专利名称：一种n－[2－[s－(4－甲氧基苄基)硫基］－乙基］－3，5－二甲基金刚烷胺盐酸盐的制备方法
技术领域：
一种N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐的制备方法，涉及一种老年痴呆治疗药物技术领域，具体涉及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂美金刚胺的衍生物N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐的制备方法。
背景技术：
盐酸美金刚胺是Merz公司研制的对老年痴呆(AD)有显著疗效的NMDA受体拮抗剂，其结构式见(1)。本发明在盐酸美金刚胺的结构上进行了改进，改进后的化合物化学名为N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐，其结构式见(2)。该化合物可以用于NMDA受体显像剂99mTc-Memantine的制备，也可以用碘标记作为放射性药物，目前为止N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐尚未见文献报道。
发明内容本发明的目的是提供一种N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐的制备方法，该化合物可作为NMDA受体显像剂99mTc-Memantine的前体，也可以用碘标记作为放射性药物。
本发明的技术方案N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐的制备工艺包括如下步骤(1).合成2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酸，反应式为
以4-甲氧基苄硫醇和氯乙酸为原料，在碱性条件下搅拌回流2～8小时，4-甲氧基苄硫醇∶氯乙酸的摩尔比为1∶1～2，趁热过滤，滤液冷至室温，用盐酸中和至pH3～4，冷却析出固体2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酸，产物直接用于下一步反应；(2).合成2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酰氯，反应式为 以得到的2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酸和氯化亚砜在甲苯中搅拌回流1～5小时，2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酸∶氯化亚砜摩尔比为1∶3～3.5，减压蒸去甲苯和过量的氯化亚砜，得红棕色油状液体2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酰氯，直接用于下一步；(3).合成N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙酰]-3，5-二甲基金刚烷胺，反应式为 将2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酰氯溶于二氯甲烷，N2保护下冷却至-10℃，搅拌，再将3，5-二甲基金刚烷胺另溶于二氯甲烷，并缓慢滴加到2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酰氯的二氯甲烷溶液中，2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酰氯∶3，5-二甲基金刚烷胺摩尔比为1∶1，滴加完毕，再滴加三乙胺，继续搅拌反应半小时，升至室温搅拌6小时。加入蒸馏水分层，水层用二氯甲烷分3次萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，得深色油状物N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙酰]-3，5-二甲基金刚烷胺；(4).合成N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐，反应式为 第一步，在N2保护下，将N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙酰]-3，5-二甲基金刚烷胺溶解在无水四氢呋喃中，搅拌下，滴加BH3·四氢呋喃(THF)，滴加完毕后，回流反应5～12小时，反应完颜色变为无色，冷却至0℃，缓慢滴加1N盐酸，直至没有气体产生，然后减压蒸去THF，得到白色固体，再加入1N盐酸适量，升温至50～120℃反应，二氯甲烷萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，得淡黄色油状液体粗品N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金刚烷胺；第二步，将粗品溶解于氯化氢饱和的乙醇溶液中成盐，蒸去乙醇，用乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐，熔点171～173℃。
本发明的有益效果本发明在盐酸美金刚胺的结构上进行了改进，改进后的化合物化学名为N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐，其结构式见(2)。可以用于NMDA受体显像剂99mTc-Memantine的制备，也可以用碘标记作为放射性药物。
具体实施例方式
实施例1 2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酸的合成1升三颈烧瓶，装上温度计，回流冷凝管，电磁搅拌器，加入4-甲氧基苄硫醇(300g，1.95mol)，氯乙酸(190g，2.01mol)和8％的氢氧化钠溶液300ml，搅拌回流2～8小时，趁热过滤，滤液冷至室温，用3％的盐酸中和至pH3～4，冷却析出固体2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酸350g。不需进行纯化可直接用于下一步(实施例2)反应。
实施例2 2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酰氯的合成在1000ml的圆底烧瓶中，加入前步(实施例1)得到的2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酸(63.6g，0.30mol)，氯化亚砜(72.5ml，1.00mol)和甲苯400ml搅拌回流1～5小时，减压蒸干溶剂和过量的氯化亚砜，得红棕色油状液体2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酰氯(60g)，直接用于下一步(实施例3)反应。
