专利名称：治疗胰岛素抵抗和心肌病的化合物及方法
背景技术：
本文中所引用的所有出版物是为了使读者熟悉本发明的背景技术。这些参考文献都不能被认为是关于本发明的现有技术。
尽管2型糖尿病(即T2D、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、成年型糖尿病)经常被认为是由高血糖导致的疾病，现代理论已经将血糖浓度视为与不规律脂肪代谢相关的原发疾病的主要症状。因此高脂肪酸浓度导致了多种脂毒性胰岛素抵抗、胰腺β细胞凋亡和一种称为“代谢综合症”的紊乱。胰岛素抵抗可通过下列指标来检验如胰岛素血浓度增加、与口服葡萄糖耐量试验(OGTT)相关的葡萄糖的血浓度增加、与胰岛素给药相关的磷酸化蛋白质激酶B(AKT)浓度减少等。胰岛素抵抗可能由细胞中与胰岛素受体相关的信号系统敏感度下降和/或胰腺β细胞因凋亡而损失所导致。还有证据显示胰岛素抵抗可通过具有原发性炎性成分来表征。
久坐的生活方式和肥胖促进了产生更多的T2D。治疗学的介入已经开始针对具有葡萄糖耐受不良(IGT)的人。IGT被定义为葡萄糖负荷之后的高血糖(葡萄糖值在正常和糖尿病之间)，并在世界范围内影响了至少2亿人。为IGT所困扰的人较之普通人具有更高的患糖尿病的风险。大约40％的有IGT的人在5-10年间会患糖尿病，但有一些人则回归正常或仍维持IGT。
此外，具有IGT的人还具有更高的患心血管疾病的风险，例如高血压、血脂异常和向心性肥胖。因此，IGT的诊断，尤其是在表面上健康和不卧床的个体上，具有重要的预测意义。至于更详细的回顾，参见Zimmte P等，Nature，414783-7(2001)，其公开内容在此引入作为参考。
最近，空腹葡萄糖异常(IFG)作为另一种异常的葡萄糖代谢被予以介绍。IFG被定义为基于空腹葡萄糖浓度，如IGT一样也与患心血管疾病和糖尿病的风险相联系。
T2D可由多种因素导致。另外，该病也表现为不同种类的症状。以前，T2D被认为是相对清楚的病体，但现在的理解揭示了T2D(和其相关的高血糖或葡萄糖代谢紊乱(dysglycaemia))经常表现为更广泛的原发性紊乱，包括代谢综合症。这种综合症有时称为X综合症，而且是一连串心血管疾病的风险因素，除了葡萄糖不耐性，包括高胰岛素血症、血脂异常、高血压、内脏肥胖、过高血液凝固性和微白蛋白尿。
对导致T2D的因素的新近的理解影响了现在对该疾病的治疗。已经开始探求治疗高血糖以及在2型糖尿病中的其它危险因素如高血压、血脂异常和向心性肥胖的更具进取性方法。另外，健康组织，例如美国糖尿病协会，已经开始提倡对处于风险中的个体进行更加简单和广泛的筛查。
神经酰胺已经被报道在一些与T2D相关的因素中显示活性，例如胰岛素抵抗和β细胞凋亡。例如，Schimitz-Pfiffer等，报道了用棕榈酸或神经酰胺培养细胞会导致胰岛素抵抗(Schimitz-Pfiffer C等，J.Biol.Chem，27424202-10(1999))。细胞中棕榈酸浓度增加通过棕榈酰辅酶A浓度增加直接导致神经酰胺浓度增加，棕榈酰辅酶A参与了神经酰胺的从头合成途径。研究显示神经酰胺的从头合成是重要的因素，因为用伏马毒素抑制神经酰胺合酶阻断了β细胞凋亡(Shimabukuro M等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，952498-2502(1998))。同样的，已经认识到在从头合成神经酰胺合酶途径的限速步骤中所涉及的酶，丝氨酸棕榈酰转移酶(SPT)可能是阻断β细胞凋亡的可行性目标。例如，Shimabukuro等报道在糖尿病性的Zucker肥胖大鼠模型中用环丝氨酸抑制 SPT有部分的β细胞保护效应(≈50％的活性)(Shimabukuro等，J.Biol.Chem，27332487-90(1998)，其公开内容在此引入作为参考)。
