银杏达莫冻干制剂及其制备方法

专利名称：银杏达莫冻干制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种银杏达莫冻干制剂及其制备方法，属于药品技术的领域。
背景技术：
心脑血管系统疾病对人类造成的危害已使其死亡率高居第一。目前虽有许多药品投入市场，但就总体情况而言，国内药厂生产的药品大多单调老化，合资药、进口药在这方面虽表现不俗，但价格较高，病人难以接受。由本申请人研制的“银杏达莫注射液”经过大量的临床试验，证明该产品能有效调整血管张力，清除自由基，改善血液流变学，拮抗血小板活化因子，减轻神经元损伤，是治疗心脑血管疾病的良药。但该产品却存在着双嘧达莫在制剂中稳定性不佳的缺点，同时在制备冻干粉的过程中还会出现成型困难或溶解性不佳等问题，所以大多数厂家常常添加各种辅料解决以上问题，如2003年1月14日北京东方天翔医药技术开发有限公司申请了专利“注射用冻干组合物”，专利号为03104645.2，该专利中为了解决溶解性问题，在药物中使用了表面活性剂；2004年6月23日湖北荷普药业有限公司申请专利“银杏达莫粉针剂及制备方法”，专利申请号为200410043336.8，该专利中为了解决溶解性问题使用了β-环糊精衍生物；2004年2月11日江卫世申请了专利“注射用银杏达莫及其制备工艺”，专利申请号为200410013547.1，该专利中为了解决制剂成型困难的问题使用了甘露醇等赋形剂；虽然以上辅料解决了该产品成型困难、溶解性不佳或双嘧达莫稳定性不好等问题，但是由于药物中含有辅料，使得药物中有效成分含量减少，且加入的辅料还会对人体产生不良反应；另外在专利申请200410013547.1中，PH值为2.5-7.5，由于该PH值范围较大，本药物制剂没有达到最佳稳定效果。

发明内容
本发明的目的在于提供一种银杏达莫冻干制剂及其制备方法，该方法能够科学合理的指导生产，解决本发明药品稳定性不佳、冻干制剂成型困难、溶解性不好的技术难题；且本发明制剂中不添加任何辅料，可避免辅料对人体产生的不良反应，使药物中有效成分含量增加，其药效增强。
本发明是这样构成的按照重量组份计算它是由银杏叶提取物以总黄酮醇苷计1-10份与双嘧达莫0.5-5份制成的。
银杏达莫冻干制剂的制备方法为将双嘧达莫与银杏叶提取物混合并溶解于注射用水中，调节PH至2.5-5，加注射用水至1000-4000ml，过滤，灌装入西林瓶，冻干、轧盖后即得。
具体的制备方法为称取双嘧达莫，加入20-100倍量注射用水中，用稀盐酸调节PH3～6，使双嘧达莫完全溶解；称取银杏叶提取物，加入20-100倍量注射用水中；将银杏叶提取物的溶液与双嘧达莫溶液混匀，加注射用水至1000-4000ml，调节PH2.5～5，混匀，经小于等于0.45um的滤膜滤过，按每支1-5ml灌装入西林瓶，冻干、轧盖后即得。
上述制备方法中的冻干过程为将灌装好的西林瓶半压塞后送入冻干机，缓慢冷冻至-20℃以下，抽真空至5-35Pa，控制加热升温速度不超过3℃/h进行升华，升华10-30个小时后，设定搁板温度为20-40℃进行第二次干燥，当制品温度和搁板温度接近时，恒定温度干燥2-5小时后全压塞。
本发明针对现有银杏达莫冻干粉中均加入辅料，而加入的辅料使得药物中有效成分含量降低的缺点，在本发明制剂中不添加任何辅料。在产品研究中我们发现，“银杏达莫注射液”中的双嘧达莫在水中的溶解性差，制成产品后又易被氧化，是导致双嘧达莫稳定性不好的主要原因。查询资料可知，双嘧达莫在稀酸中易溶，在强酸性条件下不稳定，《中华人民共和国药典》中双嘧达莫注射液的PH值范围为2.5-4.5，但在本制剂中，药物PH值不仅要保证双嘧达莫的稳定性，还要保证银杏叶提取物中有效成分的稳定性，同时还要保证药液的澄明度，且又不至于输液时导致刺激人体为宜。专利申请200410013547.1中PH值范围较大，药物制剂没有达到最佳稳定效果，我们研究发现，本制剂中药物PH值控制在2.5-5时，双嘧达莫及银杏总黄酮醇苷的稳定性可达到最佳，且过滤后药液澄清、无不溶性微粒，性能稳定，还可避免输液过程中药物对人体产生的刺激性。另外经研究发现，冻干过程中参数的控制也是影响本冻干制剂成型性、溶解性及制剂稳定性的主要原因。如果采用本发明所述的冻干参数，同时控制药液中的PH值，可在不使用辅料的情况下保证本制剂的成型性、溶解性及制剂稳定性。且我们研究发现，不添加辅料的银杏达莫冻干粉与添加辅料的产品比较，制品性状、溶解性、稳定性等均无显著性差异，但同样剂量下的药物疗效却要好的多。
本制剂中，冻干粉装量为10-50mg/支，其中每支含双嘧达莫为1-5mg，总黄酮醇苷为2-10mg；萜类内脂为0.5-3mg。
以上组成中，每份代表的是重量份。重量是以生药计算的，若以克为单位，以上组成可制成冻干粉针500-2000支，每支装5mg-50mg。
与现有技术相比，本发明方法不仅能够科学合理的指导生产，解决本发明药品稳定性不佳、冻干制剂成型困难、溶解性不好的技术难题；而且本发明制剂中不添加任何辅料，避免了辅料对人体产生的不良反应。同时，由于药物中没有添加任何辅料，药物中有效成分含量增加，其药效增强，治疗心脑血管疾病的效果比较明显。
实验例一、药液pH值直接影响到药物的质量，既要保证有效成份的稳定性，又不至于输液时导致刺激人体。按发明所述方法配制药液，结果见下表。

