专利名称：延胡索滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有活血化瘀，利气止痛作用，用于冠心病，心绞痛，急性心肌梗塞，陈旧性心肌梗塞之胸闷憋气、心悸眩晕等病症治疗的药物组合物，特别涉及以中药延胡索为原料制备而成的一种口服制剂。
背景技术：
根据部颁药品标准WS3-B-3167-98中给出的制备方法制备而成的可达灵片，是一种具有活血化瘀，利气止痛作用，用于冠心病，心绞痛，急性心肌梗塞，陈旧性心肌梗塞之胸闷憋气、心悸眩晕等病症治疗的口服片剂，经多年临床验证，疗效确切，是临床和家庭用于治疗上述病症的常用药物。以下是药品标准WS3-B-3167-98中给出的配方和工艺及简要说明处方本品为延胡索经加工制成的浸膏片。
制法取延胡索，粉碎成粗粉，用80％乙醇加热回流提取三次，每次4小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，测定生物碱含量，加适量辅料，制颗粒，压片，包糖衣，即得。
功能主治活血化瘀，利气止痛。用于冠心病，心绞痛，急性心肌梗塞，陈旧性心肌梗塞之胸闷憋气、心悸眩晕。
延胡索为罂粟科紫堇属植物延胡索(Corydalisyanhusuo W.T.Wang)的干燥块茎，具有活血、利气、止痛的功效，其主要活性成分为异喹啉生物碱。延胡索生物碱的化学研究始于二十世纪二十年代，到目前为止已从延胡索中分得生物碱近二十个，其类型分属原小檗碱型、原托品碱型、阿朴菲型、苯并菲啶型等四种异喹啉型生物碱，其中多数属原小檗碱型，少数为阿朴菲型与原托品碱型，只有一个为苯并菲啶型。据报道在对延胡索种质资源进行研究的过程中，对延胡索中的生物碱进行了分离制备，从其总碱中分得13个生物碱单体，鉴定了其中的12个，其中异紫堇球碱(isocorybulbine)为首次从延胡索中分得；saulatine为首次从罂粟科植物中分得，这也是首次从罂粟科植物中获得异喹啉苄咪唑啉型(isoquinobenzazepinetype)生物碱，以前此类生物碱仅在防己科和小檗科植物中发现[1]。
目前虽有以其提取物硫酸延胡索乙素为原料制备而成的药物制剂，该剂型比起采用传统制备技术制备而得的口服制剂在制备技术上具有一定的先进性，但中药的改革本来就有两种不同的理论，其中的一种认为，中药的现代化应该在保留中药原汁原味的前提下进行，否则就有可能在制备过程中丢失其中目前还属于未知的某些成分。
然而由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，尤其是中药的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的中药口服剂型，如传统的丸、散、膏、丹等，药物含量低，服用量大，口感差，而片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂)等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有用于冠心病，心绞痛，急性心肌梗塞，陈旧性心肌梗塞之胸闷憋气、心悸眩晕等病症治疗的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，并具有快速释药，快速显效，药物含量高，服用方便，价格低廉，口感好，且完整的保留了中药的特点，在生产中无污染的延胡索滴丸。本发明所涉及的延胡索滴丸，以中药延胡索为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的延胡索滴丸[制备方法]1.药物提取物的制备以g或kg为单位，取延胡索适量，粉碎成粗粉，用80％乙醇加热回流提取三次，每次不小于2小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩成相对密度大于1.2的稠膏，即得；或继续使干燥，粉碎成干粉，即得；2.基质选自聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶，上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；3.配比预先测定药物提取物中生物碱的含量，根据生物碱的含量计算，以g或kg为单位，药物提取物∶基质＝1∶1～1∶9；实践中更为实用的比例为药物提取物∶基质＝1∶1～1∶5；4.按照配方所给出的比例，准确称取药物提取物和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；5.采用自制的或通用的滴丸机，如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却并保持在40℃～-5℃；6.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别达到所要求的温度状态时，将含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，冷却收缩成形，即得。
注1所述的冷凝剂是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或两种以上的混合物。
根据部颁药品标准WS3-B-3167-98中给出的制备方法制备而成的可达灵片，是一种具有活血化瘀，利气止痛作用，用于冠心病，心绞痛，急性心肌梗塞，陈旧性心肌梗塞之胸闷憋气、心悸眩晕等病症治疗的口服片剂，经多年临床验证，疗效确切，是临床和家庭用于治疗上述病症的常用药物。
然而由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，尤其是中药的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的中药口服剂型，如传统的丸、散、膏、丹等，药物含量低，服用量大，口感差，而片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂)等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。
