含锶和维生素d的组合物及其用途的制作方法

专利名称：：含锶和维生素d的组合物及其用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及制备用于治疗软骨和骨疾病的药物的药用组合物。根据本发明的组合物包含至少两种锶盐，并可能还包含第二活性成分例如维生素D化合物。所述组合物可用于不同类型的制剂。相对于锶盐总量，所述组合物包含大量锶，因而对治疗骨疾病和障碍的药物的制备非常有用。
背景技术：
：骨质不断被破骨细胞除去并被成骨细胞所形成的新骨质所替代。该连续过程被高度调节，即破骨细胞和成骨细胞的作用是相关联的，以至骨总量不变，例如所形成的骨量与被除去的量相同。成骨细胞合成骨基质的胶原前体，并调节它的矿化。成骨细胞的活性满足骨骼生长和基质的要求，并调节养护和机械功能。认为各种因素，例如激素、生长因子、物理活性和其它刺激物影响这些活性。认为成骨细胞具有甲状旁腺激素和雌激素的受体。附于骨表面的破骨细胞经受再吸收，认为其被来自成骨细胞的某些形式的信号所活化。对骨再生和变性的不适当调节会导致骨障碍或代谢性骨疾病。这类疾病的实例有骨质疏松症，包括绝经后骨质疏松症、佩吉特氏病(paget’sdisease)和佝偻病。骨疾病的其它原因或实例包括源于库欣综合征的皮质类固醇过量、甲状腺功能亢进症、甲状旁腺功能亢进症、卧床不起和骨癌。例如，破坏骨的活性的相应增加会造成骨质疏松症中所见到的骨密度和质量的下降。骨质疏松症的特征是骨密度的全面损失。骨的变细和变弱导致极小外伤引起的骨折的增加。骨质疏松症可为原发疾病或另一种疾病或其它疾病的继发疾病。骨质疏松症是最常见的代谢性骨病，约三分之一的女性和八分之一的男性会患上骨质疏松症。目前，绝经后骨质疏松症是骨质疏松症的最常见形式。绝经后骨质疏松症中的最普遍骨折是腕和脊柱的骨折。老年骨质疏松症折磨任一种性别的老年患者，较年轻的人偶而患有骨质疏松症。老年骨质疏松症的特征为大多是股骨骨折，其高于平均骨折。已经认为雌激素是导致绝经后骨质疏松症的主要原因。实际上，包含雌激素的类固醇已经用作补充钙补充剂和二磷酸盐的治疗剂。这种治疗产生许多副作用，例如体重增加(液体浸润-水肿)、恶心、呕吐、头痛、子宫(子宫颈)粘膜出血和血液凝固风险的增加。此外，近年来报导已经表明，雌激素治疗绝经后骨质疏松症已经引起乳腺癌。因此，应优选改进对包括骨质疏松症的骨疾病的治疗，以避免或减少这些副作用，增加治疗益处。发明概述本发明涉及用于治疗骨疾病的药物的制备的药用组合物。由于所述活性组分的高含量、高溶解性和高有效性，所述药物具有更小的副作用和经改善的治疗效果，因此，所述药物改善骨疾病和障碍的治疗。本发明涉及包含至少两种锶盐的药用组合物。所述组合物还可包含至少一种维生素D化合物。本发明的另一方面涉及根据本发明的药用组合物在药物制备中的用途。本发明还涉及根据本发明的药用组合物在治疗或预防软骨和骨疾病/障碍的药物制备中的用途。本发明一方面涉及治疗方法，它包括向受治疗者提供药用有效量的根据本发明的药用组合物或药物。本发明还涉及药剂盒，它包括i.包含至少两种锶盐的药物，和ii.包含至少一种钙盐的药物，其中所述组合物i和ii是分开的单位。图的说明图1对不同锶盐的Sr84ICP-MS分析。发明详述本申请涉及用于制备药物，且特别是预防或治疗软骨和骨疾病的药物的药用组合物。已经发现本发明的药物令人惊讶地有效缓解骨障碍症状。与治疗骨障碍的前述药物相比，所述药物更加有效，使用的副作用更小。由于所述药物不涉及用于治疗骨质疏松症的类固醇，采用根据本发明的药物的治疗没有与激素治疗相关的副作用。不受理论的束缚，相信锶和/或维生素D和/或钙的联合给药(coordinatedadministration)改善药物效果。锶和/或维生素D和/或钙的联合给药会使骨组织对钙吸收敏感，从而得到对骨组织的有益效果。因而，优选不与钙一起给予锶和维生素D，从而锶(和维生素D)刺激并启动钙吸收和骨形成。锶(和维生素D)可刺激骨形成和包括得自食品和得自药物和食品添加物的钙在内的钙吸收。钙人体中的多种功能包括骨组织的维护需要钙。尤其是富含钙的膳食制品易于被人体吸收。其它产品例如蔬菜也含有钙，因此可经改变受治疗者的膳食增加钙补充。在膳食不能提供人体以足够的钙的情况下，或在人体不能利用膳食中的钙的情况下，需要补充钙。锶同钙一样，锶是碱土金属，像其它碱土金属元素一样，锶具有使其极具活性的氧化值+2。存在四种稳定的锶同位素84、86、87和88，后者是最普遍的。放射性同位素89和90先前已得到广泛的关注，但由于它们的毒性，这些同位素与本发明无关。由于钙和锶的化学相似性，两种化合物都易于形成带相同阴离子基团的盐。锶少量存在于普通膳食，由于两种元素相似，而存在于大部分含有钙的产品中。本发明发现，为治疗骨疾病，锶、维生素D和钙的联合给药有利于刺激钙摄取和确保可利用钙复原骨骼或预防骨组织和/或骨密度的进一步损失。对于患有骨障碍或骨疾病的患者，从食物中获取的锶、维生素D和钙的量是不够的，普通食品添加物不提供适用量的相关化合物。维生素D化合物在人体中，维生素D3在钙和磷的代谢中起到重要作用。大量的7-脱氢胆甾醇，维生素D3的前体，存在于人皮肤中，只需要被适量的紫外线活化。可通过摄取含维生素D2(发现于经照射酵母，并用于某些维生素商业制剂)或维生素D3(发现于鱼肝油和强化牛奶)的食品添加物或暴露于紫外线，弥补维生素D不足。分为维生素D的一类化合物由两种脂溶性化合物组成维生素D2(骨化醇)和维生素D3(胆钙化醇)。胆钙化醇随后在肝中转化为25-羟基胆钙化醇，随后，在肾中转化成1，25-二羟基胆钙化醇，就生物利用度而言，后两种形式的维生素D3各比胆钙化醇本身多出五和十倍。锶组合物本发明基于采用包含至少两种锶盐的锶组合物的改进的效果和配合给予锶和/或维生素D和/或钙的效果。锶盐在一个实施方案中，本发明涉及包含至少一种锶盐的锶组合物。所述组合物可用于药物的制备。根据所述化合物的分子量，在1克锶盐中所得到锶的量与其中锶分子的数量有关，因此，优选每个锶分子具有低分子量的盐。这可用盐的有效率表达。有效率(Re)可定义为有效率越高，所需的盐的量越少。由于需要相对大量的活性成分，优选具有高有效率的锶盐。锶组合物包括的锶盐的Re优选大于0.20，或大于0.25或0.30，例如大于0.31，例如大于0.32，例如大于0.33，例如大于0.34，例如大于0.36，例如大于0.38，更优选大于0.40，或例如大于0.42，例如大于0.44，例如大于0.46，例如大于0.50，例如大于0.52，例如大于0.54，例如大于0.56，例如大于0.58，或例如大于0.60。在一个实施方案中，锶组合物所包含的锶盐的Re大于0.35，优选大于0.40，最优选大于至少0.45或0.5。在一个实施方案中，至少一种锶盐选自樟脑酸锶、碳酸锶、氯化锶、柠檬酸锶、乙磺酸锶、富马酸锶、葡糖酸锶、乳酸锶、苹果酸锶、马来酸锶、丙二酸锶、甲磺酸锶、硝酸锶、草酸锶、磷酸锶、硅酸锶、琥珀酸锶、硫酸锶和酒石酸锶。在第二个实施方案中，至少一种锶盐选自氯化锶、碳酸锶和硅酸锶。因而，在第三个实施方案中，硅酸锶，即SrSiO2和SrSiO4可用于本发明。在第四个优选实施方案中，锶盐选自水合程度不同的氯化锶SrCl2、SrCl2·2·H2O、SrCl2·6·H2O。更优选地，锶盐是氯化锶六水合物(SrCl2·6·H2O)。由于少量盐提供大量活性成分，碳酸锶的高Re使其成为优选盐。因此，在第五个优选实施方案中，所述锶盐是碳酸锶。本发明尤其涉及这样的发现，即可用至少两种锶盐配制经改进的锶组合物。可通过使两种或多种锶盐组合，改进在胃中的锶的溶解性或有效性。因此，在一个实施方案中，锶盐组合物包括至少两种锶盐或三种锶盐，或多于三种锶盐。对于包含至少两种锶盐的组合物，也可考虑上述有效率(Re)。