由试验结果可知，在PH2.5～5之间，药液中双嘧达莫与银杏总黄酮醇苷的损失率最小，且过滤后药液澄清、无不溶性微粒，所以药液PH控制在2.5～5，方能保住药物中有效成分的稳定性。
二、冻干过程是本发明制成冻干制品的最大难点，冻干工艺直接影响到冻干制品的质量，冻干主要分为预冻结、升华干燥、解析干燥三部分。
1、本发明预冻结时采用慢冻法。因为在实验中发现，本发明采用速冻法，即每分钟5℃以上时，其升华所需时间较少，但产品开裂严重，成型差；如采用慢冻法，控制降温速度每分钟5℃以下时，制品外观成型良好，所以本发明预冻结时采用慢冻法。
2、预冻结时应冷冻至-20℃以下，因为预冻结温度为-20℃以下时，溶液中的自由水才会全部固化。
3、抽真空时的真空度为5-35Pa。如果真空度在5pa以下时，传热效果较差，产品不易获热量，升华时间则延长，且升华时制品成型情况一般；如果真空度在35pa以上时，制品吸收热量后不能及时升华除去水分导致产品回溶，制品成型不好；在5-35Pa之间时，产品成型完好，无回溶和萎缩现象产生，且所需时间较短。所以升华时控制真空度在5pa～35pa之间为宜。
4、升华干燥时，升温速度不超过3℃/h，因为如果升华温度超过3℃/h，则制品会有溶化现象，所以升温速度应不超过3℃/h为宜。
5、如果升华时间小于10小时，则制品中的结合水不能除去，达不到干燥的目的。如果升华时间高于30小时，干燥时间过长，制品易溶化。所以升华时间为10-30个小时，即能除去制品中的结合水，又能保证制品不溶化。
6、解析干燥温度为20-40℃、干燥2-5小时，方能除去制品中的剩余水分，达到改善产品的贮存稳定性，延长其保存期的目的。
三、本发明稳定性试验研究1、光照稳定性试验及结果取本发明冻干制剂，去除包装，放在平皿中，置于澄明度检查装置(照度3000lx)下，连续照射10天，分别于5、10天取样，检查其外观性状、含量，结果见下表。
光照稳定性试验结果