本发明所涉及的延胡索滴丸与可达灵片相比具有以下有益效果1.本发明所涉及的延胡索滴丸，利用表面活性剂为基质，与含有中药延胡索有效成分的提取物一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
2.本发明所涉及的延胡索滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的有害物质，从而使得患者用药更为安全，同时还具有用药方便、准确的特点。
3.本发明所涉及的延胡索滴丸把含有药物活性成分的提取物与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
4.本发明所涉及的延胡索滴丸，除具备了上述优点外，还完整的保留了传统中药的全部有效成分，从而也就保留了中药的根本特点，也为中药制剂的现代化作了有益的探索。
5.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保；同时，制备滴丸的生产成本通常在同品种其它口服制剂的50％左右，且与口服液相比，滴丸的剂量准确，从而使得患者服用计量容易控制。
具体实施例方式
现以几组具体实施例，就本发明所述延胡索滴丸的制备方法作进一步说明。
1.原料按照[制备方法1]所提供的方法，预先制得含有中药延胡索有效成分的药物提取物干粉，备用；2.单一基质聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等；3.组合基质以g或kg为单位，按重量份计，选择聚乙二醇、硬脂酸聚烃氧40酯、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精、吐温等载体进行组合试验；3.1两种不同基质的组合以g或kg为单位，按重量份计，取1份的硬脂酸聚烃氧40酯或倍他环糊精或羧甲基淀粉钠或吐温，与1～10份的聚乙二醇进行组合，其中的聚乙二醇是指聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一种或两种以上的混合物；3.2三种不同基质的组合以g或kg为单位，按重量份计，取1份的硬脂酸聚烃氧40酯与0.5～5份的羧甲基淀粉钠(或倍他环糊精或吐温)与1～10份的聚乙二醇进行组合，其中的聚乙二醇是指聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一种或两种以上的混合物；3.3四种不同基质的组合以g或kg为单位，按重量份计，取1份的硬脂酸聚烃氧40酯与0.5～5份的羧甲基淀粉钠(或倍他环糊精)与0.5～5份的吐温与1～10份的聚乙二醇进行组合，其中的聚乙二醇是聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的一种或两种以上的混合物；4.测定药物提取物中生物碱的含量，根据生物碱的含量计算，以g或kg为单位，药物提取物∶基质＝1∶1～1∶9；5.按照[制备方法]4～7给出的过程进行制备，即可得到不同规格的延胡索滴丸。
实验一 单一基质的试验为了观察药物提取物与不同基质配合所制得的延胡索滴丸在质量上的差异，以g或kg为单位，按照1∶1、1∶3、1∶9的比例，将药物提取物分别与聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等基质相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到3组药物提取物与不同基质的实验，并得到3组不同的实验结果见表1～表3。
实验二 两种不同基质的组合试验为了观察药物提取物与两种不同基质配合所制得的延胡索滴丸在质量上的差异，以g或kg为单位，取1份的硬脂酸聚烃氧40酯(S40酯)或倍他环糊精(β环糊精)或羧甲基淀粉钠或吐温，分别与1份、5份、10份的聚乙二醇进行组合，再将药物提取物与组合基质分别以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到3组药物提取物与不同组合基质的实验，并得到3组不同的实验结果见表4～表6。
实验三 三种不同基质的组合试验为了观察药物提取物与三种不同基质配合所制得的延胡索滴丸在质量上的差异，以g或kg为单位，取1份的硬脂酸聚烃氧40酯(S40酯)分别与0.5份、3份、5份的β环糊精(或羧甲基淀粉钠或吐温)，及1份、5份、10份的聚乙二醇进行组合，再将药物提取物与组合基质分别以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到3组药物提取物与不同组合基质的实验，并得到3组不同的实验结果见表7～表9。
实验四 四种不同基质的组合试验为了观察药物提取物与四种不同基质配合所制得的延胡索滴丸在质量上的差异，以g或kg为单位，取1份的硬脂酸聚烃氧40酯(S40酯)分别与0.5份、3份、5份的β环糊精(或羧甲基淀粉钠)，及0.5份、3份、5份的吐温，及1份、5份、10份的聚乙二醇进行组合，再将药物提取物与组合基质分别以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到3组药物提取物与不同组合基质的实验，并得到3组不同的实验结果见表10～表12。
表1 药物提取物与单一基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶1)
表2 药物提取物与单一基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶3)
表3 药物提取物与单一基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶9)
表4 药物提取物与两种基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶1)
表5 药物提取物与两种基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶3)