因而，用锶的总重量除以至少两种锶盐(“相加”)的总重量，计算有效率。至少两种锶盐的Re优选大于0.30，例如大于0.31，例如大于0.32，例如大于0.33，例如大于0.34，例如大于0.36，例如大于0.38，例如大于0.40，或例如大于0.42，例如大于0.44，例如大于0.46，例如大于0.50，例如大于0.52，例如大于0.54，例如大于0.56，例如大于0.58。在一个实施方案中，至少两种锶盐的Re为0.30-1.00，例如0.35-0.80，例如0.40-0.59，优选0.46-0.58，或更优选0.50-0.57。在另一个实施方案中，锶组合物包括的锶盐的Re大于0.35，优选大于0.40，最优选至少为0.45或0.5。至少两种盐的组合还可用于优化组合物的效果和/或使所用化合物的不需要的作用减到最少。例如，某些化合物例如碳酸盐的高摄入会改变胃肠中的pH，从而以不利方式影响其它化合物的摄入和分泌。在供选择的实施方案中，由于碳酸盐可中和胃液，而成为优点，在胃酸过多或酸不消化的情况下，特别有利。通过使两种或多种锶盐组合，可得到所需的效果。至少两种锶盐可选自樟脑酸锶、碳酸锶、氯化锶、柠檬酸锶、乙磺酸锶、富马酸锶、葡糖酸锶、乳酸锶、苹果酸锶、马来酸锶、丙二酸锶、甲磺酸锶、硝酸锶、草酸锶、磷酸锶、硅酸锶、琥珀酸锶、硫酸锶和酒石酸锶。至少两种锶盐优选选自碳酸锶、氯化锶或硅酸锶。至少两种锶盐更优选为碳酸锶和氯化锶，例如，碳酸锶和尤其是氯化锶六水合物。相信氯化锶对所述组合物形成稳定片剂具有积极效果。尤其是，氯化锶六水合物使组合物易于增湿，从而所形成的混合物适于片剂压制。不受理论的束缚，还相信氯化锶，尤其是氯化锶六水合物促进第二种锶盐在胃的酸性环境中溶解。从而，氯化锶提高其它锶盐的作用。由于少量锶盐提供大量活性成分，碳酸锶的高Re使其成为优选盐。根据本发明，锶组合物可包括两种不同百分比的锶盐。因此，组合物所包含的1-99.95％总量的锶可由碳酸锶提供。在一个实施方案中，所述锶盐组合物包括至少50％碳酸锶。就摩尔百分比而言，所述组合物可优选包含比氯化锶形式更多的碳酸锶形式的锶。在优选实施方案中，所述组合物包含例如55-99.95％碳酸锶形式的锶和0.05-45％氯化锶形式的锶，或例如60-95％的碳酸锶形式的锶和5-40％氯化锶形式的锶，或例如70-90％碳酸锶形式的锶和10-30％氯化锶形式的锶，或例如75％碳酸锶形式的锶和25％氯化锶形式的锶。在有效药用组合物中，一定量的氯化锶为组合物带来例如至少0.05％锶，在其它实施方案中，氯化锶提供至少0.1％，例如1％，例如至少5或10％，甚至例如至少15或20％的锶由氯化锶提供。在特定实施方案中，氯化锶为所述组合物带来至少25％，例如30％，或作为选择，例如40或50％的锶。锶组合物的增加的效果还涉及所述组合物的高溶解性。因此，根据本发明，锶盐会易于溶于水或胃的酸性环境。胃的pH是4，尽管食物摄取会使pH从4降到2。锶组合物的溶解性对于锶离子的有效性是重要的。评价锶盐的溶解速度以确保给药后适时利用活性化合物也是重要的。可经本领域已知的任何方法测量锶盐的溶解速度。用实施例10中所述的电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)测量SrCO3和SrCl2及其混合物的溶解速度。第二活性成分通过锶和/或维生素D和/或钙的联合给药实现所述药用组合物的改善的效果。可与所述锶组合物分别、相继和/或同时给予第二活性成分。因此，可作为单独药物或在组合药物中与锶一起给予第二活性成分。在一个实施方案中，本发明涉及组合物，它包含至少两种锶盐和一种或多种第二活性成分。经维生素D调节钙的代谢，本发明还描述，通过配合给予锶和维生素D化合物，改善对软骨和骨疾病的治疗。可与所述锶组合物分别、相继和/或同时给予维生素D化合物。因此，根据本发明，维生素D化合物可包含于单独的药物中，从而可与所述锶组合物分别或相继给予，或在组合药物中与锶同时给予。根据本发明，锶组合物可包含适于制备药物的任何维生素D化合物。所述维生素D化合物可为一种或多种天然存在的维生素D2和D3化合物、一种或多种维生素D2和D3类似物或可有助于体内的钙和磷酸盐代谢的维生素D的任何合成的替代物。特别优选具有增加钙吸收能力的化合物。在一个实施方案中，所述药用组合物包含一种或多种维生素D类似物。在第二个优选实施方案中，所述药用组合物包含适于制备药物的形式的维生素D2。在第三个优选实施方案中，所述药用组合物包含适于制备药物形式的维生素D3。在一个优选实施方案中，所述药用组合物包含维生素D3或维生素D3类似物，最优选维生素D3。通过协同给予钙，提高骨障碍治疗的效果。因此，根据本发明，钙可包含于单独的药物中，从而由所述锶组合物单独或相继提供。因而，为了最佳益处，所述药用组合物将不包含大量钙。不受理论的束缚，相信如果所述组合物包含比锶多的钙，则锶的效果被抵消。因此，锶对钙的重量比应不小于1。还认为，如果锶的量超过钙的量，效果会增加。因此，优选锶对钙的重量比大于1，例如大于1.2，或例如大于1.5，或例如大于1.8，或例如大于2，或例如大于5，或例如大于10，或例如大于15，或例如大于20，或例如大于25。包含锶的药用组合物最优选包含微量钙。尽管，包含锶的组合物可仅包含适量钙，为与包含锶的药物联合给药，本发明还涉及第二种包含钙的药用组合物。所述药物可包含适于制备药物的任何形式的钙。用于制备药用组合物的钙化合物包括下列化合物乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙(或glubionate钙)、钙gluceptate、甘油磷酸钙、乳酪钙、乳酸-葡萄糖酸钙、二代或三代磷酸钙。根据本发明，所述钙组合物优选包括呈钙盐形式的钙，例如碳酸钙、二代磷酸钙(CaHPO4)或三代磷酸钙(Ca3(PO4)3/Ca5(OH)(PO4)3)或螯合钙化合物，例如柠檬酸钙(Ca3(C6H5O7)2·4H2O)或乳酪钙(CaCH3CHOHCOO)25·H2O)。根据本发明，所述钙组合物可包含与其它物质结合的形式的钙，例如乳酪钙或葡萄糖酸钙。在一个优选实施方案中，所述钙组合物包含选自碳酸钙、磷酸钙和柠檬酸钙的钙盐。在第二个实施方案中，所述钙组合物包含钙盐柠檬酸钙。在第三个优选实施方案中，所述钙组合物包含钙盐碳酸钙。可向根据所述组合物的药用组合物中加入能改善治疗的其它组分。为提高骨强度，可加入另外的化合物。例如，这类化合物可选自其它金属，例如硅。在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含硅。本发明涉及这样的发现，即通过至少一种锶盐、维生素D和钙盐的联合给药得到最有效的治疗。可分别、相继和/或同时给予这三种组分。最重要的是，钙盐应与至少一种锶盐和维生素D化合物分开给予。药用组合物可通过常规技术，例如，如E.W.Martin编辑，MackPublishingCompany出版的RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy1995(19版)，Easton，Pa中所述的那些制备本发明的药用组合物，如欧洲药典(Ph.Eur.)中所述测量质量变化的标准测试和崩解时间。本发明的一方面涉及包含至少两种锶盐的药用组合物。在又一实施方案中，本发明涉及具有上文所述的锶组合物的任何特征的药用组合物。不受理论的束缚，相信通过至少两种锶盐的组合，例如碳酸锶和氯化锶，尤其是氯化锶六水合物，可得到具有有利的药物动力学特征的组合物。可将所述药物制备为任何适当的给药形式，尤其是口服给药的形式。口服给药是要在胃肠道吸收的药物的最佳给药方式。固体片剂和胶囊剂的药物被咽下，随后于胃和肠中溶解。活性成分主要被衬于肠上的吸收性粘膜吸收入小肠中。