可见，在强光3000Lx条件下，观察10天，本发明制剂中有效成分含量无明显差异，各检测指标均在合格范围内。
2、高温稳定性试验及结果取本发明冻干制剂，置60℃的恒温箱内十天，分别于5、10天取样，检查其外观性状、含量，结果见下表。
高温稳定性试验结果

可见，在高温条件下，观察10天，本发明制剂中有效成分含量无明显差异，各检测指标均没有明显变化。
3、高湿稳定性试验及结果取本发明冻干制剂，放于表面皿内，置恒湿密封容器中，在25℃分别于相对湿度75±5％条件下放置10天，于第5、10天时取样考察，检查其外观性状、含量，结果见下表。
高湿稳定性试验结果


可见，在相对湿度75％条件下，观察10天，本发明制剂中有效成分含量无明显差异，各检测指标均没有明显变化。
四、本发明制剂药效学研究(一)本发明制剂对猫心肌缺血血流动力学及心电图的影响1、实验药物制剂1按照专利申请号200410013547.1“注射用银杏达莫及其制备”工艺所述方法制备；制剂2按照专利申请号200410013336.8“银杏达莫粉针剂及制备方法”所述方法制备；制剂3按照专利申请号03104645.2“注射用冻干组合物”所述方法制备；本发明制剂组按照本发明所述方法制备。
2、方法与结果动物随机分组，分别，静脉注射给药。动物用戊巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉，采用气管插管，连接SC-2呼吸机进行人工呼吸。第四肋间开胸，剪开心包，在左前降支中下1/3交界处结扎，记录II导心电图，测心电图S-T段及T波变化，动物随机分组，结扎前静脉注射给予药物5mg/kg，1min内给完，并在结扎后1h再缓慢注射给药物半量，5min内注完，观察结扎3h各项指标变化。结果见下表表1本发明制剂对猫心肌缺血血压的影响

与结扎前比较，*P＜0.05；**P＜0.01表2本发明制剂对猫心肌缺血心率、心输出量的影响

与结扎前比较，*P＜0.05；**P＜0.01表3本发明制剂对猫心肌缺血左室内压(LVP)、左室舒张末压(LVEDP)的影响

与结扎前比较，*P＜0.05；**P＜0.01表4本发明制剂对左室压力最大变化速率的影响

与结扎前比较，*P＜0.05；**P＜0.01(二)本发明制剂对猫缺血心肌梗死范围的影响猫冠脉结扎3h后，取下心脏，将心肌切片并用亚硝基四氮唑蓝染色，测定并计算缺血心肌的梗死范围。实验结果见表5。
表5银杏达莫注射液对猫缺血心肌梗死范围的影响