实施例3 N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙酰]-3，5-二甲基金刚烷胺的合成在150ml烧瓶中，将2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酰氯(6g，0.026mol)溶于40ml二氯甲烷，N2保护下冷却至-10℃，搅拌下将3，5-二甲基金刚烷胺(4.5g，0.026mol)溶于25ml二氯甲烷中的溶液，缓慢滴加到酰氯的二氯甲烷溶液中，滴加完毕，滴加三乙胺(Et3N)1.2ml，继续搅拌反应半小时，升至室温搅拌6小时。加入100ml蒸馏水分层，水层用二氯甲烷分3次萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，得深色油状物N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙酰]-3，5-二甲基金刚烷胺(9.63g)。
实施例4 N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐的合成在2L圆底烧瓶中，N2保护下，将N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙酰]-3，5-二甲基金刚烷胺(22.3g，0.06mol)溶解在600ml无水四氢呋喃中，搅拌下，滴加硼烷·四氢呋喃(1M，300ml)，滴加完回流反应5～12小时，反应完颜色变为无色，冷却至0℃，缓慢滴加1N盐酸，直至没有气体产生，然后减压蒸去四氢呋喃，得到白色固体，再加入1N盐酸适量，升温至50～120℃反应，二氯甲烷萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，得淡黄色油状液体粗品(21.6g)，将粗品溶解于氯化氢饱和的乙醇溶液成盐，蒸去乙醇，用乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐(9.3g)。熔点171～173℃。
权利要求
1.一种N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐的制备方法，其特征是制备工艺包括如下步骤(1).合成2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酸，反应式为 以4-甲氧基苄硫醇和氯乙酸为原料，在碱性条件下搅拌回流2～8小时，4-甲氧基苄硫醇∶氯乙酸的摩尔比为1∶1～2，趁热过滤，滤液冷却至室温，用盐酸中和至pH3～4，冷却析出固体2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酸，产物直接用于下一步反应；(2).合成2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酰氯，反应式为 以得到的2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酸和氯化亚砜在甲苯中搅拌回流1～5小时，2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酸∶氯化亚砜摩尔比为1∶3～3.5，减压蒸去甲苯和过量的氯化亚砜，得红棕色油状液体2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酰氯，直接用于下一步；(3).合成N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙酰]-3，5-二甲基金刚烷胺，反应式为 将2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酰氯溶于二氯甲烷，N2保护下冷却至-10℃，搅拌，再将3，5-二甲基金刚烷胺另溶于二氯甲烷，并缓慢滴加到2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酰氯的二氯甲烷溶液中，2-(4-甲氧基苄基硫基)乙酰氯∶3，5-二甲基金刚烷胺摩尔比为1∶1，滴加完毕，再滴加三乙胺，继续搅拌反应半小时，升至室温搅拌6小时，加入蒸馏水分层，水层用二氯甲烷分3次萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，得深色油状物N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙酰]-3，5-二甲基金刚烷胺；(4).合成N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐，反应式为 第一步，在N2保护下，将N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙酰]-3，5-二甲基金刚烷胺溶解在无水四氢呋喃中，搅拌下，滴加硼烷·四氢呋喃，滴加完毕后，回流反应5～12小时，反应完颜色变为无色，冷却至0℃，缓慢滴加1N盐酸，直至没有气体产生，然后减压蒸去四氢呋喃，得到白色固体，再加入1N盐酸适量，升温至50～120℃反应，二氯甲烷萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，得淡黄色油状液体粗品N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金刚烷胺；第二步，将粗品溶解于氯化氢饱和的乙醇溶液中成盐，蒸去乙醇，用乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]-乙基]-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐，熔点171～173℃。
全文摘要
一种N－[2－[S－(4－甲氧基苄基)硫基]－乙基]－3，5－二甲基金刚烷胺盐酸盐的制备方法，涉及一种老年痴呆治疗药物技术领域。本发明包括2－(4－甲氧基苄基硫基)乙酸的合成、2－(4－甲氧基苄基硫基)乙酰氯的合成、N－[2－[S－(4－甲氧基苄基)硫基]－乙酰]－3，5－二甲基金刚烷胺的合成和N－[2－[S－(4－甲氧基苄基)硫基]－乙基]－3，5－二甲基金刚烷胺盐酸盐的合成四个步骤。所合成的化合物涉及N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂美金刚胺的衍生物，可以用于NMDA受体显像剂99mTc－Memantine的制备，也可以用碘标记作为放射性药物。
文档编号C07C319/00GK1814587SQ200610038458
公开日2006年8月9日 申请日期2006年2月20日 优先权日2006年2月20日
发明者周杏琴, 张建康, 曹国宪, 钦晓峰, 朱均清, 徐希杰, 邹美芬, 黄旭荃 申请人:江苏省原子医学研究所