液体药物或作为选择的使用前溶解的固体药物可作为溶液被咽下，从而药物进入胃中，活性成分可随后被吸收至胃肠道，主要是小肠中。根据本发明，口服给药涉及通过吞咽使药物进入胃肠道系统。取决于所述药物的组合物，在胃中或通过胃肠道期间，所述活性成分可被吸收。活性成分被转移至血液循环，并通过血液循环到达其作用部位。在一个优选实施方案中，药物用于口服。本发明的药物可配制成多种口服剂型。所述药物包含至少两种锶盐和可为固体或液体的、适用的药学上可接受的载体或赋形剂。对于口服给药，这类赋形剂包括药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、二氧化硅、纤维素(优选微晶体)、聚维酮、葡萄糖、明胶、蔗糖、ultramyl、碳酸镁等，优选滑石和二氧化硅。在一个实施方案中，优选甘露醇，还可优选聚维酮(聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮))和硬脂酸镁。在又一实施方案中，所述组合物优选包含ultramyl。散剂中，所述载体是经细分的固体，它与经细分的本发明活性成分混合。片剂中，本发明活性成分与具有必需的结合能力的载体以适当比例混合，并压紧成所希望的形状和大小。根据本发明，散剂和片剂优选包含1-约70％的组合物。适用的载体有碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语″制剂″旨在包括具有作为载体提供胶囊的胶囊化材料的组合物，其中具有或无载体的本发明组合物被与其混合的载体包围。同样包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂适于口服给药。固体给药形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散粒剂。固体给药形式制剂可包括一种或多种物质，它们用作着色剂、增香剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂、稀释剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、增湿剂、片剂崩解剂和胶囊化材料。根据本发明，可以片剂、胶囊剂、散剂、可溶解片剂或散剂或通过适于口服给药的其它任何形式提供药物。合适的剂型是片剂。制备方法可完全是常规的，例如，形成含有部分或全部碾磨过的组分的颗粒中间体，再任选与其它组分混合，再压制成片剂。优选能用下述片剂标准制备方法形成稳定片剂的药用组合物。可根据本领域已知的方法评价片剂的稳定性。在一个优选实施方案中，药物是片剂。还预期，至少两种锶盐的组合会提高组合物被压制成片剂的能力。采用常规药物赋形剂，某些锶盐不易于形成稳定片剂。为促进稳定片剂的形成，根据本发明采用至少两种锶盐。最初的试验表现出制备片剂的困难，因为某些片剂经几天，例如4-5天就分解。根据本发明，所述组合物包含有助于形成稳定片剂，例如7天内，例如2周内不分解的片剂的至少两种锶盐，所述片剂优选稳定至少3或4周或更优选2个月。所述片剂最优选稳定至少3个月，例如至少4或5个月，优选至少6个月。进行与形成具有相同量活性成分的均匀片剂相关的其它难题的试验。通过采用至少两种锶盐减轻这些困难。适于口服给药的其它形式包括液体剂型(包括乳剂、糖浆剂、酏剂、含水溶液剂、含水混悬剂)或使用前要即刻转化为液体形式制剂的固体剂型。乳剂可用丙二醇水溶液中的溶液制备，或可含有乳化剂，例如卵磷脂、单油酸山梨坦或阿拉伯胶。可通过使本发明组合物溶解于水并加入适当着色剂、增香剂、稳定剂和增稠剂，制备含水溶液剂。可通过使经细分的本发明组合物分散于含粘性原料例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和熟知的其它悬浮剂的水中，制备含水混悬剂。液体剂型包括溶液剂、混悬剂和乳剂，除本发明组合物外，还可含有着色剂、增香剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。可以滴剂给予根据本发明的药物。滴剂可包含灭菌或未灭菌含水或含油溶液或悬液，可通过使所述组合物溶解于任选包含杀菌和/或杀真菌剂和/或其它任何适用防腐剂，和任选包含表面活性剂的适当水溶液中制备。然后，所生成的溶液可经过滤澄清，被移至适用容器，再密封并经压热器处理或保持98-100℃半小时灭菌。作为选择，所述溶液可经过滤灭菌并无菌移至容器中。适于作为所述滴剂的内含物的杀菌和杀真菌剂的实例有硝酸或乙酸苯汞(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和醋酸氯己定(0.01％)。油性溶液制剂的适用溶剂包括甘油、稀释的乙醇和丙二醇。还包括使用前即刻转化为口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂，这类制剂可为可溶解片剂或可溶解散剂。这类液体剂型包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除本发明的活性成分外，这些制剂可含有着色剂、增香剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。在第二个优选实施方案中，所述药物是可溶解片剂。在第三个优选实施方案中，所述药物是可溶解散剂。液体制剂还可为饮料，例如包含至少一种锶盐，例如至少两种锶盐的果汁、可可奶或蛋白质/维生素组合物。特别是老年人常常有吞咽片剂或其它种类药物的问题，会更喜欢较可口味道的饮料。优选一种或多种锶盐不以难以忍受的方式改变饮料的风味。优选使用以强烈风味掩盖锶盐味道的的饮料。氯化锶的味道往往比碳酸锶和其它锶盐的味道更令人讨厌，因此，氯化锶的摩尔比优选低于1，例如低于0.75、0.5或0.25。应根据需要调整锶盐的添加量。增溶剂对于口服给药，由于溶液剂中的药物被更快吸收，溶液剂比混悬剂受欢迎。就适口性而言，溶液剂也往往更易于被患者接受。已经提议制备药物的干泡腾剂，一经加水(或其它液体)，其中的药物就经泡腾作用分散于水中并由于搅动或经制剂组分的相互作用而溶解。为帮助制剂增溶，增溶剂可包含于所述药物中。增溶剂可为泡腾对(effervescentcouple)，它包含酸组分和碱组分(碳酸盐或碳酸氢盐)，一与水接触，它就生成二氧化碳。所述对的碱性组分优选以超过酸性组分的化学计量当量存在。酸和碱是当片剂或散剂与水接触时为其提供泡腾和崩解作用的组分。作为酸性组分，水合和无水形式的柠檬酸都可采用，而其它可食用酸如酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸也可采用。作为产生泡腾作用的二氧化碳来源的碳酸盐一般是可溶于水的碱性碳酸盐，例如碳酸(氢)钾或钙、碳酸钠或碳酸甘氨酸钠。由于除引起泡腾外，它还可影响药物的强度，碳酸盐的选择是非常重要的。碳酸氢钠是最常用的一种碳酸盐，因为它极易溶解且成本低。作为选择，可采用经修饰的碳酸氢钠，为使其颗粒表面转化为碳酸钠，从而增加其稳定性，经加热普通碳酸氢钠得到它。提供足量的泡腾对，以快速分散和帮助溶解制剂组分。在根据本发明的药用组合物或药物的一个实施方案中，包含一种或多种增溶剂。本发明的增溶剂用于增加锶盐的溶解性，从而促进锶离子(Sr2+)的吸收，并因而增加进入血液循环的锶的量。增溶剂可选自碳酸铵和碳酸钠。作为碳酸铵的碳酸铵(NH4)2CO3或更准确地说是CH2O3·xNH3由不同比例的碳酸氢铵(CH5NO3)和碳酸铵(CH6N2O2)组成。在一个实施方案中，增溶剂是碳酸铵。在一个实施方案中，碳酸铵具有大约等量的各组分CH6N2O2和CH5NO3。在一个实施方案中，碳酸铵具有比CH5NO3更多的CH6N2O2。