表6 药物提取物与两种基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶9)
表7 药物提取物与三种基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶1)
表8 药物提取物与三种基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶3)
表9 药物提取物与三种基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶9)
表10 药物提取物与四种基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶1)
表11 药物提取物与四种基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶3)
表12 药物提取物与四种基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶9)
1.由表中的结果可以看到当药物提取物与基质的比例为1∶1时，其圆整率、丸重差异和硬度等指标均不理想，而溶散时限所受影响不明显。
2.当药物提取物与基质的比例为1∶3时，圆整率、丸重差异和硬度等指标稍均开始进入较佳的状态。
3.当药物提取物与基质的比例为1∶9时，圆整率、丸重差异和硬度等提高已不明显。
4.复合基质的总体效果优于单一基质。
5.附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
权利要求
1.一种用于冠心病，心绞痛，心肌梗塞等疾病治疗的药物组合物延胡索滴丸，以含有中药延胡索有效成分的提取物为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成，其中1.1药物提取物的制备以g或kg为单位，取延胡索适量，粉碎成粗粉，用80％乙醇加热回流提取三次，每次不小于2小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩成相对密度大于1.2的稠膏，即得；或继续使干燥，粉碎成干粉，即得；1.2基质选自聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶，上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；1.3配比预先测定药物提取物中生物碱的含量，根据生物碱的含量计算，以g或kg为单位，药物提取物∶基质＝1∶1～1∶9。
2.如权利要求1所述的延胡索滴丸，其特征在于所述基质是S40酯或羧甲基淀粉钠或β环糊精或吐温与聚乙二醇的混合物，其混合比例为1∶1～1∶10。
3.如权利要求1所述的延胡索滴丸，其特征在于所述基质是S40酯、β环糊精或羧甲基淀粉钠或吐温和聚乙二醇的混合物，其混合比例为1∶0.5∶1～1∶5∶10。
4.如权利要求1所述的延胡索滴丸，其特征在于所述基质是S40酯、β环糊精或羧甲基淀粉钠、吐温和聚乙二醇的混合物，其混合比例为1∶0.5∶0.5∶1～1∶5∶5∶10。
5.如权利要求1或2或3或4所述的任何一种延胡索滴丸，其特征在于所述药物提取物与基质的混合比例为1∶1～1∶5。
6.如权利要求2或3或4所述的组合基质，其特征在于所述的聚乙二醇选自聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一种或两种以上的混合物。
7.一种用于权利要求1所述延胡索滴丸的制备方法，其特征在于由以下过程构成7.1药物提取物的制备以g或kg为单位，取延胡索适量，粉碎成粗粉，用80％乙醇加热回流提取三次，每次不小于2小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩成相对密度大于1.2的稠膏，即得；或继续使干燥，粉碎成干粉，即得；7.2基质选自聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶，上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；7.3配比预先测定药物提取物中生物碱的含量，根据生物碱的含量计算，以g或kg为单位，药物提取物∶基质＝1∶1～1∶9；7.4按照配方所给出的比例，准确称取药物提取物和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；7.5采用自制的或通用的滴丸机，如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却并保持在40℃～-5℃；7.6待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别达到所要求的温度状态时，将含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，冷却收缩成形，即得。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的冷凝剂是甲基硅油或/和液体石蜡或/和植物油。
全文摘要
本发明公开了一种用于冠心病，心绞痛，心肌梗塞等病症治疗的药物组合物，特别涉及以中药延胡索为原料制备而成的一种口服制剂。本发明的目的，在于补充现有用于上述病症治疗的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，并具有快速释药，快速显效，药物含量高，服用方便，价格低廉，口感好，且完整的保留了中药的特点，在生产中无污染的延胡索滴丸。本发明所涉及的延胡索滴丸，以中药延胡索为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成。
文档编号A61P9/10GK1730026SQ20051009025
公开日2006年2月8日 申请日期2005年8月12日 优先权日2005年8月12日
发明者王锦刚 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司