专利名称：一种中药软胶囊及其制备方法和质量控制方法
技术领域：
本发明公开了一种中药软胶囊及其制备技术，该产品克服了现有产品的不足，增强了效果。属于中药领域。
背景技术：
上市品种“复方虫草口服液”，主要由冬虫夏草、淫羊藿、枸杞子、蜂王浆、山楂、甘松制成，功能主治为滋补肝肾，补肺宁心，醒脾开郁。用于久病虚弱，记忆减退，咳喘、阳痿、高血脂等症。已广泛应用于临床，有着较为理想的效果。但由于口服液体制剂的不稳定性，给该产品的存储、运输、服用等方面带来不便，也影响了产品的效果。
软胶囊剂原多用于保健食品类，虽着人们对软胶囊剂认识的加深，它已成为中药制药领域新的发展方向，如将原口服液改制成软胶囊剂，可有以下好处1、经服用在体内崩解后，可在肠道直接吸收，吸收快，生物利用度高；2、稳定性好，用明胶制皮膜，气密性强，胶囊强度和膜遮断性高，内容物可长期保持稳定；3、软胶囊多是将药物溶解、混悬、乳化在溶剂中，使其成为均匀一致的溶液后作为内容物填充在胶囊中，每粒胶囊所含药物误差小；4、掩盖了药物的不良气味；服用方便；5、胶囊皮膜的色、香、味、透明度、光泽性均可自由选择，与其他圆形物制品相比，外观光泽好。
软胶囊剂是解决上述问题的软好的办法，但由于软胶囊剂一直被应用于单体成分为主的化学药品或保健品，应用于中药尚不成熟，查阅文献也未找到有关将“复方虫草”制成软胶囊的技术提示，因而必须针对配方进行研究，解决其成形、稳定性、载药量等相关技术问题。
发明内容
本发明的目的是解决现有软胶囊成型技术上存在的问题，提供一种使用安全、质量稳定、疗效显著、服用方便的复方虫草软胶囊。
本发明的目的通过以下技术方案实施一.复方虫草浸膏粉的制备方法取冬虫夏草加10倍量水煎煮1小时，滤过，滤液另器保存；药渣加入枸杞子等其余四味药材，加10倍量水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至1500ml，加等量乙醇，搅匀，静置24小时，取上清液，减压回收乙醇，加入上述冬虫夏草煎液，减压浓缩至相对密度为1.20的清膏，喷雾干燥(进风温度180±5℃，出风温度100±5℃)，得干粉，用时加入蜂王浆，即为复方虫草浸膏粉。
二.复方虫草软胶囊，是由囊壳和囊液组成的，囊液由复方虫草浸膏粉有效剂量与稀释剂组成。通过实验筛选复方虫草软胶囊囊液的稀释剂。采用常温留样观察法在室温条件下(T＝20±2℃，RH＝40～80％)进行连续的稳定性试验。
取复方虫草浸膏粉2200g，缓缓加入3800g的花生油中，不断搅拌，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制成胶丸，干燥，即得。此方法囊液物料流动性较好，灌装过程较易实现，但成品稳定性较差，压制干燥后即出现囊液分层的现象，不满足药典对软胶囊制剂稳定性的要求。
取3730g的大豆油，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡70g切成小片，加入植物油中，保温搅拌使溶解。另取复方虫草浸膏粉2200g加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制成胶丸，干燥，即得。此方法囊液物料流动性较好，灌装过程较易实现，成品稳定性有很大的提高，但部分囊液在1周内有分层现象，1月后大部分软胶囊均出现明显的分层现象，不满足药典对软胶囊制剂稳定性的要求。
取3660g的大豆油，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡140g切成小片，加入植物油中，保温搅拌使溶解。另取复方虫草浸膏粉2200g加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制成胶丸，干燥，即得。此方法囊液物料流动性满足灌装要求，成品稳定性好，经室温留样观察，1年半未出现囊液分层现象，满足药典对软胶囊制剂稳定性的要求。
取3600g的大豆油，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡200g切成小片，加入植物油中，保温搅拌使溶解。另取复方虫草浸膏粉2200g加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制制胶丸。此方法囊液物料流动性较差，在室温下很粘稠，软胶囊灌装机出现不同程度的阻塞，无法顺利完成灌装，不满足大生产的需要。
取聚乙二醇3500g和丙二醇300g混合均匀，加热至60℃～70℃保温，另取复方虫草浸膏粉2200g加入，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制制胶丸。此方法囊液物料流动性较好，灌装过程较易实现，经室温留样观察，1年后出现囊液分层现象，也不满足药典对软胶囊制剂稳定性的要求，另外以聚乙二醇做稀释剂，由于聚乙二醇不易除去，在薄层定性分析时对薄层行为有很大的干扰，不易控制成品质量。
根据以上大量的实验研究，确定本发明复方虫草软胶囊囊液的重量组成为复方虫草浸膏粉22，植物油36.6，蜂蜡1.4。经进一步研究，其原料组成在以下重量范围内均可复方虫草浸膏粉20～30份，植物油28～40份，蜂蜡1～1.8份。制备工艺为取植物油，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡切成小片，加入植物油中，保温搅拌使溶解；另取复方虫草浸膏粉加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制成胶丸，干燥，即得。这里所用植物油可以花生油、大豆油、菜籽油等可食用植物油中任一种或二种以上的组合。
三.复方虫草软胶囊，是由囊壳和囊液组成的，囊壳由甘油明胶组成。通过实验筛选不同成分配比的囊皮对制剂稳定性的影响。采用常温留样观察法在室温条件下(T＝20±2℃，RH＝40～80％)进行连续的稳定性试验。
