技术，在此不再赘述。
本发明所用药材均为法定药材，经实验证明，人工牛黄符合中华人民共和国卫生部部标准WS3-132(Z-122)-98人工牛黄项下有关规定，其他药材符合《中国药典》2000年版一部相应药材项下有关规定，且黄芩中含黄芩苷不得少于9.0％，大黄中含大黄素和大黄酚的总量不得少于0.50％。
本发明按照牛黄上清微丸临床研究用质量标准规定检测项目和方法，并结合“中药新药质量稳定性研究的技术要求”对本发明制得的上述微丸进行性状、鉴别、检查(水分、重量差异、装量差异、溶散时限、微生物限度)及含量测定等项进行考察，结果均符合规定。
本发明的微丸同时也进行了急毒和长毒实验以及药效学研究实验，结果表明，牛黄上清微丸提取物以最大体积、最大给药浓度灌胃给药，未见明显毒性反应，提示本品安全范围较大；本发明的牛黄上清微丸对非特异性炎症模型和非特异性疼痛模型具有一定的抑制作用；可明显抑制氨水致咽炎模型大鼠咽部的病理性改变，减少其颌下腺腺体数，减小腺泡直径；明显缩短燥结失水便秘模型小鼠的排便潜伏期，增加小鼠粪便数和干粪重量，说明该微丸具有一定的抗炎、镇痛和通便作用。药效学研究表明，牛黄上清微丸与其普通丸剂相比，在主要药效学指标上无显著性差异。
图1本发明的制备方法的工艺流程图具体实施方式
以下结合具体实施例详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。
实施例1本实施例所采用的原药材的量为说明书记载的一个处方量。
大黄、黄芩加5倍量70％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，减压回收乙醇，浓缩至相对密度1.05-1.20(60℃)，备用。薄荷、菊花、荆芥、白芷、连翘5味加6倍量水提取挥发油2h，滤过，残渣加6倍量水煎煮45分钟，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.15-1.25(60℃)的浸膏，备用；挥发油用倍他环糊精包合，冷藏放置过夜，滤过，包合物35-55℃干燥，粉碎成细粉，备用。栀子等余药10味(除人工牛黄、冰片)，加10倍量水煎2次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.15-1.25(60℃)的浸膏，与薄荷等水提取浸膏合并，加乙醇至醇浓度为65-75％，充分搅拌，静置24小时，滤过；滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度1.05-1.20(60℃)，与大黄、黄芩的醇提取物浓缩液合并，混合均匀，喷雾干燥，得到提取物粉末。人工牛黄、冰片加100g微晶纤维素混合粉碎成细粉，与提取物药粉及挥发油的3倍量β环糊精包合物充分混合，该混合物中加入促成型剂微晶纤维素至总重量为980g，混匀，制成微丸，包衣，得成品1000g，即得。
参照《中国药典》2000年版一部黄芩及牛黄上清丸中黄芩[含量测定]项下的方法和《中国药典》2000年版一部大黄[含量测定]项下的方法测定黄芩苷、大黄素和大黄酚的总量，推算本品每g含大黄以大黄素(C15H10O5)和大黄酚(C15H10O4)的总量计不得少于0.8mg。每g含黄芩以黄芩苷(C21H18O11)计，不得少于8mg。
按《中国药典》2000年版一部附录丸剂项下规定，对样品进行了水份、重量差异、溶散时限等指标的检查，结果均符合规定。
按《中国药典》2000年版一部附录XIII C微生物限度检查法，测定微生物含量，符合规定。