在一个实施方案中，碳酸铵具有比CH5NO3更少的CH6N2O2。碳酸钠以非水合形式和以包含与每个碳酸钠分子缔合的10个水分子的水合形式存在。这使所述化合物快速溶解于水中。在一个实施方案中，增溶剂是碳酸钠。在一个实施方案中，碳酸钠是十水合碳酸钠(Na2CO3·10·H2O)。在一个实施方案中，增溶剂优选是基于柠檬酸和碳酸氢钠(NaHCO3)或碳酸甘氨酸钠的泡腾对。润滑剂片剂可含有一般最高约7.5％或更少的常规水溶性润滑剂，例如月桂基硫酸钠或苯甲酸钠。作为选择，可采用在液体润滑压片机上或其中在一面制备含有例如硬脂酸镁的固体润滑剂的安慰剂腔(compacts)(连续预润滑模具)的双面压制机上的外部润滑，制备片剂。缓冲剂根据本发明，药用组合物和药物可包含用于稳定/中和pH的一种或多种缓冲剂。这类缓冲剂的实例是氯化铵或柠檬酸。其它缓冲剂可包括乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、柠檬酸盐、tris或hepes。胶囊化材料所述药物可包括包围药物的胶囊化材料。胶囊化材料可为药物表面的包衣，它为活性化合物提供适于口服的表面，此外，包衣可防止活性化合物与口腔中的唾液接触而立即释放。从而，胶囊化材料可用来延缓活性化合物的释放，直到到达胃肠系统的特定区域。防止活性化合物在胃中释放是个优点，从而在已经到达肠之前，活性化合物可被胶囊化。在一个实施方案中，羟丙基甲纤维素(hypromellose)和聚乙二醇(macrogol)6000被用作包衣材料，进一步参见下文。控释制剂为了本发明的目的，可认为下列术语与控释基本相当连续释放、控释、延缓释放、长效、逐渐释放、长期释放、程序释放、延长释放、按比例释放、延迟释放、贮剂、延缓、缓慢释放、间隔释放、持续释放、定时包衣、定时释放、延缓作用、延长作用、按时分层作用、长效、延长作用、重复作用、减缓作用、持续作用、持续作用药物和长期释放。可在LesczekKrowczynski，Extended-ReleaseDosageForms，1987(CRCPress，Inc.)中发现这些术语的进一步讨论。不同控释技术适用于非常广泛范围的药物剂型。控释技术包括，但不限于，物理系统和化学系统。物理系统包括，但不限于，带速度控制膜的贮库系统，例如微囊化、粗囊化和膜系统，例如空心纤维、超多微孔三醋酸纤维素和多孔聚合物和泡沫；单层(monolithic)系统，包括物理溶解于非多孔的、聚合的或弹性的基体(例如，不易受侵蚀的、易受侵蚀的、周围(environmental)药物进入和可降解的)的那些系统，和物理分散于非多孔的、聚合的或弹性的基体(例如，不易受侵蚀的、易受侵蚀的、周围药物进入和可降解的)材料；层压结构，包括化学上类似于或不类似于外控制层的贮存层；和其它物理方法，例如，渗透泵，或在离子交换树脂上的吸收。化学系统包括，但不限于，聚合物基质的化学腐蚀(例如，不同类的或同类的腐蚀)，或聚合物基质的生物学腐蚀(例如，不同类的或同类的)。可在AgisF.Kydonieus，ControlledReleaseTechnologiesMethods，TheoryandApplications，1980(CRCPress，Inc.)中发现对控释系统的范畴的其它讨论。也可将控释药物传递系统分类于其基本
技术领域：
之下，包括，但不限于，预定程控速度(rate-preprogrammed)药物传递系统、活性调节药物传递系统、反馈调节药物传递系统和定位靶向药物传递系统。在预定程控速度药物传递系统中，从传递系统释放的药物分子以特定的速度范围预定程控释放。这可经系统设计实现，它控制药物分子在传递系统中(或包围传递系统)的屏障介质中和/或越过屏障介质的分子扩散。所述扩散往往遵守Fick’s扩散定律。在活化调节药物传递系统中，经某些物理、化学或生物化学方法和/或经外部提供的能量推动，来自传递系统的药物分子释放被活化。因而，通过调节所应用的方法或所输入的能量，控制药物释放速度。在反馈调节药物传递系统中，可经引发事件，例如体内的生物化学物质使传递系统的药物分子的释放活化。因此，通过用传感器测出的引发剂的浓度以反馈调节机理控制药物释放速度。在定位靶向控释药物传递系统中，药物传递系统将活性分子靶向于特定部位或目标组织或细胞。例如，可通过包括将药物传递系统引至目标组织(或细胞)的附近的特定定位靶向部分、使药物传递系统被转运至目标组织并最好被其摄取的增溶剂和经间隔基共价连接至聚合物主链并含有可裂解基团(仅被目标组织的特定酶裂解)的药物部分的共轭物，实现定位。虽然优选的控释药物传递方式是经口的，但也可采用根据本发明的控释组合物的其它传递方式。它们包括粘膜传递、鼻传递、眼传递、经皮传递、胃肠外控释传递、阴道传递、直肠传递和子宫内传递。可采用常规技术和本文所述技术制备所有这些剂型。开发大量更适宜经口给药的控释药物制剂。它们包括，但不限于，渗透压控制的胃肠传递系统；水动力学控制的胃肠传递系统；渗透膜控制的胃肠传递系统，它包括多微孔渗透膜控制的胃肠传递装置；抗胃液的肠定位控释胃肠传递装置；明胶扩散控制的胃肠传递系统；和离子交换控制的胃肠传递系统，它包括阳离子和阴离子药物。可于YieW.Chien，新药物传递系统，1992(MarcelDekker，Inc.)中发现关于控释药物传递系统的其它资料。现在，会更详细地讨论某些这类制剂。可将肠溶衣应用于片剂，以防止药物在胃中释放，既减少令人不快的副作用也保持药物的稳定性，否则药物可能由于暴露于胃环境而降解。用于此目的的大部分聚合物是多酸，根据其在含水介质中的溶解性随pH而变的事实起作用，且它们需要比通常在胃中所遇到的pH更高的pH的条件。肠溶衣可用于根据本发明的化合物的固体或液体剂型的包衣。在暴露于胃液的特定期间，肠溶衣促使本发明化合物完全地混合于剂型中然而，肠溶衣被设计成在肠液中崩解以便于吸收。化合物吸收的延缓取决于经经胃肠道迁移的速度，因此，胃排空的速度是重要因素。某些研究者已经报导，多单位类剂型，例如粒剂，可能优于单一单位类剂型。因此，在优选实施方案中，根据本发明的化合物可包含于肠溶衣包衣的多单位剂型中。在更优选的实施方案中，通过化合物的喷雾包衣颗粒-肠溶衣剂固体分散于惰性芯材上，制备根据本发明的化合物的剂型。这些颗粒可导致具有良好生物利用度的延缓的药物吸收。典型的肠溶衣剂包括，但不限于，邻苯二甲酸羟丙基甲基-纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯和邻苯二甲酸乙酸纤维素。AkihikoHasegawa，ApplicationofsoliddispersionsofNifedipinewithentericcoatingagenttoprepareasustained-releasedosageform，Chem.Pharm.Bull.331615-1619(1985)。可根据试验选择各种肠溶衣材料，使设计的肠溶衣剂型自始具有更好的溶解时间、包衣厚度和径向碎裂强度的组合。S.C.Porteretal.，ThePropertiesofEntericTabletCoatingsMadeFromPolyvinylAcetate-phthalateandCelluloseacetatePhthalate，J.Pharm.Pharmacol.2242p(1970)。在一个实施方案中，用羟丙甲纤维素和聚乙二醇6000作为包衣剂。有时，肠溶衣的性能可取决于其渗透性。S.C.Porteretal.，ThePermeabilityofEntericCoatingsandtheDissolutionRatesofCoatedTablets，J.Pharm.Pharmacol.345-8(1981)。对这类经口药物传递系统，可经穿过肠溶衣水流的扩散引起药物释放过程。