美金刚胺和巴氯芬的治疗组合以及含有该组合的药物组合物的制作方法

美金刚胺和巴氯芬的治疗组合以及含有该组合的药物组合物的制作方法【专利摘要】本发明涉及美金刚胺和巴氯芬活性成分的组合，并且还涉及通过共同给药巴氯芬和美金刚胺实现体重减轻并且由此治疗肥胖和相关共存病的方法。【专利说明】美金刚胺和巴氯芬的治疗组合以及含有该组合的药物组合物发明领域[0001]本发明涉及美金刚胺(memantine)和巴氯芬(baclofen)活性成分的组合物,其中巴氯芬还表示外消旋巴氯芬、巴氯芬的对映异构体和/或前药。本发明还涉及这样的组合物在用于治疗超重、肥胖或相关病症或用于实现体重减轻的方法中的用途，其中同时或按序(优选在短的时间段内)给药美金刚胺和巴氯芬。本发明进一步涉及包含美金刚胺和巴氯芬活性成分的药物组合物以及这样的组合物在用于治疗超重、肥胖或相关病症或用于实现体重减轻的方法中的用途。所提及的本发明的治疗方法还表示补充其他手段的治疗方案，所述其他手段如饮食或生活方式改变、饮食补充剂、草药或药物治疗。[0002]发明背景[0003]超重和肥胖是现代世界中日益增长的公众健康问题。在医学实践中，将超重限定为高于25kg/m2的体重指数(BMI)，而肥胖为BMI>30kg/m2。到2011年为止，与1980年相比，肥胖的发病率多出一倍多(WHOFactsheetN。311,2011)；http://www.wh0.1nt/mediacentre/factsheets/fs311/en/)。在世界的大部分地区,超重和肥胖的发病率逐步增长(欧洲、USA、中东和亚洲)。根据世界卫生组织(WHO)在2008年的估计，超重和肥胖的全世界发病率分别为15亿和5亿。超重和肥胖，即，超过健康极限的增加的体重指数，以严重性依赖方式提高了几种疾病的风险。在本发明的描述中，下文的肥胖将表示超重和肥胖两个类别。肥胖是几种疾病和医学状况的已知风险因素，所述疾病和医学状况如糖尿病、胰岛素抗性、代谢综合症、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、心力衰竭、中风、肠道疾病(如，胆囊炎和胆结石)、骨关节炎、矫正术异常(orthopedicabnormalities)、呼吸困难、呼吸暂停、卵巢囊肿、恶性肿瘤(如，乳腺、前列腺和结肠肿瘤)、麻醉并发症、烧心、静脉曲张、感染和湿疹(KopelmanNature404:635-6432000;Rissanen等，BMJ301:835-8371990)。肥胖对生活期望也具有负面影响，并且与吸烟、高血压和高胆固醇血症一起，其是几种慢性疾病的主要风险因素之一(James,ComparativeQuantificationofHealthRisksGlobalandRegionalBurdenofDiseasesAttributabletoSelectedMajorRiskFactors,Chapter8,WHO,Geneva,2004)。[0004]超重和肥胖是全世界死亡率的第五大风险因素。每年至少2.8百万承认因为超重或肥胖的结果而死亡(WHOFactsheetN0311,2011)。对肥胖人群体重减轻的医学需求以少如5%的长期体重减轻能够显著改善心血管发病率和死亡率的事实为基础(Goldstein,Int.J.0bes.Relat.Metab.Disord.16:397-4151992)。因此，对于肥胖和相关的共同存在的病症的治疗存在巨大的尚未满足的医学需求。[0005]已知通过严格的低卡里路饮食和锻炼可以减轻肥胖。然而，根据医学经验，这些类型的生活方式改变长期而言是无效的并且在一些病人群体中具有有限的实用性(Powell等，Am.Psychol.62:234-2462007；Sahoo,ObesityDrugMarketsintheUSandEU:Analysisofproductpipelinesandthecompetitiveenvironment.BusinessInsightsLtd.，2008)。因此，对于可以支持低热量饮食和可以增强行为改变有效性的药物存在很大的公众需求(ffitkampPharm.Res.28:1792-18182011)。[0006]肥胖的进展是多因素的，但最终总是呈现为能量摄入和消耗的调控的损伤。尽管人体目的在于维持其体重，但随着年龄增长适度的体重增加被认为是正常的生理过程。然而，在现代社会中，几个环境因素，如久坐的生活方式和高能量食物的易获得性，严重地影响了正常的体重体内平衡控制，这导致提高的身体脂肪的存储(BessesenPhysiol.Behav.104:599-6072011)ο因此，抗肥胖药物疗法的目的在于通过(I)降低能量吸收，(2)降低饥饿感/提高饱腹感，由此降低能量摄入，或(3)提高存储能量的利用，从而降低未利用的能量(WitkampPharm.Res.28:1792-18182011)。