1)取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯挣水中，稳定控制在70℃～80℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入30重量份甘油、氧化铁红及尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳较硬，干燥后容易碎裂。
2)取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在70℃～80℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入40重量份甘油、氧化铁红及尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳软硬适中，干燥后崩解时间在20分钟～30分钟；制剂6个月后，崩解时间在40分钟～50分钟；制剂1年后崩解时间超出合格界线60分钟。
3)取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在70℃～80℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入30重量份甘油、12重量份的山梨醇、氧化铁红及尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳软硬适中，干燥后崩解时间在20分钟～25分钟；制剂6个月后，崩解时间在30分钟～40分钟；制剂1年后崩解时间为55分钟，制剂1年半后崩解时间超出合格界线60分钟。
4)取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在70℃～80℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入30重量份甘油、6重量份的聚乙二醇400、氧化铁红及尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳软硬适中，干燥后崩解时间在15分钟～25分钟；制剂6个月后，崩解时间在30分钟～40分钟；制剂1年后崩解时间为55分钟，制剂1年半后崩解时间超出合格界线60分钟。
5)取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在70℃～80℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入30重量份甘油、12重量份的山梨醇、2.5数量份的焦亚硫酸钠、氧化铁红及尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳软硬适中，干燥后崩解时间在20分钟～25分钟；制剂6个月后，崩解时间在25分钟～30分钟；制剂1年后崩解时间为30分钟，制剂1年半后崩解时间为35分钟。
6)取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在70℃～80℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入30重量份甘油、10重量份的聚乙二醇400、2.5数量份的焦亚硫酸钠、氧化铁红及尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳软硬适中，干燥后崩解时间在15分钟～25分钟；制剂6个月后，崩解时间在25分钟～30分钟；制剂1年后崩解时间为30分钟，制剂1年半后崩解时间为35分钟。
根据以上大量的实验研究，确定本发明复方虫草软胶囊囊皮的原料重量组成为明胶100份，甘油30份，水90份，山梨醇12份或聚乙二醇10份，氧化铁红或氧化铁黑2.5份，焦亚硫酸钠2.5份，尼泊金乙酯0.2份。胶囊壳胶皮中以部分山梨醇或聚乙二醇400代替甘油，能很好的保持胶皮中的水分平衡，使软胶囊的崩解时间缩短，利于本品吸收；胶囊壳胶皮中加入的焦亚硫酸钠为抗氧化剂，能很好的保持着软胶囊囊壳不被空气中的氧所氧化，使制剂的稳定性大大的提高了。经进一步研究证明各原料药在以下投料范围内都能有较好的效果明胶80～120份，甘油25～35份，水 80～110份，多元醇或聚乙二醇-4008～16份，氧化铁红或氧化铁黑 0.5～5份，焦亚硫酸钠 1～10份，尼泊金乙酯 0.1～0.5份。
制备过程为取明胶，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在70℃～80℃不断搅拌；待明胶完全溶解后，加入甘油、山梨醇、聚乙二醇-400、氧化铁红或氧化铁黑、焦亚硫酸钠及尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌；将保温搅拌后的胶液减压脱泡，即得。
复方虫草软胶囊工艺成熟后，使制剂的稳定性大大增强，保证了该药的质量，使用安全，疗效显著，便于患者口服，切携带方便。
为了更好地控制产品质量，发明人还制定了质量控制方法，包括定性鉴别和含量测定两部分。
定性鉴别部分a、取本品内容物6g，加入硅藻土4g，拌匀，加甲醇超声处理，滤过，滤液水浴蒸干，残渣加水使溶解，以乙醚提取三次，合并乙醚液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取熊果酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以8∶2比例的三氯甲烷-丙酮为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；置365nm紫外光灯下检视，显相同颜色的荧光斑点。