研究已经表明，渗透驱动/破裂为从肠溶衣剂型释放的重要机理。RolandBodmeieretal.，MechanicalPropertiesofDryandWetCellulosicandAcrylicFilmsPreparedfromAqueousColloidalPolymerDispersionsusedintheCoatingofSolidDosageForms，PharmaceuticalResearch，11882-888(1994)。另一类有用的经口控释结构是固体分散体。固体分散体可定义为一种或多种活性成分以经熔化(熔融)、溶剂或熔化-溶剂法制备的固态分散于惰性载体或基质中。AkihikoHasegawa，SuperSaturationMechanismofdrugsfromSolidDispersionswithEntericCoatingAgents，Chem.Pharm.Bull.364941-4950(1998)。固体分散体也可称为固态分散体。术语″共沉淀″也用于指经溶剂法得到的那些制剂。固体分散体也用来改善可能水溶性差的根据本发明化合物的溶解性和/或溶解速度。一般参见，HiroshiYuasa，etal.，ApplicationoftheSolidDispersionMethodtotheControlledReleaseMedicine.III.ControloftheReleaseRateofSlightlyWater-SolubleMedicineFromSolidDispersionGranules，Chem.Pharm.Bull.41397-399(1993)。通过将药物分散至可溶于水的载体例如聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮中，固体分散法最初用来提高微溶于水的药物的溶解速度，HiroshiYuasa，etal.，ApplicationoftheSolidDispersionMethodtotheControlledReleaseofMedicine.IV.PreciseControloftheReleaseRateofaWater-SolubleMedicinebyUsingtheSolidDispersionMethodApplyingtheDifferenceintheMolecularWeightofaPolymer，Chem.Pharm.Bull.41933-936(1993)。因为来自表面的组分的溶解速度受到多组分混合物中的其它组分的影响，所以载体的选择会影响到被分散药物的溶解特性。例如，可溶于水的载体会引起药物从基质快速释放，或者，难溶或不溶载体会导致药物从基质更慢释放。难溶于水的根据本发明化合物的溶解性也会因载体间的某些相互作用而增加。可用于根据本发明固体分散体的载体的实例包括，但不限于，可溶于水的聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素。AkihikoHasegawa，ApplicationofSolidDispersionsofNifedipinewithEntericCoatingAgenttoPrepareaSustained-releaseDosaaeForm，Chem.Pharm.Bull.331615-1619(1985)。有制备固体分散体的普遍已知的各种方法。它们包括，但不限于，熔化法、溶剂法和熔化-溶剂法(melting-solventmethod)。在熔化法中，将可溶于水的载体中的药物的物理混合物直接加热至熔化。然后，边剧烈搅拌边冷却并快速固化经熔化的混合物。碾碎、粉碎和筛选最终的固体块。采用该方法，经快速猝灭高温熔化物，往往可得到系统中的超饱和的溶质或药物。在这样的条件下，通过瞬间固化过程，溶质分子会被俘获于溶剂基质中。缺点是高温熔化期间许多物质，药物或载体，会分解或蒸发。不过，在密封容器中加热物理混合物会避免蒸发问题。可用真空或在惰性气体例如氮气覆盖下熔化防止药物或载体的氧化。溶剂法已经用于有机或无机化合物的固体溶液或混合晶体的制备。可通过使两种固体组分的物理混合物溶解于普通溶剂中，接着蒸发溶剂，制备溶剂法分散体。溶剂法的主要优点在于，可避免药物或载体的热分解，因为蒸发有机溶剂只需要低温。不过，与该方法有关的某些缺点是更高的制备成本、完全除去液体溶剂的困难，推测的其微量溶剂对药物的化学稳定性的可能的不利影响。制备固体分散体的另一种方法是熔化-溶剂法。通过首先使药物溶解于适用液体溶剂中，再使溶液直接掺入到得自70℃以下的聚乙二醇熔化物中，不必除去液体溶剂，可以制备固体分散体。可选择经选择的溶剂或经溶解腺苷类似物，使溶液不与聚乙二醇的熔化物混溶。从而，腺苷类似物的多晶型物可在熔化物中沉淀。这种独特方法具有熔化法和溶剂法二者的优点。WinLoungChiou，etal.，PharmaceuticalApplicationsofSolidDispersionSystems，J.Pharm.Sci.601281-1301(1971)。另一种控释剂型是离子交换树脂和根据本发明的化合物之间的复合物。离子交换树脂-药物复合物已经用于配制酸性和碱性药物的缓释产物。在一个优选实施方案中，向离子交换树脂-药物复合物颗粒提供聚合物薄膜包衣，使药物从这些控制扩散的颗粒释放。参见Y.Raghunathanetal.，Sustained-releaseddrugdeliverysystemICodedion-exchangeresinsystemsforphenylpropanolamineandotherdrugs，J.Pharm.Sciences70379-384(1981)。可注射微球体是另一种控释剂型。可经非水相分离技术和喷雾干燥技术，制备可注射微球体。采用聚乳酸或共聚(乳酸/乙醇酸)ShigeyukiTakada，UtilizationofanAmorphousFormofaWater-SolubleGPIIb/lllaAntagonistforControlledReleaseFromBiodegradableMicrospheres，Pharm.Res.141146-1150(1997)，和乙基纤维素可制备微球体，YoshiyukiKoida，StudiesonDissolutionMechanismofDrugsfromEthylCelluloseMicrocapsules，Chem.Pharm.Bull.351538-1545(1987)。可用于实现本发明的其它控释技术是相当多样的。它们包括从ElanPharmaceuticalTechnologiesDublin，Ireland得到的SODAS(SpheroidalOraldrugAbsorptionSystem)、INDAS(InsolubleDrugAbsorptionSystem)、IPDAS(IntestinalProtectiveDrugAbsorptionSystem)、MODAS(MultiporousOralDrugAbsorptionSystem)、EFVAS(EffervescentDrugAbsorptionSystem)、PRODAS(ProgrammableOralDrugAbsorptionSystem)和DUREDAS(DualReleaseDrugAbsorptionSystem)。SODAS是采用控释珠的多颗粒剂型。INDAS是为提高难溶药物的溶解性而设计的一系列药物传递技术。IPDAS是采用高密度控制释放释珠和即释颗粒的混合物的多颗粒片剂形式。MODAS是控释单一单位剂型。各种片剂由被控制药物释放速度的半渗透多孔膜包围的内核组成。