(三)结论生理盐水组猫心肌冠脉结扎后，血压、左室内压、左室压力最大变化速率、心输出量等明显降低，心电图S-T段移位，T波高耸，呈心肌缺血，心肌收缩性能受到明显影响的变化，本发明给药组未见明显变化，而制剂1、制剂2、制剂3组变化不大。可见，本发明制剂对心肌缺血产生明显的防治作用，并能缩小心肌梗死范围，且优于制剂1、制剂2和制剂3组；电镜观察显示，对冠脉结扎所至心肌细胞的损伤，本发明制剂组的心肌损伤程度也明显轻于制剂1、制剂2和制剂3组。
具体实施例方式本发明的实施例1银杏叶提取物(以总黄酮醇苷计)5份、双嘧达莫2.5份称取双嘧达莫，加入60倍量注射用水中，用稀盐酸调节PH为5，使双嘧达莫完全溶解；称取银杏叶提取物，加入60倍量注射用水中；将银杏叶提取物的溶液与双嘧达莫溶液混匀，加注射用水至3000ml，调节PH为4，混匀，经0.25um的滤膜滤过，按每支2ml灌装入西林瓶，冻干、轧盖后即得；冻干过程为将灌装好的西林瓶半压塞后送入冻干机，缓慢冷冻至-35℃，抽真空至10-30Pa，控制加热升温速度不超过3℃/h进行升华，升华20个小时后，设定搁板温度为30℃进行第二次干燥，当制品温度和搁板温度接近时，恒定温度干燥4小时后全压塞。
本发明的实施例2银杏叶提取物1份、双嘧达莫5份称取双嘧达莫，加入20倍量注射用水中，用稀盐酸调节PH为3，使双嘧达莫完全溶解；称取银杏叶提取物，加入20倍量注射用水中；将银杏叶提取物的溶液与双嘧达莫溶液混匀，加注射用水至1000ml，调节PH为2.5，混匀，经0.45um的滤膜滤过，按每支1ml灌装入西林瓶，冻干、轧盖后即得；冻干过程为将灌装好的西林瓶半压塞后送入冻干机，缓慢冷冻至-20℃，抽真空至5-15Pa，控制加热升温速度不超过2℃/h进行升华，升华10个小时后，设定搁板温度为20℃进行第二次干燥，当制品温度和搁板温度接近时，恒定温度干燥2小时后全压塞。
本发明的实施例3银杏叶提取物10份、双嘧达莫0.5份称取双嘧达莫，加入100倍量注射用水中，用稀盐酸调节PH为6，使双嘧达莫完全溶解；称取银杏叶提取物，加入100倍量注射用水中；将银杏叶提取物的溶液与双嘧达莫溶液混匀，加注射用水至4000ml，调节PH为5，混匀，经0.1um的滤膜滤过，按每支5ml灌装入西林瓶，冻干、轧盖后即得；冻干过程为将灌装好的西林瓶半压塞后送入冻干机，缓慢冷冻至-50℃，抽真空至20-35Pa，控制加热升温速度不超过1.5℃/h进行升华，升华30个小时后，设定搁板温度为40℃进行第二次干燥，当制品温度和搁板温度接近时，恒定温度干燥5小时后全压塞。
权利要求
1.一种银杏达莫冻干制剂，其特征在于按照重量组份计算它是由银杏叶提取物以总黄酮醇苷计1-10份与双嘧达莫0.5-5份两种药物共同制成的。
2.如权利要求1所述的银杏达莫冻干制剂的制备方法，其特征在于将双嘧达莫与银杏叶提取物混合并溶解于注射用水中，调节PH至2.5-5，加注射用水至1000-4000ml，过滤，灌装入西林瓶，冻干、轧盖后即得。
3.按照权利要求2所述的银杏达莫冻干制剂的制备方法，其特征在于称取双嘧达莫，加入20-100倍量注射用水中，用稀盐酸调节PH3～6，使双嘧达莫完全溶解；称取银杏叶提取物，加入20-100倍量注射用水中；将银杏叶提取物的溶液与双嘧达莫溶液混匀，加注射用水至1000-4000ml，调节PH2.5～5，混匀，经小于等于0.45um的滤膜滤过，按每支1-5ml灌装入西林瓶，冻干、轧盖后即得。
4.按照权利要求2或3所述的银杏达莫冻干制剂的制备方法，其特征在于冻干过程为将灌装好的西林瓶半压塞后送入冻干机，缓慢冷冻至-20℃以下，抽真空至5-35Pa，控制加热升温速度不超过3℃/h进行升华，升华10-30个小时后，设定搁板温度为20-40℃进行第二次干燥，当制品温度和搁板温度接近时，恒定温度干燥2-5小时后全压塞。
全文摘要
本发明提供了一种银杏达莫冻干制剂及其制备方法，按照重量组份计算，它是由银杏叶提取物与双嘧达莫制成的；与现有技术相比，本发明方法不仅能够科学合理的指导生产，解决本发明药品稳定性不佳、冻干制剂成型困难、溶解性不好的技术难题；而且本发明制剂中不添加任何辅料，避免了辅料对人体产生的不良反应，并使药物中有效成分含量增加，其药效增强。
文档编号A61K31/519GK1785217SQ200510200678
公开日2006年6月14日 申请日期2005年11月8日 优先权日2005年11月8日
发明者叶湘武, 江帆, 杨义, 陈孜孜 申请人:贵州益佰制药股份有限公司