专利名称：一种含美金刚的口服溶液的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有美金刚及其可药用盐的用于治疗老年痴呆的口服溶液制剂。
背景技术：
盐酸美金刚(memantine hydrochloride)在美国专利US3391142中做过描述。
盐酸美金刚作用于大脑中的谷酰胺系统，为具有中等亲和力的非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的拮抗剂，调控退化的谷氨酸神经元的突触活性可以治疗老年痴呆症。
盐酸美金刚目前产品有片剂和胶囊，本发明口服溶液剂与其它固体剂型相比，具有服用方便，顺应性高等优点，尤其适合老年人服用。同时加矫味剂，可掩盖药物的不良苦味，易于接受。
盐酸美金刚是治疗老年痴呆的药物，药物性质稳定，疗效显著，采用片剂和胶囊等固体剂型，对于老年人来说，吞服药物过程往往不易接受，而盐酸美金刚水溶性良好，如果能适当的掩盖药物的不良口味，则能大大提高老年人用药的顺应性。因此开发了该药物的口服溶液制剂，但药物有苦味，因此，在口服溶液中加入适当的矫味剂。
发明内容
对苦味进行矫味的一般的方法是加入酸，通常加入盐酸，并用氢氧化钠进行反向调节，但盐酸有刺激性，令人很难接受，并且盐酸易挥发，不能有效保证溶液的pH值。
研究发现，在盐酸美金刚的溶液中加入适量有机酸，能有效改善口感，增加服用者的可接受性，但并不是所有的有机酸均适合溶液剂的矫味，有机酸应具有一定的酸性、溶解性，同时不增加分析方法的难度。研究发现，有机酸可选用枸橼酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、马来酸中的一种或多种，其它有机酸如山梨酸、龙胆酸溶解度小，几乎不溶于水；琥珀酸、乳酸本身具有一定粘性，口感不佳，不易接受；海藻酸吸水膨胀成半固体，使溶液流动性不佳，因此确定的有机酸为枸橼酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、马来酸中的一种或多种。研究表明，随着有机酸的加入，溶液pH下降，酸味逐渐增加，当溶液pH值降到4.50时应就能感觉到酸味，当溶液pH降至3.88时，达到令人接受的愉快的酸度，当溶液pH值至2.50时，酸味强烈，达到接受的极限。各有机酸酸性强度(1％水溶液，w/v)为富马酸＞枸橼酸＞苹果酸＞酒石酸＞马来酸。马来酸虽易溶于水，但酸性不强，要达到溶液pH值4.5，加入量为20％(w/v)，使用量过大，不做首选。富马酸虽酸性强，但在分析检测中，出峰时间过长，给分析检测带来不便，不做首选。枸橼酸、苹果酸、酒石酸水溶性良好，酸度适中，对分析检测无不良影响，因此作为优选，苹果酸和酒石酸略带异味，而枸橼酸无不良异味，特别优选为枸橼酸。
对苦味进行矫味的另一种方法是加入带有甜味的物质，但并不是所有的带甜味的物质均适合矫味，如阿司巴甜，虽能产生甜味，但在水中不稳定，易被水解；蔗糖虽有甜味，但需要高达45％的量，才能掩盖药物的不良苦味，这对老年人来说，过高糖的摄入是极危险的。因此，使用甜度高、加入量小的矫味剂就十分必要。研究发现，矫味剂如糖精钠、甜菊甙、蔗糖素(三氯蔗糖)，能有效掩盖苦味，而且使用量特别少。矫味剂用量一般范围为0～0.04％(w/v)，当矫味剂用量达0.01％时，稍有甜味；当矫味剂用量达0.02％时，甜味适中；当矫味剂用量达0.04％时，过甜。
研究表明，有机酸和矫味剂共同使用，效果更佳，可以达到酸甜适中，口感极佳的程度。有机酸不仅增加酸度、改善口感，同时也作为香料、香味增强剂使用。研究表明，当溶液pH值达2.50时，虽然有明显酸性，不易接受，但在矫味剂存在下时，可明显改善酸性的可接受性。
为满足不同人的口味，增加服用者的顺应性，还可以加入不同口味的香精。香精的加入不是所必需，可以根据需要加入。可加入的水溶性香精有草莓香精、桔子香精、菠萝香精、苹果香精、薄菏香精、柠檬香精、巧克力香精。香精的加入可产生芳香性气味，增加服用者的接受性。
抑菌剂采用苯甲酸盐如苯甲酸钠，依地酸盐如依地酸二钠，优选为苯甲酸钠。抑菌剂的加入明显减少溶液染菌的机率。研究表明，在所规定的抑菌剂浓度范围内，加抑菌剂的溶液保存时间可达2.5年，而不加抑菌剂的溶液，只能保存6个月。
具体实施例方式
实施例1g/ml盐酸美金刚 0.05枸橼酸 0.2苯甲酸钠0.15蔗糖素 0.02水至1000ml工艺过程为2.取盐酸美金刚、枸橼酸溶于800ml水中，溶解，备用。
3.另取苯甲酸钠、蔗糖素溶于适量水中，溶解，备用。
4.取上述溶液混合均匀，加水至1000ml，过滤，即可。
5.最终溶液pH为3.92。
实施例2g/ml盐酸美金刚 0.05富马酸 0.40依地酸二钠 0.15甜菊甙 0.02桔子香精 0.02水 至1000ml工艺过程为1.取盐酸美金刚、富马酸溶于800ml水中，溶解，备用。
2.另取依地酸二钠、甜菊甙、桔子香精溶于适量水中，溶解，备用。
3.取上述溶液混合均匀，加水至1000ml，过滤，即可。
4.最终溶液pH值为2.51。
实施例3g/ml盐酸美金刚 0.05枸橼酸 0.1依地酸钠 0.15蔗糖素 0.01水 至1000ml工艺过程为1.取盐酸美金刚、枸橼酸溶于800ml水中，溶解，备用。
2.另取苯甲酸钠、蔗糖素溶于适量水中，溶解，备用。
3.取上述溶液混合均匀，加水至1000ml，过滤，即可。
4.最终溶液pH为4.50。
权利要求
1.一种治疗老年痴呆的口服溶液，其活性成分为美金刚及其可药用盐。
2.权利要求1所述含美金刚及其盐的溶液pH值大于等于2.50，小于等于4.50。
3.权利要求1所述的口服溶液，其活性成分为盐酸美金刚。
4.权利要求1所述的口服溶液，其含有pH调节剂、抑菌剂、矫味剂。
5.权利要求4中口服溶液，其pH调节剂可选自枸橼酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、马来酸中的一种或几种。
6.权利要求4中口服溶液，其抑菌剂为苯甲酸及其盐或依地酸及其盐。
7.权利要求4中口服溶液，其矫味剂可选自蔗糖素(三氯蔗糖)、甜菊甙、糖精钠中一种或几种。
8.权利要求4中口服溶液，其矫味剂还可选自草莓香精、桔子香精、菠萝香精、苹果香精、薄菏香精、柠檬香精、巧克力香精中的一种或几种。
全文摘要
含美金刚的口服溶液制剂，其特征在于该制剂包括pH调节剂、抑菌剂、矫味剂。pH调节剂选自枸橼酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、马来酸中的一种或几种。抑菌剂选自苯甲酸及其盐或依地酸及其盐。矫味剂选自蔗糖素(三氯蔗糖)、甜菊甙、糖精钠中一种或几种。
文档编号A61P25/28GK1935130SQ20051010531
公开日2007年3月28日 申请日期2005年9月23日 优先权日2005年9月23日
发明者张明, 廖娟 申请人:北京德众万全医药科技有限公司