在这三种药物疗法选项中，通过使用在中枢神经系统(CNS)中作用的药物来实现后两者。[0007]CNS的一些区域在能量摄入、能量消耗和代谢的调控中起着关键作用。例如，一个主要的综合中心是下丘脑(Gao等，Annu.Rev.Neurosc1.30:367-3982007)。在下丘脑中已经鉴定出超过50种的在能量体内平衡的调控中起着已经证实的或潜在作用的神经递质。涉及能量提供平衡调控的神经递质给抗肥胖药物疗法提供了潜在的目标。然而，由于肥胖的发展以及食物摄入和能量体内平衡的调控受到多个中枢和外周途径的影响-其中一些倾向于快速适应和抵抗-仅祀向一个途径难以提供有效的药物疗法(Aronne等，ExpertOpin.Emerg.Drugsl6:587-5962011)。因此，为了实现最佳治疗效果，可能需要靶向更多途径-例如，通过同时共同给药超过一种药物。然而，当使用组合疗法时，可能会产生不可预测的相互作用，尤其是如果涉及CNS机理。这些相互作用从通过叠加作用的拮抗相互作用到超叠加的相互作用(协同作用)。[0008]获得足够的功效是关于治疗实用性的基本要求。即，如果抗肥胖药物疗法的功效没有达到特定的极限，药物许可机构(食品和药品管理局，USA的FDA和欧洲药物机构，欧洲的EMA)将不会同意批准药物。根据实际的FDA方针，所需的平均初步功效终点为I年使5%体重减轻(vs.安慰剂治疗组)，同时绝对的初步功效终点需要至少35%的治疗群体应当减掉超过5%的体重(vs.安慰剂治疗组)(GuidanceforIndustryDevelopingProductsforWeightManagement.U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,FDA(2007))。EMA规定的理想最小体重减轻甚至更高:10%(GuidelineOnClinicalEvaluationOfMedicinalProductsUsedInWeightControl.EMA(2008))?[0009]然而，抗肥胖药物足够有效还是不够的。此外，药物管理机构对于这些种类的药物设定了非常高的安全性标准。因此，这样的药物在治疗剂量下必须基本上没有副作用。尽管有效的抗肥胖疗法需要在中枢起作用的药物，在书写本申请时，在市场上还不存在批准的表明用于长期使用的药物。这种CNS药物的缺乏至少部分是由于高安全性和耐受性标准。唯一批准用于长期使用的抗肥胖治疗是非-CNS药物奥利司他(orlistat)，其阻断食物性脂肪的消化以及随后的吸收。然而，奥利司他的功效比理想的低得多，并且麻烦的胃肠道副作用也限制了其的广泛使用(Filippatos等，DrugSaf.31:53-652008)。使用CNS药物获得足够的治疗指数，即，有效的和引起副作用的剂量的良好分离，是一个特别有挑战性的任务。两种CNS药物,利莫那班(rimonabant)和西布曲明(sibutramine),由于不希望的副作用，最近撤出了市场(Kennett等,Pharmacol.Biochem.Behav.97:63-832010)。因此，获得合适的功效和足够小的副作用，因此良好的耐受性和安全性在肥胖的药物疗法中是关键的和具有挑战性的问题。在另一个方面中，介导功效和副作用的剂量之间的合适分离也是必需的标准，以满足良好耐受性和安全性的需求。[0010]在一些国家中，通过胃肠道手术干预(称为肥胖(bariatric)外科手术)，治疗对节食和药物疗法无应答的具有并存(comorbid)病症(例如，糖尿病、高血压)的严重肥胖病人(BMI>35-40)(Powell等，Am.Psychol.62:234-2462007)。然而，这样的外科手术干预具有相当大的风险，包括死亡率、严重的手术后副作用和高比率的手术后并发症(Encinosa等，Med.Care44:706-7122006)。尽管存在实质性的风险，但由于肥胖相关的并存病对生活期望和生活质量的严重影响，严重肥胖的人群仍然得益于外科手术治疗。因此，将来的药物疗法提供接近于外科手术的高功效(即20-25%体重减轻(Bueter等，Obes.Facts2:325-3312009))并且较少风险和副作用的合理假设可以给严重肥胖的病人提供更好的治疗选择。