一个众所周知的致炎症信号，肿瘤坏死因子α(TNF)，已经被显示能提高培养培养的细胞中神经酰胺的浓度(Sawada，M等，CellDeath Differ，11997-1008(2004)；Meyer，SG等，Biochim BiophysActa.1643(1-3)1-4(2003))。施用TNF可减少脂肪细胞中PPAR-γ浓度，而且这已经显示涉及神经酰胺(Kajita，K等.Diabetes.Res.Clin.Pract，66 Suppl 1S79-83(2004))。TNF也诱导肝细胞的凋亡，且这和由于病毒性肝炎、酒精中毒、局部缺血和暴发性肝衰竭导致的损伤相关(Ding，WX和Yin，XM，J.Cell.Mol.Med.8445-54(2004)；Kanzler S等.Semin Cancer Biol.10(3)173-84(2000))。同样的，TNF和IL-6与恶病质相关，恶病质是另一种综合症，有炎性成分的有力证据，涉及神经酰胺作为一种效应因子。众所周知动脉粥样硬化有炎性成分。由淀粉状蛋白诱导的氧化应激包括诱导提高神经元细胞中的神经酰胺浓度的级联反应(Ayasolla K等，Free Radic.Biol.Med，37(3)325-38(2004))。因此改变的神经酰胺浓度可能是痴呆例如阿尔茨海默氏病和HIV痴呆的原因，用SPT抑制剂调节其浓度被认为有望作为治疗手段(CutlerRG等，Proc Natl.Acad.Sci，1012070-5(2004))。众所周知TNF与脓毒病相关和胰岛素具有保护效应(Esmon，CT.Crosstalk betweeninflammation and thrombosis，Maturitas，47305-14(2004))。从头合成的神经酰胺浓度可能在许多疾病和症状的炎性过程中充当主要的效应机理。然而，SPT调节剂被用作与神经酰胺相关的疾病和症状的治疗剂，作为炎性过程中的效应物，该潜质在以前未被披露过。
脂肪酸浓度的提高会导致与心肌病病理相仿的综合症(即心力衰竭)。对这一致命症状的致病原因缺乏了解，但似乎与脂毒性相关。研究显示心肌细胞脂肪过载可能是心肌病发生的一个原因。另外，最近的研究已经确定在衰竭的人心脏中有低浓度的肌细胞凋亡(每105核80-250个肌细胞)。然而，仍不清楚这种细胞死亡是巧合的发现，还是一种保护步骤，或是疾病病理中的一种因果原因(参见例如Wencker D等，J.Clin.Invest.1111497-1504(2003)，其公开内容在此引入作为参考)。细胞中脂肪酸浓度的提高直接导致了神经酰胺从头合成率的提高。TNF与CHF相关，由此，神经酰胺，一种与TNF信号相联系的效应物，通过独立的方向被牵涉其中(McTiernan，CF等，Curr Cardiol Rep.2(3)189-97(2000))。然而，神经酰胺从头合成调节剂在心肌病中作为阻碍进一步发展并提供心肌治疗的试剂这方面的效用，未被证实过。
恶病质是一种进行性消耗综合症，伴随大量的骨骼肌损失(FrostRA和Lang CH；Curr.Opin.Clin.Nutrit.Metab.Care，255-263(2005))和脂肪组织损失。这一综合症被发现与传染病、炎症、癌症(TisdaleMJ；Langenbecks Arch Surg，389299-305(2004))或一些慢性疾病如类风湿性关节炎(Rall LC和Roubenoff，R，Rheumatol431219-23(2004))的应答有关。多种细胞活素的释放与该综合症相关，TNF和IL-6被认为是主要的因素。因此恶病质可视为一种慢性炎症状态。神经酰胺是众所周知的TNF信号的主要效应物。另外，为人熟知的是神经酰胺可调节IL-6的表达(Shinoda J，Kozawa O，TokudaH，Uematsu，T.Cell Signal，11435-41(1999))；Coroneos，E；Wang，Y；Panuska，JR；Templeton，DJ；Kester，M；Biochem J；31613-7(1996))。现有资料使我们相信神经酰胺从头合成作为一种炎症性状态的信号起着重要作用。因此我们相信对TNF和/或IL-6通过神经酰胺信号的抑制可以给患有这种消耗综合症的病人提供治疗效果。