EFVAS是泡腾药物吸收系统，PRODAS是采用即释和控制释放微型片的混合物的一系列多颗粒制剂。DUREDAS是在一种剂型内提供双重释放速度的双层片剂。尽管这些剂型为技术人员所知，但现在仍会更详细讨论这些剂型中的某些。为改善难溶于水的药物的溶解性和吸收性，特别开发了INDAS。溶解性，尤其是在胃肠道的液体中的溶解是决定难溶于水的药物的总经口生物利用度的关键因素。通过增强溶解性，人们可以提高药物的总生物利用度，从而减少剂量。INDAS采取高能基质片剂的形式。在本发明的一个优选实施方案中，制备方法涉及呈无定形形式的包含腺苷的类似物与能量、赋形剂和独特处理过程的结合在一起的组合。一旦包含于所需物理形态中，所生成的高能复合物会被采用新聚合物交联技术的吸收过程稳定，以防止再结晶。与所用赋形剂的增溶性相关的根据本发明腺苷类似物的物理状态的变化的组合增强根据本发明的腺苷类似物的溶解性。可用凝胶形成的易腐蚀片剂系统配制产生被吸收的无定形药物复合物颗粒，以促进基本平稳和连续的吸收。IPDAS是多颗粒片剂技术，它可增强胃肠对潜在刺激物和致溃疡药物的耐受力。通过IPDAS制剂的多颗粒性质，加强肠保护，该制剂促进刺激性的根据本发明的腺苷类似物遍及胃肠道的分散。单个珠的控释性可避免高浓度药物的局部释放和全身吸收。两种方法的组合用来减少对患者所产生的益处的根据本发明的腺苷类似物的潜在伤害。IPDAS由无数高密度控释珠组成。可经两个步骤的方法制备每个珠，所述方法涉及带有内含的根据本发明的腺苷类似物的微基质的最初制备和带有在体内形成限制速度半透膜的聚合物溶液的该微基质的后继包衣。IPDAS片剂一旦被摄取，它会在胃中崩解和释放所述珠。不受摄取食物的状态影响，这些珠随后会优选以受控和渐进的方式进入十二指肠并沿着胃肠道前行。通过经微基质及接着经速度控制半透膜中的小孔的扩散过程，腺苷类似物发生释放。可设定自IPDAS片剂的释放速度，以传递与经优化的临床益处相关的特定吸收范围的药物。如果需要快速发挥活性，片剂中可含有即释颗粒。如果个体滴定需要减少剂量，可在给药前弄碎片剂，而基本不影响药物释放。MODAS是用于控制可溶于水的根据本发明的腺苷类似物的吸收的药物传递系统。从物理学上说，MODAS是非崩解片剂，它通过体内形成的半透膜限制扩散速度的过程，控制药物释放。扩散过程本质上确定对胃肠液的药物提供速度，从而控制进入体内的摄取量。由于用赋形剂最少，MODAS便于适合小剂量规格形式。各MODAS片剂开始作为含有活性药物加赋形剂的芯。所述芯用不溶聚合物和可溶赋形剂的溶液包衣。一旦摄取该片剂，胃肠道液体会溶解外层包衣中的可溶赋形剂，基本留下不溶聚合物。出现使胃肠道液体与水溶性药物的内部药物芯相连的、微小的狭窄通道网。所述液体穿过这些通道，进入芯中，溶解药物，且所生成的药物溶液会以受控制方式扩散出来。使溶解受控并被吸收。这种系统的优点是片剂的药物释放孔基本被分布在片剂的整个表面。从而促进均衡的药物吸收并减少强烈的单向药物传递。由于可改变内芯和外半透膜满足药物的特殊传递需求，MODAS成为非常灵活的剂型。尤其是，向内芯加入赋形剂有助于在片剂内部形成小环境，促进更加可预计的释放和提高吸收率。即释外层包衣的加入会便于组合产物的开发。而且，PRODAS可用来传递根据本发明的腺苷类似物。PRODAS是基于大小在1.5-4mm直径范围的控释微型片(minitablets)的制备的多颗粒药物传递技术。PRODAS技术是多颗粒和亲水基质片剂方案的结合，可将这两种药物传递系统的益处结合在一种剂型中。在其最基本形式中，PRODAS涉及直接压缩即释颗粒以制备含有根据本发明的腺苷类似物的单一微型片。随后将这些微型片加入到硬明胶和胶囊中，成为最终剂型。这种技术的更加有益用途在于制备控释制剂。这种情况下，颗粒中的各种聚合物组合的混合会延缓各单一微型片的药物的释放速度。随后，用控释聚合物溶液对这些微型片包衣，以提供额外的延缓释放性质。在极溶于水的药物或可能是胃刺激物的药物的情况下，可能必需加入包衣，这样可延缓释放，直到制剂到达胃肠道的较远端的部位。包装优选将片剂和可溶片剂常规包装于保护容器，例如旋盖瓶、铝箔药囊、塑料或金属管或铝泡眼包装中。优选将可溶散剂或粒剂常规包装于特别包装，例如袋、包、囊或小囊中，它们分别含有一该剂量的药物。袋可由防水或防潮材料，例如铝箔制备。可适于在包装中加入干燥剂。包装可包含单独的锶、维生素D和钙药物，或包含锶和维生素D的组合药物和单独的含钙药物。这类包装可呈泡眼包装形式，它包含并排放置的锶片剂(包含或不包含维生素D)和钙片剂。因此，患者有可能独立地取用不同药物，而避免取用多个包装的药物所造成的困难。包装还包括关于定时取用各种药物的信息。药剂盒包装可为药剂盒，它包含适于给予受治疗者的一种或多种药物中的活性成分。在一个实施方案中，本发明涉及药剂盒，它包括i.包含至少两种锶盐的药物，和ii包含至少一种钙盐的药物，其中的药物i.和ii.是分开的(discrete)单位。在第二个实施方案中，锶药物包含维生素D化合物。根据本发明的药剂盒可包含具有上述药用组合物和药物的一种或多种特征的药物。溶解性有效的口服药物应易于溶解。药物的崩解提高溶解性，因此，快速崩解对于药物的溶解性和随后的吸收是重要的。经验表明，对于口服物质，除非所述物质在pH1-7范围内的水中溶解度超过10mg/ml，否则会出现潜在的吸收问题。小于1mg/ml的溶解度可能出现限制吸收的溶解速率，因为溶解度和溶解速度是相关的。根据本发明的药用组合物和药物容易溶于水或胃的酸性环境中。为了评价药用组合物，确定活性成分的溶解度是重要的。由于肠和胃环境是酸性的，所以优选在pH小于5，例如小于4或小于pH3，优选小于pH2的类似环境下，测量口服药用组合物的溶解度。可如测量配制成片剂的药物的锶的释放的实施例15中所述的那样，测量药用组合物的活性成分的释放。在15、30、45和60分钟后，测量释放出的锶的量。在一个实施方案中，在45分钟内，释放出的锶的量为至少40％，或在45分钟内，释放出至少50％，优选至少55％，或更优选在45分钟内释放60％。在供选择的实施方案中，在30分钟内，释放至少35％，优选在30分钟内，释放40％，更优选至少45％，最优选50％。崩解对于固体药物，崩解随着药物表面积而增加，从而提高溶解度，因此优选药物快速崩解。为便于利用可溶药物，优选药物的崩解时间短，因此，从将药物浸入水中至溶液形成的时间不能长。同时，药物必须有适当的强度，以便患者使用、装载、携带。可经体内或体外试验确定崩解时间。本发明可溶药物的崩解时间希望在0-300秒的范围，0-240秒的范围，优选0-120秒的范围，更优选1-60秒或1-30秒的范围，或最优选0-20秒的范围。可根据Ph.Eur.在水中测量包衣片剂的崩解时间，它们不会超过60分钟，崩解时间优选最多45分钟，例如最多30分钟，最优选小于30分钟。本发明描述药用组合物和药物，它们由可高度挤压的、快速分散片剂和可直接压制成具有实用硬度和抗破碎和磨损的快速分散片剂的一种或多种活性成分组成。本发明还涉及药用组合物和药物，它们由包含一种或多种活性成分的、可高度挤压的、快速分散粉末组成。可溶药物的崩解体积可溶片剂或散剂易于崩解于大量水(或其它液体)中，适于患者使用。所得到的溶液应具有不令患者讨厌的粘稠度、颜色和味道。在一个实施方案中，药物的崩解体积小于250ml，例如小于200ml，例如小于150ml，例如小于100ml。剂量剂量需求会随着所用的具体药物组合物、给药途径和要治疗的具体受治疗者而不同。理想地，要用本发明方法治疗的患者应该接受不超过最大可耐受剂量(MTD)的药用有效量的化合物，MTD一般不高于出现抗药性之前所需要的量。优选考虑本领域所熟知的因素，包括用药受治疗者的类型；受治疗者的年龄、体重、性别和医学病况；给药途径；受治疗者的肝肾功能；希望的效果；和所用的具体化合物，确定合适的给药方案。