[0011]最近，出现了几种药物-最初研发用于治疗其他疾病-以常规治疗剂量在人类中具有一定的体重减轻作用(例如，唑尼沙胺(zonisamide)、托批酯(topiramate)、安非他酮(bupropion)、那曲酮(naltrexone)(Kennett等，Pharmacol.Biochem.Behav.97:63-832010);阿托莫西汀(atomoxetine)(Gadde等，Int.J.0bes.(Lond)30:1138-11422006);巴氯芬(Arima等，Intern.Med.49:2043-20472010)；倍他司汀(betahistine)(Barak等，Int.J.0bes.(Lond)32:1559-15652008);度洛西汀(duloxetine)(Guerdjikova等，In.tJ.Eat.Disord.Epubaheadofprint2011)；氟西汀(fluoxitein)(Serretti等，J.Clin.Psychiatry71:1259-12722010)；美金刚胺(Hermanussen等，Econ.Hum.Biol.3:329-3372005);哌醋甲酯(Leddy等，Obes.Res.12:224-2322004);舍曲林(sertraline)(Serretti等，J.Clin.Psychiatry71:1259-12722010);文拉法辛(venlafaxine)(Malhotra等，J.Clin.Psychiatry.63:802-8062002)。另一方面，这些药物通常具有适度功效，通常与安慰剂或基线相比，低于5%的体重减轻。此外，鉴于肥胖适应症中的高调控安全棒，它们的副作用谱是否是可接受的也是个问题。[0012]很长时间以来，还知道安非他命(amphetamine)和相似药物(例如，芬特明(phentermine)、二乙胺苯丙酮(diethylpropion)、苯甲曲秦、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、吗吲哚(mazindol))具有抗肥胖作用。然而，由于心血管风险、滥用的可能和精神兴奋副作用，这些种类药物中的大部分已经退出市场(1annides-Demos等，DrugSaf.29:277-3022006)。它们的治疗实用性还受限于它们产生耐药性的倾向性，这导致长期治疗过程中随着时间的功效减弱或停止。因此，这些化合物中的大部分已经撤回了销售许可，在USA,商业上仍然可以获得的少数安非他命-样化合物，如芬特明，只允许用于短期治疗(Kennett等，Pharmacol.Biochem.Behav.97:63-832010)。[0013]总之，存在几种具有微弱抗肥胖活性的药物，其单独给药时，不够有效或带有不可接受的副作用谱。然而，哪些药物的组合导致真实总和的作用(叠加相互作用)并且哪些组合没有导致这样的总和(低于叠加相互作用)绝对不是显而易见的。此外，就所需作用而言，哪些药物组合呈现出甚至比简单总和预期的更高的功效(即，高于叠加相互作用或协同作用)，甚至更不明显。组合物的组分是否将增强或降低彼此的作用或最终组合物将具有比单独的组分更好或更差的副作用谱和治疗指数，也是不明显的。在对于所需作用的协同作用的情况中，协同作用是否也涉及副作用也是个问题。事实上，对于主要作用和副作用两者的协同作用将不会产生提高的治疗指数。因此，就治疗实用性和益处而言，与单独使用组分相比，具有已知抗肥胖作用的两种药物的组合是否产生有利的组合物根本就不是显而易见的。[0014]巴氯芬长期以来用作中枢作用肌肉松弛药物。其主要的药理学作用是对Y-氨基丁酸B-型(GABA-B)受体的激动剂作用(Davidoff,Ann.Neurol.17:107-1161985)。医学实践中所用的药物是左-(S-)和右手(R-)对映异构体的外消旋混合物。使用其口服形式来减轻与CNS损伤相关病症有联系的痉挛状态，CNS损伤相关疾病引起称为“痉挛状态”的肌紧张性。其最常见的副作用是由于过大的肌肉放松引起的肌肉虚弱，为此，其治疗指数相当窄。此外，瞌睡和眩晕也是巴氯芬的常见副作用。因此，为了获得有效的抗痉挛但充分耐受的剂量水平，推荐了剂量滴定。用于治疗痉挛状态的口服巴氯芬的有效治疗剂量通常落入30-80mg/天的范围中(Dario等，DrugSaf.27:799-8182004)。与人类相似，小鼠中的抗疫挛和引起运动神经副作用的剂量也是重叠的(Farkas等，J.Pharmacol.Toxicol.Methods52:264-2732005)。[0015]已知巴氯芬降低饮食诱发的肥胖小鼠的食物摄入和体重。巴氯芬的两种对映异构体都具有体重减轻作用，然而R-对映异构体更有效(Sato等，FEBSLett.581:4857-48642007)。