b.取a项下乙醚提取后的水液，以乙酸乙酯振摇提取三次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，水浴蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取枸杞子对照药材1g，加水50ml，煎煮20分钟，滤过，滤液浓缩至约为20ml，以乙醚提取三次，合并乙醚液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，制成对照药材溶液照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以6∶4∶1比例的环己烷-乙酸乙酯-甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
含量测定部分色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以27∶73比例的乙腈-水为流动相；检测波长为270nm。理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备 精密称取淫羊藿苷对照品适量，加流动相溶解制成每1ml含30μg的对照品溶液，即得。
供试品溶液的制备 取本品内容物，研匀，称取2g，精密称定，加入硅藻土2g，拌匀，置索氏提取器中，加石油醚适量，加热回流1小时，弃去石油醚液，药渣挥去石油醚，继续以甲醇索氏提取2小时，甲醇液水浴蒸干，残渣加稀乙醇溶解并定量转移至100ml量瓶中，加稀乙醇至刻度，摇匀，精密量取5ml，置10ml量瓶中，加稀乙醇至刻度，摇匀，以0.45μm的微孔滤膜滤过，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
应用以上技术方案，结合现行中国药典相关方法和规定，发明人对制得产品进行了18个月的稳定性质量考察，结果均匀达到标准。所以本发明技术方案是可行的，达到了其发明目的。
以下以具体实施例来进一步阐述本发明的技术方案。
具体实施例方式
实施例1配方明胶12kg甘油3.5kg水 9kg山梨醇 1.2kg氧化铁红250g，焦亚硫酸钠 1kg，尼泊金乙酯 15g；复方虫草浸膏粉 3kg，大豆油 4kg，蜂蜡180g。
制法取大豆油，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡切成小片，加入植物油中，搅拌使溶解，取浸膏粉加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，制成药液。取明胶，加入搅拌状态下的纯净水中，稳定控制在40℃～50℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入甘油、山梨醇、聚乙二醇、氧化铁红、焦亚硫酸钠及尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌，制成囊材。将上述药液和囊材在软胶囊压制机上压制成软胶囊10000粒。
实施例2配方明胶8kg甘油2.5kg水 11kg聚乙二醇-4001.6kg氧化铁黑0.5kg焦亚硫酸钠 0.1kg尼泊金乙酯 0.05kg
复方虫草浸膏粉2kg花生油2.8kg丙二醇0.1kg制法过程同实施例1。
实施例3配方明胶 10kg甘油 3kg水10kg聚乙二醇-400 0.8kg氧化铁红 0.05kg焦亚硫酸钠0.5kg尼泊金乙酯0.025kg复方虫草浸膏粉2.4kg菜籽油3.5kg蜂蜡 0.15kg制法过程同实施例1。
实施例4对实施例1制得产品进行质量检验定性鉴别(1)取本品内容物6g，加入硅藻土4g，拌匀，加甲醇30ml，超声处理30分钟，滤过，滤液水浴蒸干，残渣加水20ml使溶解，以乙醚提取三次，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取熊果酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-丙酮(8∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；置紫外光灯(365nm)下检视，显相同颜色的荧光斑点。
(2)取[鉴别](1)项下乙醚提取后的水液，以乙酸乙酯振摇提取三次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，水浴蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取枸杞子对照药材1g，加水50ml，煎煮20分钟，滤过，滤液浓缩至约为20ml，以乙醚提取三次，合并乙醚液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，制成对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯-甲醇(6∶4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
含量测定照高效液相色谱法测定。
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(27∶73)为流动相；检测波长为270nm。理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备 精密称取淫羊藿苷对照品适量，加流动相溶解制成每1ml含30μg的对照品溶液，即得。