剂量还可随着治疗而变化。例如，预防性治疗和维持治疗可包括包含约一半量的活性成分的剂量。可在正常治疗之后进行维持治疗，以保持健康和/或强壮骨骼，或预防疾病或病症的复发。例如，对于风湿病/关节炎患者，预防性治疗可与接受皮质类固醇治疗的患者有关。这类治疗可为在有限期间内的治疗或终生治疗。锶锶的有效剂量包括至少300mg锶，相当于3.5mmol锶。因此，锶的剂量应为3.5mmol至15mmol的量的锶盐。在优选实施方案中，药物剂量包括3.0-15mmol锶，或例如4-12mmol，或例如5-10mmol锶，或例如6-8mmol锶，或例如6.5-7.5mmol锶。根据本发明，例如，以至少两种锶盐，例如碳酸锶、氯化锶或硅酸锶给予锶。根据药用组合物所包含的锶盐，剂量可包括各种量的锶盐。也取决于水合水平，所述剂量可包含0.5g-2.2g碳酸锶，或例如0.57g-2.7g硅酸锶，或例如0.5-4g氯化锶，在一个优选实施方案中，剂量包含0.9g-4.0g氯化锶六水合物。在包含两种锶盐的实施方案中，剂量可包含各种量的、在关于锶盐的章节中所述的锶盐。钙根据本发明，药物剂量包含5-50mmol，或例如10-40mmol，或例如12.5-37.5mmol，或例如15-35mmol，或例如20-30mmol，或例如22.5-28mmol钙。在一个实施方案中，剂量包含10-50mmol钙。根据本发明药物的每个剂量的相当药量包含200-2000mg钙，或例如400mg-1600mg，或例如500mg-1500mg，或例如600mg-1400mg，或例如800mg-1200mg，或例如900mg-1100mg钙。根据本发明的药物的每个剂量优选包含500mg-1500mg钙，或例如750mg-1225mg钙，或每个剂量含有例如900mg-1100mg钙，例如约1000mg钙。取决于钙化合物的各种量的钙盐或盐为例如0.5g-5.0g碳酸钙，和0.95g-9.5g柠檬酸钙，和0.8mg-8.5mg脱水二代磷酸钙和0.5g-8g三代磷酸钙。维生素D维生素D化合物的量可随需要而变化。如下所述，少数患者不能耐受维生素D化合物，因此，可用含少量维生素D的药物。在其它实施方案中，药物可包含维生素D。根据本发明，每个剂量应提供至少25，例如至少50，例如至少100，例如至少200，例如至少400IU的维生素D。根据本发明，每个剂量应提供至多1000，例如至多800，例如至多600，例如至多400，例如至多200IU维生素D。如上所述，可采用具有适于药物制备的维生素D，包括维生素D2，维生素D3及其类似物的效果的任何化合物。在一个实施方案中，药物的剂量包含100-800IU维生素D化合物。在一个优选实施方案中，药物的剂量包含200-400IU维生素D化合物。在一个优选实施方案中，药物的剂量包含200-400IU或5-12微克维生素D3(胆钙化醇(cholecalciferoi))。准确剂量取决于年龄、临床评价、膳食、营养状况和阳光的利用率。还预期，少数患者不能耐受维生素D化合物。这类小群体的实例是患有类肉瘤病或伯克氏病的患者，因此在这种特殊情况下，应略去维生素D化合物。而且，由于胆钙化醇在这些患者中改变代谢，所以不应向肾功能降低的患者提供维生素D3(胆钙化醇)。骨障碍对骨再生和变性的不适当的调节会导致骨障碍或代谢性骨疾病，引起骨弱化及随之而来的骨折率增加。例如，包括软骨和/或骨疾病和/或病症在内都导致受治疗者的软骨和/或骨代谢的不良调节，例如，骨质疏松症、骨关节炎、骨硬化病、骨质减少和佩吉特氏病、恶性高钙血症、牙周病、甲状旁腺功能亢进、类风湿关节炎的关节周糜烂、骨营养不良、骨化性肌炎、强直性脊椎关节病、恶性高钙血症、骨转移(metastasis)引起的溶骨损害、骨转移引起的骨疼痛、性类固醇激素缺乏引起的骨损失、类固醇激素治疗引起的骨畸形、癌症治疗引起的骨畸形、骨软化、Bechet氏病、骨肥厚、转移性骨病、固定术引起的骨质减少或骨质疏松症，或糖皮质激素引起的骨质减少或骨质疏松症，骨质疏松假神经胶质瘤综合征、自发性儿童骨质疏松症、创伤后骨折或无创伤(atraumatic)骨折、植入物不稳定、需要加强肌肉组织和需要增加体重。治疗根据本发明的药物可用于治疗或预防上述软骨和骨疾病/障碍。疾病/障碍的治疗包括减少疾病/障碍的症状，防止骨疾病/障碍的发展，或防止或抑制疾病/障碍的发展。在一个实施方案中，本发明的药用组合物用于治疗和预防软骨或骨疾病/障碍的药物的制备。在第二个实施方案中，本发明的药用组合物用于治疗或预防骨质疏松症的药物的制备。预防和治疗方法本发明的一方面涉及治疗或预防的方法，它包括给予受治疗者药用有效量的包含至少两种锶盐的药物。在一个实施方案中，本发明涉及治疗方法，它包括提供药用有效量的根据本发明的药用组合物或药物。在又一实施方案中，治疗方法用于预防或治疗软骨或骨疾病/障碍。在第二个实施方案中，治疗方法用于预防或治疗骨质疏松症。在一个优选实施方案中，治疗方法包括给予每剂量3.5-15mmol锶。根据本发明的方法，它还包括包含至少两种锶盐和/或维生素D和/或钙的根据本发明药物的联合给药。联合给药是指可分别、相继或同时给予的药物。在一个实施方案中，所述方法包括提供包含钙的药物，其中钙的给予与锶的给予分开进行。在一个实施方案中，先给予含锶的药物，例如在给予含钙的药物至少30分钟前，例如至少45分钟前，例如至少60分钟前，例如至少90分钟前，例如至少120分钟前，例如至少180分钟前，例如至少240分钟前，例如至少300分钟前，例如至少360分钟前。在优选实施方案中，在给予包含钙的药物之前至少7或更优选至少8小时，给予含锶的药物。在第二个实施方案中，先给予含锶的药物，例如在给予含钙药物至多360分钟前，例如至多300分钟前，例如至多240分钟前，例如至多180分钟前，例如至多120分钟前，例如至多90分钟前，例如至多60分钟前，例如至多45分钟前，例如至多30分钟。优选在给予含钙药物至多10小时前，例如9或8小时前，给予锶。在又一实施方案中，含锶药物与作为单独药物或作为组合药物的维生素D化合物同时给予。图的详述图1.如在实施例10中所述，对碳酸锶和氯化锶组合物进行ICP-MS分析，得到84Sr信号。箭头指向用于计算溶解速度的前曲线和最高值。实施例下列实施例说明而不限制本发明。实施例1100％碳酸锶Re＝0.591038g碳酸锶(7mmol)实施例275％碳酸锶25％氯化锶Re＝0.52778.50g碳酸锶(5.3mmol)469.25g氯化锶(1.7mmol)实施例350％碳酸锶50％氯化锶Re＝0.46519g碳酸锶(3.5mmol)938.5g氯化锶(3.5mmol)实施例475％氯化锶25％碳酸锶Re＝0.391,410g氯化锶(5.3mmol)250g碳酸锶(1.7mmol)实施例5100％氯化锶Re＝0.3251,866g氯化锶(7mmol)实施例61.33g氯化锶(5mmol)0.74g碳酸锶(5mmol)实施例71.33g氯化锶六水合物(5mmol)0.74g碳酸锶(5mmol)20μg维生素D3(胆钙化醇)实施例8经碳酸铵增溶的氯化锶2.66g氯化锶(10mmol)碳酸铵(增溶剂)实施例9经碳酸钠增溶的碳酸锶1.48g碳酸锶(10mmol)20μg维生素D3(胆钙化醇)十水合碳酸钠(增溶剂)实施例10经电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)确定溶解速度。用ICP-MS将溶解度测量为相对于时间的锶信号。用这种技术可追踪元素的多种同位素，此处，84Sr、86Sr、87Sr和88Sr。根据本文上述实施例1-3，对锶盐进行的测量示于表1。向样品加入盐酸溶液(0.1M)，然后通过蠕动泵使样品迅速进入ICP-MS装置的原子化器。泵速为4.4ml/min。