按照中国药典2000年版一部附录IXL第一法检测砷盐，样品砷盐含量均小于2ppm，符合规定。
中国药典2000年版一部附录IXE第二法检测重金属，样品重金属含量均小于10ppm，符合规定。
实施例2中药组分和配比与实施例1相同，促成型剂为交联聚维酮700g，制备方法中促成型剂一次加入(即全部的促成型剂最后与牛黄和冰片细粉、提取物药粉以及挥发油倍他环糊精包合物混合)，其他步骤与实施例1相同。
实施例3中药组分和配比与实施例1相同，促成型剂为微粉硅胶500g，制备方法和步骤与实施例1相同。
实施例4中药组分和配比与实施例1相同，促成型剂为微晶纤维350g，制备方法和步骤与实施例1相同。
实施例5中药组分和配比与实施例1相同，促成型剂为微晶纤维650g，制备方法和步骤与实施例1相同。
权利要求
1.牛黄上清微丸，其原料药含有牛黄上清丸的成药处方成分和配比，其特征在于该微丸中含有重量百分比为35～70％的促成型剂，该促成型剂选自微晶纤维、微粉硅胶、聚维酮、交联聚维酮或可压性淀粉中至少一种。
2.权利要求1所述的牛黄上清微丸，其中所述原料药在微丸中存在形式为大黄、黄芩为醇提物，牛黄、冰片为生药粉，薄荷、菊花、荆芥、白芷和连翘为提取的挥发油，其余为剩余药材与提取挥发油后的药渣合并的水提物。
3.权利要求1所述的牛黄上清微丸，其中所述的促成型剂为微晶纤维。
4.权利要求1所述的牛黄上清微丸，其中所述的促成型剂为微晶纤维或微粉硅胶。
5.权利要求1所述的牛黄上清微丸，其中所述的促成型剂占微丸重量的40～60％。
6.权利要求2所述的牛黄上清微丸，其中所述挥发油在制剂中的存在形式为环糊精包合物。
7.权利要求1所述的牛黄上清微丸的制备方法，其中包括(1)大黄、黄芩用醇提取，得浸膏I；(2)薄荷、菊花、荆芥、白芷和连翘用水提取挥发油，残渣用水提取，得挥发油和浸膏II；(3)剩余药材除牛黄、冰片外用水提取，与浸膏II合并，用醇沉淀，上清液浓缩与浸膏I合并，干燥，得到提取物药粉III；(4)牛黄、冰片混合粉碎成生药粉；(5)在提取物药粉III、挥发油和生药粉的混合物中加入促成型剂，以水做为粘合剂制软材，用挤出-滚圆法制成微丸，该促成型剂的量为微丸总重量的35～70％。
8.权利要求7所述的牛黄上清微丸的制备方法，其中做为粘合剂的水的用量为粉体混合物干重的25～65％。
9.权利要求7所述的牛黄上清微丸的制备方法，其中所述的促成型剂分两步加入，将1％～50％重量的促成型剂与牛黄、冰片混合成生药粉，剩余量的促成型剂与所述的提取物药粉III、挥发油和该生药粉混和制成微丸。
10.权利要求7所述的牛黄上清微丸的制备方法，其中所述的促成型剂为微晶纤维或微粉硅胶。
全文摘要
本发明提供了一种牛黄上清微丸，含有牛黄上清丸的成药处方成分和配比，其特征在于该微丸中含有重量百分比为35～70％的促成型剂，该促成型剂选自微晶纤维、微粉硅胶、聚维酮、交联聚维酮或可压性淀粉中至少一种，以及本发明还提供了一种牛黄上清微丸的制备方法，本发明的牛黄上清采用了新型的微丸剂型，突破了传统的泛制、塑制法工艺，采用经过筛选的辅料和挤出滚圆法，使制得的牛黄上清微丸崩解性和成型性均优于传统丸剂。
文档编号A61P1/02GK1903284SQ20051008733
公开日2007年1月31日 申请日期2005年7月28日 优先权日2005年7月28日
发明者顾海鸥, 李建荣, 张绍来, 仝燕, 李银, 王智民, 薛海晨, 刘柏刚, 张维钧 申请人:北京同仁堂股份有限公司, 中国中医研究院中药研究所