Rosenberg和其他人已经披露了分离胰腺胰岛用于移植，例如，供糖尿病治疗之用，是困难的，这是由于分离的低产率造成的，而低产率是因为β细胞凋亡。由于胰岛分离导致结构和功能性变化导致了胰岛细胞的死亡(Rosenberg L，Wang R，Paraskevas S，Maysinger D；Surgery，12639398(1999)).Cell loss in isolated human islets occursby apoptosis.Paraskevas S，Maysinger D，Wang R，Duguid TP，Rosenberg L；Pancreas，20(3)270-76(2000).Challenges facingislet transplantation for the treatment of typel diabetes mellitus.RotherKI，Harlan DM，J.Clin.Invest.114877-83(2004))。
Beattie等已经报道了多种治疗(例如海藻糖，从培养基中除去Arg，及其他)可改善移植胰岛的收益，但相当量的细胞死亡仍存在(Beattie GM，LeiboWitz G，Lopez AD，Levine F，Hayek A，CellTransplant.9431-38(2000))。通过半胱天冬蛋白酶抑制剂对细胞和组织的治疗导致部分阻断由多种代谢损害而造成的凋亡，但凋亡可由许多机制驱动，而半胱天冬蛋白酶抑制剂具有有用的或边缘性的效果，这取决于研究中的具体情况。(Study of capase inhibitors forlimiting death in mammalian cell culture.Sauerwald TM，OylerGA，Betenbaugh MJ.) (Biotechnol.Bioeng.81329-40(2003))。
对从头合成的神经酰胺的抑制的研究表明该抑制在许多重要情况中显示出抗凋亡效果。与用游离棕榈酸和/或结合高浓度的葡萄糖的治疗相对应的β细胞凋亡能够被伏马毒素B1(神经酰胺合酶抑制剂)的治疗所阻断，例如(Maedler，Kdiabetes，52726-33(2003))。因此抑制或从头合成神经酰胺被用于阻止凋亡的发生是可能的。然而，采用抑制神经酰胺合酶的试剂的治疗已经显示出会导致毒性效果，正如摄入伏马毒素B1(Bennett JW和Klich M，Clin.Microbiol.Rev，16497-516(2003))所观察到的。抑制SPT提供了一种可选方法用于阻止胰腺β细胞的凋亡，然而，SPT调节剂在胰腺β细胞移植之前的培养培养中并没有显示出能阻止其损失。
因此，从头合成神经酰胺的调节剂能提供重要的新治疗剂用于大量的人和牲畜的疾病，这些疾病伴随运用神经酰胺作为效应剂的炎性成分。然而，在某些点上对从头合成神经酰胺途径进行干涉(例如用伏马毒素B1)已知会导致毒性。而抑制丝氨酸棕榈酰转移酶的浓度则导致无害的细胞成分丝氨酸和棕榈酰辅酶A积聚。
已知的SPT抑制剂包括环丝氨酸、D-丝氨酸、多球壳菌素、sphingofunginB、viridiofunginA和脂黄霉素。许多的这类天然产物，例如多球壳菌素，已经显示出具有不可接受的毒性。此外，这些神经酰胺仅仅给予部分的保护活性。另外，一些SPT抑制剂，例如环丝氨酸，显示出微弱的抑制性和低的特异性。结构研究显示天然的神经酰胺模拟起始材料或产物的活性位点结合形式(Hanada K等，Biochem.Biophys.Acta，163216-30(2003))。
SPT抑制剂多球壳菌素已知是一种有力的免疫抑制分子。已经以其结构为基础设计了许多类似物。以下图示的具有多球壳菌素免疫抑制活性的结构，例如那些涉及化合物FTY720的结构，不会抑制SPT。另外，FTY720的羧基衍生物，在下面以化合物2所示，没有显示出抗SPT活性，这已经在对类FTY720活性的免疫抑制试验中得到验证(Kiuchi M等，J.Med Chem，432946-61(2000))，并被认为由于其极低的溶解度和本身缺少结合亲合力因而是非活性的。