在小的人类研究(10名肥胖病人)中也已经证明了巴氯芬对体重的适度作用，其中以30mg/天的剂量给药巴氯芬，从10天开始剂量递增期，并持续12周。研究显示出平均1.7%体重减轻。10名参与者中，只有一名减掉超过5%的体重(Arima等，Intern.Med.49:2043-20472010)。这些有限的数据表明充分耐受剂量的巴氯芬的单独治疗不能满足药物管理机构的最小功效标准。已知，例如，新药候选物绿卡色林(1rcasetin),其由FDA(在其2010年的“完整答复信”中)称为具有“最低限度的功效”，相对于基线，在12周时引起3.5-4%体重减轻，在I年长的治疗后，体重减轻5.8%。因此，12周的30mg/天巴氯芬的低于2%体重降低作用可以认为是低于最低限度的。存在另一个人类巴氯芬研究，其涉及巴氯芬的食物摄入减少作用，尽管该研究不是为了评价抗肥胖功效而设计的。Broft和她的同事((Broft等，IntJ.Eat.Disord.40:687-6912007)在七名女性参与者中研究了巴氯芬对过食症的作用。过食症不等同于肥胖，并且7名病人中只有2名是肥胖的(BMI>30kg/m2)和I名是超重的(BMI>25kg/m2)。在这个研究中，平均体重不存在显著的变化(10周内增加0.9kg体重)，但巴氯芬仅降低了食物渴望和过食情况的次数。巴氯芬的目标剂量为60mg/天，并且最常见的副作用是镇静。因此，这些数据表明巴氯芬具有适度的食欲降低作用，但这种单独的作用在与没有副作用相关的剂量下或至少具有可耐受副作用谱的剂量下不足以引起临床上有意义的体重减轻。[0016]美金刚胺是已经批准了很长时间的药物。最初(1978年)，其在德国进入市场，用于帕金森病、痉挛状态和其他神经疾病的治疗。之后，发现了美金刚胺以非竞争性方式阻断N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体(Bormann,Eur.J.Pharmacol.166:591-5921989)，显示出神经保护作用，并且在阿尔茨海默病的临床前模型中，能有效防止认知和组织学损伤(Parsons等，Neuropharmacology38:735-7671999)；Rammes等，Curr.Neuropharmacol.6:55-782008)。然后，在血管性痴呆和阿尔茨海默病的临床试验中也证明了其功效(Raina等，Ann.1ntern.Med.148:379-3972008)。目前，美金刚胺是批准的并且广泛用于阿尔茨海默病治疗的药物。其通常在临床实践中的治疗剂量为20mg/天，这应当仅仅通过逐渐的剂量增加来达到。其治疗窗口狭窄，并且在剂量增加太快或给药较高剂量的情况中，可能会产生NMDA拮抗剂典型的副作用，如烦躁、混乱，或更严重的幻觉。然而，根据推荐的定量给药方案给药时，美金刚胺的副作用是罕见的:烦躁(1.3%)、恶心(0.9%)、眩晕(0.8%)、疲劳(0.4%)(Mobius等，DrugsofToday40:685-6952004)。难以确定动物实验中的哪个剂量对应于人治疗剂量。然而，估算小鼠中使用口服给药的有效的抗-阿尔茨海默病剂量范围为5-30mg/kg/天，基于阿尔茨海默病动物模型中的血衆浓度数据或认知和神经组织学作用(Dong等，Neuropsychopharmacology33:3226-32362008)；Minkeviciene等，J.Pharmacol.Exp.Ther.311:677-6822004)；Rammes等，Curr.Neuropharmaco1.6:55-782008)。[0017]在对5名肥胖女性病人的开放标签临床试验中(Hermanussen等，Econ.Hum.Biol3:329-3372005)，发现剂量高于常规治疗剂量(20_30mg/天，如果需要，使用剂量调节)的美金刚胺降低食欲、过食事件次数和体重。然而，关于抗肥胖治疗实用性的评价，这种观察的关联性非常有限，因为这些病人中除了一名全部只治疗了短的时间段(21天或更短时间)。一些病人在治疗过程中经历了眩晕。在更长期的开放标签研究中，其中根据标签中推荐的定量给药方案，将美金刚胺给药于16名肥胖的暴食者(即，将剂量逐渐提高至20mg/kg,或为了良好耐受性的需要，保持较低剂量)，美金刚胺降低了暴食事件的数量，但是没有引起体重降低(Brennan等，Int.J.Eat.Disord.41:520-5262008)?因此，这些数据表明使用美金刚胺尽管能够轻微降低食欲，但在目前治疗中充分耐受的剂量没有引起实质性的体重减轻。这个结论与来自其中美金刚胺降低了暴食症大鼠模型中的暴食数量但没有降低体重的数据相一致(Popik等，AminoAcids40:477_4852011)。