供试品溶液的制备 取装量差异项下的本品内容物，研匀，称取2g，精密称定，加入硅藻土2g，拌匀，置索氏提取器中，加石油醚适量，加热回流1小时，弃去石油醚液，药渣挥去石油醚，继续以甲醇索氏提取2小时，甲醇液水浴蒸干，残渣加稀乙醇溶解并定量转移至100ml量瓶中，加稀乙醇至刻度，摇匀，精密量取5ml，置10ml量瓶中，加稀乙醇至刻度，摇匀，以微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每粒含淫羊藿以淫羊藿苷(C33H40O15)计，不得少于1.0mg。
权利要求
1.一种复方虫草软胶囊，是由囊壳和囊液组成的，囊液由复方虫草浸膏粉有效剂量与辅料组成，其特征在于囊壳中原料的重量比为明胶80～120份，甘油25～35份，水 80～110份，多元醇或聚乙二醇-4008～16份，氧化铁红或氧化铁黑 0.5～5份，焦亚硫酸钠 1～10份，尼泊金乙酯 0.1～0.5份；囊液中原料的重量比为复方虫草浸膏粉 20～30份，植物油 28～40份，蜂蜡1～1.8份。
2.如权利要求1所述的复方虫草软胶囊，其特征在于囊壳中原料的重量比为明胶100份，甘油30份，水 90份，山梨醇 12份，氧化铁红2.5份，焦亚硫酸钠 2.5份，尼泊金乙酯 0.2份。
3.如权利要求2所述的复方虫草软胶囊，其特征在于囊壳原料中的山梨醇也可以10份聚乙二醇-400代替；氧化铁红也可以2.5份氧化铁黑代替。
4.如权利要求1、2或3所述的复方虫草软胶囊，其特征在于囊液中原料药的重量比为复方虫草浸膏粉22份，植物油36.6份，蜂蜡 1.4份。
5.如权利要求1至4中任一所述的复方虫草软胶囊，其特征在于原料中所用植物油可以花生油、大豆油、菜籽油等可食用植物油中任一种或二种以上的组合。
6.如权利要求5所述的复方虫草软胶囊的制备方法，其过程包括囊壳的制备、囊液的制备及压制成软胶囊三个步骤，其特征在于囊壳按以下步骤制得取明胶，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在70℃～80℃不断搅拌；待明胶完全溶解后，加入甘油、山梨醇、聚乙二醇-400、氧化铁红或氧化铁黑、焦亚硫酸钠及尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌；将保温搅拌后的胶液减压脱泡，即得。
7.如权利要求6所述的复方虫草软胶囊的制备方法，其特征在于囊液按以下方法制得取植物油加热至60℃～70℃保温；取蜂蜡切成小片，加入植物油中，搅拌使溶解；另取浸膏粉加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，即得。
8.如权利要求5所述的复方虫草软胶囊的质量控制方法，包含定性鉴别和含量测定两部分，其特征在于定性鉴别可以是如下的一种或二种a.取软胶囊内容物6g，加入硅藻土4g，拌匀，加甲醇超声处理，滤过，滤液水浴蒸干，残渣加水使溶解，以乙醚提取三次，合并乙醚液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取熊果酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以8∶2比例的三氯甲烷-丙酮为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；置365nm紫外光灯下检视，显相同颜色的荧光斑点；b.取a项下乙醚提取后的水液，以乙酸乙酯振摇提取三次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，水浴蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取枸杞子对照药材1g，加水50ml，煎煮20分钟，滤过，滤液浓缩至约为20ml，以乙醚提取三次，合并乙醚液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以6∶4∶1比例的环己烷-乙酸乙酯-甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
9.如权利要求8所述的复方虫草软胶囊的质量控制方法，其特征在于采用以下的方法进行含量测定色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以27∶73比例的乙腈-水为流动相；检测波长为270nm；理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于1500；对照品溶液的制备精密称取淫羊藿苷对照品适量，加流动相溶解制成每1ml含30μg的对照品溶液，即得；供试品溶液的制备取装量差异项下的本品内容物，研匀，称取2g，精密称定，加入硅藻土2g，拌匀，置索氏提取器中，加石油醚适量，加热回流1小时，弃去石油醚液，药渣挥去石油醚，继续以甲醇索氏提取2小时，甲醇液水浴蒸干，残渣加稀乙醇溶解并定量转移至100ml量瓶中，加稀乙醇至刻度，摇匀，精密量取5ml，置10ml量瓶中，加稀乙醇至刻度，摇匀，以0.45μm的微孔滤膜滤过，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
全文摘要
本发明公开了一种中药软胶囊，尤其是一种用于治疗久病虚弱，记忆减退，咳喘、阳痿、高血脂等症的软胶囊，属中药领域。该软胶囊是由冬虫夏草、淫羊藿、枸杞子、蜂王浆、山楂、甘松等原料药按特殊工艺制备而成，对治疗以上各症有着明显的疗效，且产品稳定性好，生物利用度高。本发明同时还公开了该中药软胶囊的制备方法和质量控制方法。
文档编号A61P1/14GK1957955SQ20051020066
公开日2007年5月9日 申请日期2005年11月1日 优先权日2005年11月1日
发明者杨文龙 申请人:仁和(集团)发展有限公司