SPT调节提供了一种针对减弱胰岛素抵抗和防止胰腺β细胞损失的引人注目的方式。SPT抑制剂尤其可以提供治疗T2D的新疗法。这些药剂有益于在移植中保护组织，例如用于胰岛移植和肝脏移植。如上所列，这样的抑制剂也可以有益地用于治疗凋亡在其中起作用的心肌病、动脉粥样硬化、肝损害、再灌注损伤、阿尔茨海默氏病、1型糖尿病和其他的炎症疾病。作为高效力的选择性SPT抑制剂的生物可用药剂，在此之前是不存在的。非毒性生物可用的、有效力和选择性的SPT调节剂将被证明是一种重要的新药剂，用于治疗本文所公开的疾病和症状以及本领域技术人员所熟知的其它涉及凋亡且TNF起作用的其它疾病和症状的。这样的化合物和其治疗这些适应症的用途在以前都没有公开过。
发明概述本文介绍了新颖的化合物和使用方法。在一个优选的实施方案中，本文提供的化合物显示出对酶即丝氨酸棕榈酰转移酶(SPT)的活性。
本文提供的化合物可用于多种人类疾病或症状的治疗。在一个优选的实施方案中，化合物用于治疗疾病如T2D、胰岛素抵抗、胰腺β细胞凋亡或肥胖。在另一个优选的实施方案中，化合物用于治疗前血栓性症状(pro-thrombotic conditions)、充血性心力衰竭、心肌梗死、高血压、血脂异常或其它代谢综合症(如综合症X)。在又一个优选的实施方案中，化合物用于治疗炎症疾病，例如心血管系统炎症疾病、脓毒病和恶病质。代表性的心血管系统炎症疾病包括动脉粥样硬化。在另一个优选的实施方案中，这些化合物用于防止如上所列的与病毒、酒精相关的肝损害、再灌注损伤。在又一个优选的实施方案中，这些化合物单独或联合目前已批准的鸡尾酒疗法和/或半胱天冬蛋白酶抑制剂，用于保护或提高胰腺肝细胞和或肝脏移植的收益。
还提供组合物，其包含本文所列化合物的组合物，与另一种治疗有效量的活性剂相联合。代表性的试剂包括胰岛素、胰岛素类似物、肠胰岛素、肠胰岛素类似物、胰高血糖素样肽、胰高血糖素样肽类似物、胰高血糖素样肽的抑制剂(exendin)、胰高血糖素样肽的抑制剂类似物、PACAP和VIP类似物、磺酰脲类、缩二胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂、半胱天冬蛋白酶抑制剂、δ3不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸和PPAR配体。因此，多种疾病治疗方法的实施方案包括共同施用本文所列化合物和治疗有效量的另一种活性剂，或施用本文提供的联用组合物。
发明详述在说明书中，“一种”指一个或更多。在权利要求中，当与“包含”一词联用时，“一种”指一个或更多。在本文中，“另一个”指至少第二种或更多。
本发明的多种实施方案和具体应用将会详细说明。本发明会与多种实施方案和应用结合进行描述，可以理解的是这些实施方案和应用并不限制本发明。而是本发明包括在本发明精神和范围内的变化、修改和等同方式。另外，在本文中引用了多个专利、专利申请、网页和出版物作为参考，除非另外指出，每一个都是全文引入作为参考。所有本文提到的出版物都是为了描述和公开本发明的反应剂、工艺和概念。不能被解释为承认这些参考文献是关于本发明的现有技术。
I.化合物本文公开了了新颖的化合物和其药学上可接受的盐，对应于式(I) 其中R1是H或任选取代的低级烷基、芳基、芳烷基或烷氧基烷基；每一个R2独立为H、保护基或-C(＝O)-CHRa-NHRb，其中Ra选自下组烷基、芳基、酰基、酮基、叠氮基、羟基、肼、氰基、卤素、酰肼、烯基、炔基、醚、硫醇、硒基、磺酰基、硼酸酯(boronate)、硼酸盐(borate)、二氧磷基、膦酰基、膦、杂环、烯酮、亚胺、醛、酯、硫代酸、羟胺、氨基和其组合；和Rb是H或氨基保护基；每一个V和Z独立为(CRcRd)n、O、NRe、S、Ar、CRcRdAr、OAr、NR4Ar、SAr或Ar，其中每一个Rc和Rd独立为H、低级烷基、OH、O-低级烷基，或Rc和Rd一起形成＝O、＝N-OH、＝N-O-低级烷基，或＝N-O-CH2CH2-O-CH3；Re是H、低级烷基或-CH2CH2-O-CH3；和n是1到7；
q是0到3；Ar是任选取代的芳基或杂芳基；u是0或1；每一个X独立为H或卤素；和m是4到12。