[0018]发明概述[0019]本发明是基于出乎预料的观察:美金刚胺和巴氯芬的组合应用在肥胖的小鼠模型中对体重减轻发挥了出人意料的强烈的、明显的协同作用。相反，巴氯芬与芬特明(其是另一种具有已知体重减轻作用的药物)的组合给药明显地引起了低于叠加的相互作用。此外，作为另一个出乎预料的发现，发现了美金刚胺和巴氯芬的协同且明显的体重减轻作用的剂量低于足以在涉及其现有适应症的相关小鼠模型中检测其已知治疗功效的剂量。[0020]我们还出人意料地发现了就副作用而言，美金刚胺和巴氯芬的组合呈现出低于叠加的相互作用，并且导致了治疗指数的提高。[0021]本发明涉及美金刚胺和巴氯芬活性成分的组合，其中巴氯芬也可以表示外消旋巴氯芬、巴氯芬的非对映异构体和/或前药。[0022]本发明进一步涉及包含美金刚胺和巴氯芬活性成分的药物组合物。[0023]本发明还涉及美金刚胺和巴氯芬活性成分的组合和组合物在用于治疗超重、肥胖或相关病症或用于实现体重减轻的方法中的用途。[0024]附图简述[0025]图1描绘了美金刚胺、巴氯芬及其组合在小鼠DIO测试中的功效。[0026]图2显示了美金刚胺、巴氯芬及其组合物在小鼠DIO测试中的体重减轻作用的大小(两个研究集合的结果)。[0027]图3显示了芬特明、巴氯芬及其组合对小鼠饮食诱发的肥胖测试中的功效。每天经口给药所示剂量两次。[0028]图4显示了美金刚胺和巴氯芬在小鼠的转棒(rotarod)测试中的药理学相互作用的等福射(isobolographic)分析。[0029]图5显示了美金刚胺、巴氯芬及其组合对小鼠的水平运动活动的作用。[0030]发明详述[0031]本发明涉及美金刚胺和巴氯芬活性成分的组合，其中巴氯芬也可以表示外消旋巴氯芬、巴氯芬的对映异构体和/或前药，并且涉及这样的组合在用于治疗超重、肥胖或相关病症或用于实现体重减轻的方法中的用途，其中同时或按序(优选在短的时间段内)给药美金刚胺和巴氯芬。本发明进一步涉及包含美金刚胺和巴氯芬活性成分的药物组合物以及这样的组合物在用于治疗超重、肥胖或相关病症或用于实现体重减轻的方法中的用途。所提及的本发明的治疗方法还表示补充其他手段的治疗方案，所述其他手段如饮食或生活方式改变、饮食补充剂、草药或药物治疗。[0032]在我们的实验过程中，我们出人意料地发现了美金刚胺和巴氯芬的组合引起了显著的体重减轻，即使以低于其现有的人治疗剂量的剂量应用时。此外，如果在它们的副作用中没有发现相似的协同作用，那么这些药物的组合还可以呈现出副作用谱和治疗指数的提高。我们已经证明了将这些药物以就体重减轻而言发挥出明显的协同作用的剂量组合给药于小鼠时，就巴氯芬典型的CNS副作用(即，肌肉弱化和眩晕)而言，不存在协同作用，如通过转棒性能测量的。此外，出乎预料地，我们观察到了巴氯芬中和了美金刚胺的运动活动提高作用，这是小鼠中用美金刚胺治疗后可以观察到的作用并且这是NMDA拮抗剂化合物典型的。[0033]基于我们的实验结果，可以概括出新组合的以下关键特征:[0034](I)使用美金刚胺和巴氯芬的组合可以达到高于FDA提出的可接受阈值的体重减轻。[0035](2)在低于常用治疗剂量或落入根据目前的标签(产品特征概述(SmnmaryofProductCharacteristics))推荐的剂量范围下限的巴氯芬剂量可以实现这一功效。因此，规定的巴氯芬的抗肥胖剂量范围为5-40mg/天，这取决于病人的体重。[0036](3)在美金刚胺的情况中，在其常用治疗剂量(20mg/天)或较低剂量(2_20mg/天)下，可以获得成功的体重减轻作用。[0037](4)由于较低剂量和/或涉及副作用的成分的中和作用，使用美金刚胺和巴氯芬的组合可以观察到更好的治疗窗口和副作用谱。[0038](5)在携带较高风险因素并且可能需要非常高功效的病态肥胖中，在风险/益处评价中，略微弱的副作用谱是可接受的。因此，在这样的情况中，可以以其常用治疗剂量范围上限的剂量来应用这些化合物的组合。此外，根据临床实践，在非常严重的病人的情况中(>120kg)，需要将剂量调整至较高体重。因此，在特定的情况中，使用高于上述剂量的剂量是合理的，特别是在病态肥胖的情况中(即，巴氯芬20-160mg，美金刚胺10-40mg)。[0039]根据本发明，美金刚胺和巴氯芬活性成分的组合优选含有约2至约40mg/天范围的美金刚胺和约5至约160mg/天范围的巴氯芬。在进一步优选的实施方案中，组合物含有约2至约20mg/天范围的美金刚胺和约5至约40mg/天范围的巴氯芬。在严重需要的情况中，组合可以更优选含有约10至约40mg/天范围的美金刚胺和约20至约160mg/天的巴氯芬。[0040]本发明还涉及包含美金刚胺和巴氯芬组合以及药物学上可接受的赋形剂的药物组合物。