0.1M的盐酸浓度等于胃中的HCl浓度。HCl溶液的温度为37℃。结果追踪与同位素84Sr相关的信号。实验3中所得到的信号示于图1中。通过分析前段曲线的斜度，得到化合物的溶解速度。第一条曲线代表实验，第二条曲线代表装置，因此，两条曲线的斜度之间的差除以最高值用来计算溶解速度。发现锶的溶解速度在三个实验中区别不大。碳酸锶和氯化锶在盐酸中的溶解速度非常高。平均溶解度测定为240+/-165mg锶每秒。实施例11药物配制为片剂氯化锶中的锶提供全部锶的0.06％Re=30000+20mg511255mg=0.05872]]>用下列成分可配制1000片。成分碳酸锶(58.75％Sr)510.64g3.46mol氯化锶(32.5％Sr)615.38mg2.3mmol维生素D3*100.000IE/G1.1g(+10％OD)纤维素(微晶)(PhEur)52g甘露醇(PhEur)510.64g聚维酮(PhEur)25.60硬脂酸镁(PhEur)5.50g片剂重量1106mg/片。锶含量3.46mmol/片制品还采用96％乙醇(PhEur)230.40g包衣羟丙甲纤维素(PhEur)8.84g聚乙二醇600(PhEur)883mg包衣还采用96％乙醇(PhEur)81.37g水(纯化的)19.53g*维生素D3组合物由下列成分组成(根据活性测出)胆钙化醇(PhEur)2.9mg明胶(PhEur)0.26g蔗糖(PhEur)0.39g改良淀粉(FCC)0.20g中链甘油三酯(PhEur)0.21g铝硅酸钠(E554)2.9mg丁基羟基甲苯(PhEur)10.5mg水27.6mg总量1104mgPhEur(欧洲药典)FCC(食品化学词典)实施例12除所述组合物还包含2％ultramyl外，和实施例11一样。实施例13除所述组合物包含2倍量的维生素D3，例如2.2g(+10％OD)外，和实施例11和12一样。实施例14通过原子吸收光谱(AAS)，定量测量锶。波长460.7nm火焰乙炔-二氮氧化物(dinitrogenoxid)氧化镧溶液29.3gLa2O3+50mlkoncHCl+H2O至500ml标准1、2、3、4、5ppm的锶标准溶液，作为包含10ml镧溶液的50ml溶液。对10片称重，确定平均重量(Wa)。粉碎片剂，称出1.200克(双份)。将粉碎的片剂原料转移到100ml烧瓶(双份)中，并向各烧瓶加入10mlH2O和10ml6MHCl。悬液经煤气火焰加热。加热30分钟后，加入H2O至100ml。过滤溶液，制备在水中的2∶100的稀释液。将2ml该溶液加至50ml烧瓶中，加入10ml氧化镧溶液，加H2O至50ml。计算实施例15锶片剂的溶解度材料USP装置2，搅棒，50rpm.900ml01NHCl37℃高度底面之上2.5cm氧化镧溶液29.3gLa2O3+50mlkoncHCl+H2O至500ml用6次独立实验进行测定。将片剂分别浸入37℃、5ml0.1NHCl中，15分钟后，从各管中取出5ml样品，立即过滤样品。用37℃、0.1NHCl代替这5ml样品。将1ml经过滤的样品移至50ml烧瓶，加入10mlLa(II)溶液和0.1HCl至50ml。于实验开始的30、45和60分钟重复该程序。用实施例14中所述的原子吸收光谱(AAS)测量锶含量。波长460，7nm火焰乙炔-二氮氧化物标准1、2、3、4、5ppm的锶标准溶液，作为包含10ml镧溶液的50ml溶液。计算实施例16如实施例15中所述测量实施例11中所述的片剂的溶解度。结果得出已溶锶的百分比；括号内的数字是得到的最高和高低值。15分钟时，溶解的锶为32.7％(25.5-38.4)。30分钟时，溶解的锶为41.7％(36.4-49.7)。45分钟时，溶解的锶为51.6％(44.3-58.8)。60分钟时，溶解的锶为60.7％(55.0-70.7)。实施例17片剂的实例包含3.5mmol锶463mg碳酸锶93mg氯化锶297mgMCC100mg甘露醇12mg二氧化硅5mg硬脂酸镁实施例18除含不同量的碳酸锶和氯化锶外，如实施例11或17中一样配制片剂。下文的表1表示由SrCO3和SrCl2提供的锶的百分比和含有3.5mol锶的每片中的各组分的摩尔量。表1在又一实施例中，所述组合物还可包含实施例12和13中所述的组分。如实施例15中所述分析片剂的溶解度。权利要求1.一种包含至少两种锶盐的药用组合物。2.根据权利要求1的药用组合物，其中所述组合物包含至少一种维生素D化合物。3.根据权利要求1的药用组合物，其中所述至少两种锶盐选自樟脑酸锶、碳酸锶、氯化锶、柠檬酸锶、乙磺酸锶、富马酸锶、葡糖酸锶、乳酸锶、苹果酸锶、马来酸锶、丙二酸锶、甲磺酸锶、硝酸锶、草酸锶、磷酸锶、硅酸锶、琥珀酸锶、硫酸锶和酒石酸锶。4.根据权利要求1-3中任一项的药用组合物，其中所述至少两种锶盐选自碳酸锶、氯化锶和硅酸锶。5.根据权利要求1-4中任一项的药用组合物，其中所述组合物包含碳酸锶。6.根据权利要求1-5中任一项的组合物，其中所述组合物包含的氯化锶选自SrCl2、SrCl2·2·H2O、SrCl2·6·H2O。7.根据权利要求6的药用组合物，其中的氯化锶是SrCl2·6·H2O。8.根据权利要求1-7中任一项的药用组合物，其中所述组合物包含氯化锶六水合物和碳酸锶。9.根据权利要求2-8中任一项的药用组合物，其中所述至少一种维生素D化合物是维生素D3。10.根据权利要求1-10中任一项的药用组合物，其中所述组合物包含增溶剂。11.根据前述权利要求中任一项的药用组合物在制备用于预防或治疗软骨或骨障碍/疾病的药物中的用途。12.根据权利要求11的用途，其中所述药物用于治疗或预防骨质疏松症。13.根据权利要求11-12中任一项的用途，其中所述药物用于外周给药。14.根据权利要求13的用途，其中所述药物用于口服给药。15.根据权利要求11-14中任一项的用途，其中45分钟内所释放的锶的量为至少40％。16.根据权利要求11-15中任一项的用途，其中所述药物配制成片剂。17.根据权利要求16的用途，其中的片剂是包衣片剂。18.根据权利要求11-17中任一项的用途，其中所述药物被配制成控释的。19.根据权利要求11-18中任一项的用途，其中所述药物配制成可溶的药物。20.根据权利要求11-19中任一项的用途，其中所述药物是经调味的饮料。21.根据权利要求11-20中任一项的用途，其中所述药物剂量包含3.0-15mmol锶。22.一种治疗方法，它包括给予受治疗者药用有效量的权利要求11-21中任一项所定义的药物。23.根据权利要求22的治疗方法，它用于治疗或预防软骨或骨障碍/疾病。24.根据权利要求22的治疗方法，它用于治疗或预防骨质疏松症。25.根据权利要求22的方法，其中每剂量提供3.0-15mmol锶。26.根据权利要求22的方法，它还包括给予含钙药物，其中钙的给予与锶的给予分开进行。27.一种药剂盒，它包括i)包含至少两种锶盐的药物，和ii)包含至少一种钙盐的药物，其中所述组合物i)和ii)是分开的单位。28.根据权利要求27的药剂盒，其中所述药物i)具有权利要求1-10中任一项所定义的药用组合物的一种或多种特性。29.根据权利要求28-30中任一项的药剂盒，其中所述药物具有权利要求11-21中任一项所定义的药物的一种或多种特性。全文摘要本发明涉及这样的发现，即通过将两种锶盐黄慧于一种药用组合物中，得到非常有利的药物动力学特性。本发明一方面涉及用作药物的包含至少两种锶盐的药用组合物，且特别是用于治疗和预防骨障碍例如骨质疏松症。所述组合物优选包含碳酸锶和氯化锶。还可包含维生素D化合物，优选维生素D文档编号A61K33/24GK101018586SQ200580028370公开日2007年8月15日申请日期2005年6月24日优先权日2004年6月25日发明者J·N·H·克里斯坦森申请人:斯特朗廷公司