在本发明的一些实施方案中，式(I)化合物不包括 优选的式(I)化合物包括其中R1是低级烷基的化合物，例如低级烷基为甲基、乙基、异丙基等。另外优选的实施方案包括其中R1是烷氧基烷基的化合物，例如烷氧基烷基为CH3-O-CH2-CH2-、HO-CH2-CH2-O-、HO-(CH2-CH2-O)p-、羟乙基醇、羟丙基醇、羟乙基氧基乙基醇和聚乙二醇或其衍生物。其它优选的式(I)化合物包括其中Z是NR4、O或S的化合物。另一个优选的实施方案包括其中Ar是任选取代的杂芳基的式(I)化合物。另一个优选的实施方案包括其中Ar是任选取代的稠环系，例如5-5、5-6或6-6环系的式(I)化合物。
在一个实施方案中，式(I)化合物对应于式(II) 其中L是CH2、CHRf、CRfRg、O、NRh、S、Ar、CH2Ar、CHRfAr、CRfRgAr、OAr、NRhAr、SAr或ArAr，其中Rf是H、低级烷基、OH、O-低级烷基，Rg是H，或Rf和Rg一起形成＝O、＝N-OH、＝N-O-低级烷基，或＝N-O-CH2CH2-O-CH3，和Rh是H、低级烷基或-CH2CH2-O-CH3。
在一个实施方案中，式(I)化合物对应于式(IIA) 其中每一个Y独立为C、CH、O、S、N或NH。
在另一个实施方案中，式(I)化合物对应于式(IIB) 其中每一个W独立为C、CH、N或NH。
在又一个实施方案中，式(I)化合物对应于式(IIC) 其中每一个Y独立为C、CH、O、S、N或NH。
在另一个实施方案中，式(I)化合物对应于式(IID) 在另一个实施方案中，式(I)化合物对应于式(IIE) 在另一个实施方案中，式(I)化合物对应于式(IIF) 在另外一个实施方案中，式(I)化合物对应于式(III) 在另一个实施方案中，式(I)化合物对应于式(IIIA)
在另一个实施方案中，式(I)化合物对应于式(IIIB) 在另外一个实施方案中，式(I)化合物对应于式(IIIC) 其中每一个Y独立为C、CH、O、S、N或NH。
在另外一个实施方案中，式(I)化合物对应于式(IIID) 其中每一个Y独立为C、CH、O、S、N或NH。
在另外一个实施方案中，式(I)化合物对应于式(IIIE)
其中每一个Y独立为C、CH、O、S、N或NH。
在另外一个实施方案中，式(I)化合物对应于式(IIIF) 其中每一个W独立为C、CH、N或NH。
在另外一个实施方案中，式(I)化合物对应于式(IIIG) 其中每一个W独立为C、CH、N或NH。
在另外一个实施方案中，式(I)化合物对应于式(IIIH) 其中每一个W独立为C、CH、N或NH。
在另外一个实施方案中，式(I)化合物对应于式(IIIJ)
其中每一个Y独立为C、CH、O、S、N或NH。
在另外一个实施方案中，式(I)化合物对应于式(IIIK) 其中每一个Y独立为C、CH、O、S、N或NH。
在另外一个实施方案中，式(I)化合物对应于式(IIIL) 其中每一个Y独立为C、CH、O、S、N或NH。
在又一个实施方案中，列出了式(I)化合物的前药形式。化合物的前药形式最佳是口服给药，通常对应于酸活性种的酯。前药的活性种可用于制备活性药物化合物。
在一个实施方案中，前药化合物对应于式(IIIM)
其中Ra是丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、pyrolysine与硒代半胱氨酸的侧链。
对应于式(IIIM)的具有代表性的前药化合物包括对应于式(IIIN)的化合物 在另一个实施方案中，前药化合物对应于式(IIIP) 其中Ra是丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、pyrolysine与硒代半胱氨酸的侧链。
对应于式(IIIP)的具有代表性的前药化合物包括对应于式(IIIQ)的化合物 示例性的化合物在下面表1中列出。
表1-代表化合物
II.定义本文所列化合物包括同位素标记化合物，这些同位素化合物与式(I)所举化合物相对应，但实际上有一个或更多的原子被具有不同于天然存在的通常的原子量或质量数的原子所替代。可引入本发明化合物的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。含有前述同位素和/或其它原子的同位素的本文所列的化合物、其前药以及所述化合物或前药药学上可接受的盐，都在本发明的范围内。一些本发明的同位素标记化合物，例如引入了放射性同位素如3H和14C的那些化合物在药物和/或基体组织分布试验中是有用的。3H和14C因其易于制备和检测而被优选。此外，以重同位素如氘，即2H，进行置换，可以提供一些缘自更高的代谢稳定性的治疗优势，例如延长体内半衰期或减少所需剂量，从而在一些情况下被优选。本文的同位素标记化合物及其前药可基本按照下面的反应流程图和/或实施例所公开的步骤，通过用容易得到的同位素示踪试剂替代非同位素示踪试剂进行制备。