[0041]合适的给药途径可以例如包括口服、直肠、经皮给药或非肠道传送。本发明的药物组合物可以配制成液体或固体，例如，溶液、悬浮液、乳液、脂质体、颗粒、片剂、膜-片或胶囊。[0042]药物组合物可以通过各种途径和剂型来给药。美金刚胺和巴氯芬活性成分可以配制成组合或分开的药物组合物，并且可以以单剂量或多剂量来给药组合物。[0043]发挥治疗作用所需的剂量可以在宽范围内变化，并且将适合每个特定情况中的个体需求，这取决于疾病的阶段、待治疗病人的状况和体重，以及病人对活性成分的敏感性、给药途径和每日治疗的数量。可以通过本领域的主治医生根据待治疗病人的认识，安全地确定待使用的活性成分的实际剂量。[0044]为了简单给药，如果药物组合物包含含有一次给药的活性成分含量的剂量单位、或几个剂量单位或其一半、三分之一或四分之一，是合适的。这样的剂量单位例如是片剂，其可以弄成粉末，其具有利于将片剂分成一半或四分之一的凹痕，以精确地给药所需量的活性成分。[0045]根据本发明的含有活性成分的药物组合物通常含有3至200mg活性成分，表示优选单个剂量单位中I至40mg美金刚胺和2至160mg巴氯芬。在进一步优选的实施方案中，组合物在每个剂量单位中含有I至20mg美金刚胺和2至40mg巴氯芬。根据疾病的阶段，组合物可以更优选地在每个剂量单位中含有5至40mg美金刚胺和10至160mg巴氯芬。[0046]当然，一些组合物或组合中的活性成分的含量超出以上限定的上限或下限是可能的。[0047]可以以本身已知的方法来制备本发明的药物组合物，例如，通过常规混合、溶解、造粒、包糖衣、磨细、乳化、包胶、包裹或压片操作来制备。[0048]本发明的药物配制程序的目的在于研发新的促进体重减轻的含有两种活性成分的口服药物组合物，以及详细阐述用于可重复工业生产产品的程序，确保两种活性成分均匀地分布在组合物中并且确保组合物的稳定性直至有效期结束，满足所有严格的药物管理、稳定性和安全性要求。通过合适的工业程序，将活性成分配制成胶囊、片剂、膜片、装满丸剂或片剂的胶囊、源自丸剂的膜片。[0049]因此可以使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式来配制根据本发明使用的药物组合物，所述载体包含赋形剂和助剂，其促进活性化合物加工成药物学上可以使用的制备物。合适的制剂取决于所选择的给药途径。可以使用本领域合适的和了解的任何公知的技术、载体和赋形剂。[0050]可以将活性成分与例如作为常用稀释剂的乳糖、纤维素、淀粉、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、磷酸钙和硫酸钙混合。微晶纤维素不仅作为稀释剂；还具有一定的润滑剂和崩解剂特性，这使得其是有益的。羧甲基支链淀粉钙、羧甲基支链淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉可以作为崩解剂加入；明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚维酮可以作为粘合剂使用；并且可以加入其他赋形剂，以改变活性成分的溶解性和/或释放。[0051]如果需要，在任何操作步骤中，向粉末或颗粒混合物中，加入其他赋形剂，例如，胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、硬脂酸和硬脂酸锌作为润滑剂或助流剂，和/或还可以使用不同的着色剂和/或调味剂和/或改变药物释放的添加剂。压制的片剂或填充的胶囊可以是膜或糖-覆盖的。[0052]以上描述的成分和不同的制造途径仅仅是代表性的。本领域公知的其他材料以及加工技术等也可以使用。[0053]本发明的组合和组合物可以用于实现体重减轻和用于治疗超重、肥胖或相关病症。因此，本发明涉及通过给药有效量的美金刚胺和巴氯芬治疗哺乳动物，特别是人的超重和肥胖的方法。同时或相继给药美金刚胺和巴氯芬的组合。[0054]证实本发明的研究和结果[0055]使用小鼠饮食诱发的肥胖测试研究对体重减轻的功效[0056]使用饮食诱发的肥胖(DIO)测试进行了实验。DIO测试是广泛接受的人肥胖的动物模型，其充分模拟了疾病的发展和过程、其并存病症及其对药理学药物治疗的应答(Hariri和ThibaultNutr.Res.Rev.23:270-2992010)。给年轻(22_25g)雄性C57B16小鼠饲喂高脂肪饲料(例如，D12492,ResearchDietsInc.,NewBrunswick,NJ,USA),因此这些动物与饲喂对照饲料的小鼠相比，变得肥胖。在第一个实验中(η=8/组，平均土SEM)，对照和肥胖小鼠的体重各自为31.84±0.89和45.74±0.78g。在第二个实验中，这些值为30.47±0.58和45.38±0.61(η=20/组)，在第三个实验(研究2)中，为27.61±0.34和41.00±0.91(η=8/组)。然后，将动物分配给不同的组并且用不同的载体或测试化合物治疗。将测试化合物溶解于水中，并且以10ml/kg体重的体积每日经口给药两次。在实验过程中，给动物每日称重。在两周长的实验结束时，计算与基线体重相比每只动物的体重减轻百分比。从每只动物的体重变化百分比减去载体组的平均体重变化百分比，由此计算载体校正的体重减轻。结果的统计学评价包括描述统计学(平均和标准误差)。此外，使用单向或阶乘ANOVA测试,接着Duncan’spost-hoc测试,来评价组之间差异的统计学显著性。使用阶乘ANOVA测试评价了不同治疗(即，药物组合)之间的相互作用。[0057]研究I[0058]研究分开的和组合的2.5mg/kg美金刚胺和2mg/kg巴氯芬的作用，我们发现了与载体对照相比，美金刚胺没有影响所治疗动物的体重(体重减轻:0.1%)。巴氯芬引起3.2%的体重减轻，其在统计学上是非显著的。相反，使用美金刚胺和巴氯芬组合的治疗引起8.7%的体重降低。用组合治疗的组的体重减轻在统计学上是显著高于(p〈0.05，单向ANOVA和Duncan’sposthoc检验)载体、单独的美金刚胺或单独的巴氯芬组(图1)。图1中所示的剂量每日经口给药两次。结果显示为载体校正的体重减轻百分比的平均土SE。其他三个组之间不存在统计学差异。(动物的数量:n=8/组，除了美金刚胺组，其中η=7)。[0059]这些数据表明显著的协同作用。因此，我们使用较大的组大小(η=20/组)重复了实验，以在统计学上评定这种明显的协同作用的可能性。[0060]如果使用两种药物治疗作为两个因素的阶乘ANOVA测试表明两个因素之间的显著相互作用，则在统计学上证明了协同作用(SlinkerJ.Mol.Cell.Cardiol.30:723-7311998)。相互作用的零假设是两种药物彼此独立地发挥其作用，因此当药物组合给药时，这些作用总和(线性叠加)。零假设的否决(显著的相互作用)意味着两种药物的作用总和(单独给药)与组合的作用之间的显著差异(低于叠加或高于叠加，取决于偏离的方向)。如果数据获自超过一个实验，那么实验等级在统计学分析中成为第三个因素。因此，第一个(小的组大小，η=8)和第二个(η=20)实验的结果在最终分析中集合，并且使用以下的三个因素对这些数据进行了阶乘ANOVA:1:美金刚胺治疗；2:巴氯芬治疗；3:实验等级。证明了来自两个实验的数据集的集合，因为实验等级作为因素没有产生显著的改变，不管是单独的(P=0.648)或是与任何治疗相互作用的(美金刚胺X实验:ρ=0.429;巴氯芬X实验:P=0.648)。相反，美金刚胺和巴氯芬治疗两者作为因素显示出明显高的作用(美金刚胺:P=0.010;巴氯芬:ρ〈0.001)。美金刚胺和巴氯芬治疗之间不存在相互作用的可能性为P=0.058。这一结果证实了两种药物作用之间强烈的，至少叠加的相互影响，并且还暗示潜在存在高于叠加的相互作用(协同作用)的高可能性(94.2%)(图2)。图2中的数据呈现为载体校正的体重减轻百分比的平均土SE。使用阶乘ANOVA进行了协同相互作用的统计学分析(SlinkerJ.Mol.Cell.Cardiol.30:723-7311998)。组大小:η=28/组(除了美金刚胺组，其中η=27)。在这种图中(图2)，平行线表示叠加作用，向右的分叉线表示协同相互作用。[0061]这些实验结果表明明显的相互作用，由此单独的美金刚胺没有发挥出值得考虑的体重减轻作用，但加强了巴氯芬的体重减轻作用。这一解释得到第一个实验或集合数据集中美金刚胺治疗组的体重减轻没有显著不同于载体治疗组的发现的支持(第一个实验Φ=0.957,集合数据集:P=0.449,Duncan’Sposthoc检验)。相反，美金刚胺结合巴氯芬给药时，其显著提高了巴氯芬的作用，因为接受组合的组的体重减轻显著高于接受单独的巴氯芬的组的体重减轻(第一个实验:p=0.019,集合的数据集:p=0.005,Duncan’sposthoc检验)。[0062]研究2[0063]我们还测试了芬特明和巴氯芬的组合。在该研究中，研究了2.5mg/kg芬特明和2mg/kg巴氯芬的作用，两种药物都适度地降低了体重(分别为5.4%和3.6%)。然而，接受这些药物组合的动物的体重减轻(4.9%)没有超过单独的芬特明引起的体重减轻。组之间不存在显著差异(也包括载体组)。尽管组大小(η=8/组)相对小，但这些结果清楚地显示出组合使用时，两种药物之间低于叠加相互作用(图3)。图3中的数据也呈现为载体校正的体重减轻百分比的平均土SE。[0064]总之，研究组合治疗对体重减轻的功效显示出就体重减轻作用而言美金刚胺和巴氯芬之间存在协同(高于叠加作用)或至少叠加相互作用。另一方面，还已经显示出组合具有适度体重减轻作用的两种药物不是必定导致叠加或协同相互作用。_5]对小鼠中副作用的研究[0066]小鼠中转杆性能减弱的检测[0067]转杆测试是广泛使用的简单且客观的方法，用于检测啮齿动物中影响运动功能的副作用。这种方法也能够灵敏地检测中央肌松弛作用，其是美金刚胺和巴氯芬两者的药理学特征(Farkas等，J.Pharmacol.Toxicol.Methods52:264-2732005)。然而，其他CNS副作用(例如，嗜睡、协调障碍)也损伤了转杆性能。因此，这种方法用于评价美金刚胺和巴氯芬组合产生不需要的副作用的可能性。[0068]将小鼠放在以12rpm恒速旋转的杆上。训练后，即，在前一天适应转杆三次120秒后，小鼠通常能够在杆上奔跑120秒，而没有跌落。就在用测试化合物治疗前，测试小鼠并且只有那些能够停留在杆上120秒的参与实验。将测试化合物溶解于蒸馏水(载体)中，并且口服给药十只雄性NMRI小鼠(20-24g)的组。在每个实验部分，一组用载体处理。在三个分开的实验部分中，研究了美金刚胺、巴氯芬及其组合的剂量-应答相关性。我们计算出每组跌落的平均时间以及相对于载体组时间的变化百分比。使用逻辑回归计算出每种化合物和治疗类型的ED5tl值(引起50%失效率的有效剂量)，以表征化合物的作用。使用ANOVA测试接着Duncan’sposthoc进行了跌落时间的统计学分析。为了揭示组合的作用是否高于单独的化合物的作用并且还为了阐明是否存在高于叠加或低于叠加的相互作用，我们进行了等福射分析(Tallarida等，Psychopharmacology(柏林)133:378-382,1997)。这些结果呈现于表1和图4中。[0069]表1[0070]【权利要求】1.美金刚胺和巴氯芬活性成分的组合。2.权利要求1的组合，用于治疗超重和肥胖。3.根据权利要求1或权利要求2的组合，其中治疗有效量的美金刚胺的范围为约2至约40mg/天和治疗有效量的巴氯芬的范围为约5至约160mg/天。4.根据权利要求1-3任一项的组合，其中治疗有效量的美金刚胺的范围为约10至约40mg/天和治疗有效量的巴氯芬的范围为约20至约160mg/天。5.根据权利要求1-3任一项的组合，其中治疗有效量的美金刚胺的范围为约2至约20mg/天和治疗有效量的巴氯芬的范围为约5至约40mg/天。6.一种药物组合物，其包含权利要求1的组合和药物学上可接受的赋形剂。7.权利要求6的组合物，用于超重和肥胖的治疗中。8.根据权利要求6或权利要求7的组合物，其在每个剂量单位中含有约I至40mg的美金刚胺和约2至160mg的巴氯芬。9.根据权利要求6-8任一项的组合物，其中组合物在每个剂量单位中含有约5至40mg美金刚胺和约10至160mg巴氯芬。10.根据权利要求6-8任一项的组合物，其中组合物在每个剂量单位中含有约I至20mg美金刚胺和约2至40mg巴氯芬。11.治疗哺乳动物，特别是人超重和肥胖的方法，其特征在于将治疗有效量的美金刚胺和巴氯芬组合同时或相继给药于待治疗的哺乳动物。12.根据权利要求11的方法，其中治疗有效量的美金刚胺的范围为约2至约40mg/天和治疗有效量的巴氯芬的范围为约5至约160mg/天。13.根据权利要求11或权利要求12的方法，其中治疗有效量的美金刚胺的范围为约10至约40mg/天和治疗有效量的巴氯芬的范围为约20至约160mg/天。14.根据权利要求11或权利要求12的方法，其中治疗有效量的美金刚胺的范围为约2至约20mg/天和治疗有效量的巴氯芬的范围为约5至约40mg/天。15.根据权利要求11-14的治疗方法，其特征在于将根据权利要求6的药物组合物给药于待治疗的患者。16.根据权利要求15的方法，其中药物组合物在每个剂量单位中含有约I至40mg的美金刚胺和约2至160mg的巴氯芬。17.根据权利要求15或权利要求16的方法，其中药物组合物在每个剂量单位中含有约5至40mg的美金刚胺和约10至160mg的巴氯芬。18.根据权利要求15或权利要求16的方法，其中药物组合物在每个剂量单位中含有约I至20mg的美金刚胺和约2至40mg的巴氯芬。【文档编号】A61P3/04GK103930099SQ201280054371【公开日】2014年7月16日申请日期:2012年11月6日优先权日:2011年11月7日【发明者】P·考瓦克斯,T·吉特卡,M·米斯恩约夫斯基,B·瓦加,S·法卡斯,C·M·霍瓦特申请人:吉瑞工厂