本文的一些化合物具有不对称碳原子，因此可以对映体或非对映体存在。非对映混合物可以根据其物理和化学上的差异通过熟知的方法分离为各自的非对映体，例如通过色谱法和/或分级结晶。对映体的分离可通过与适宜的光学活性化合物(例如醇类)反应将对映混合物转换为非对映混合物，分离非对映体并将非对映个体转换(例如水解)为相应的纯的对映体。对映体还可利用不对称试剂合成，例如制备多球壳菌素的α烷基氨基酸主核(head group)及其类似物(例如Seebach，D等，Helv.Chim.Acta，701194-1216(1987))；Hale，JJ等，Bio-org.Med.Chem.Lett，124803-07(2004))；Kobayashi，S等，J.Am.Chem.Soc，120908-19(1998))。可选地，实现这样的合成的一种容易的途径是运用来自天然产物的手性合成纤维的对映中心的手性合成，例如，由右旋甘露糖合成多球壳菌素(Oishi，T等，ChemicalCommun.1932-33(2001))；和其中涉及多球壳菌素合成的文献)和由分离的天然多球壳菌素合成多球壳菌素类似物(Chen，JK等.ChemBiol.6，221-35(1999))；Fujita，T等.J.Med.Chem.39，4451-59(1996))。另外，使用酶(游离或被承载的)优选地修饰一个对映中心从而使得对映体可以分离或互变是本领域熟知的(例如Wang，Y.-F等.(1988).J.Am.Chem.Soc.110，7200-5)并在药物制备中具有极大的用处。所有这些异构体，包括非对映体、对映体及其混合物都视为本发明的一部分。
本领域技术人员将会理解的是本文的一些化合物可以几种互变异构形式存在。所有这些互变异构形式都视为被发明的一部分。此外，例如本文中任何化合物的所有烯醇-酮形式都包含在本发明中。
本发明的一些化合物是酸性的并可与药学上可接受的阳离子形成盐。本发明的一些化合物可以是碱性的，并相应地可与药学上可接受的阴离子形成盐。所有这些盐，包括二盐都在本发明的范围内，并可通过惯用方法制备。例如，盐可以通过简单地将酸性物质与碱性物质在水性、非水性或部分水性介质中接触而制备。盐可通过过滤、以非溶剂沉淀然后过滤、蒸发溶剂或在水性溶液的情况下冷冻干燥酌情回收。
另外，本文的化合物包括其代谢物、水合物或溶剂化物，所有这些都包含在本发明范围内。
术语“取代的”指以任何化学上可行的取代基在任何碳原子或杂原子上取代。代表性的取代包括以卤素取代，或以任何含杂原子的基团，例如烷氧基、磷酰基、巯基等取代。
术语“烷基”指直链、支链或环状烃类。代表性的这样的烷基(假定指定长度包括具体例子)是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、异己基、庚基和辛基。术语“低级烷基”指包含C1-C20的上述定义的烷基。取代的烷基指如上所述被取代的的烷基，例如卤代烷基，如CF3、CHF2、CH2F等。
术语“芳基”指任何包含C3-C20的芳族基。芳基还包括稠环系，例如5-5、5-6和6-6环系。代表性的芳基包括苯基、联苯基、蒽基、降冰片基及其它。芳基可根据前面的定义被取代。
术语“杂芳基”指芳环中包含至少一个杂原子的任何芳基。杂芳基还包括稠环系，例如5-5、5-6和6-6环系。代表性的杂芳基包括咪唑、噻唑、噁唑、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。杂芳基可根据前面的定义被取代。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”指包含上面定义的烷基的芳基。芳烷基或芳基烷基可能是来自芳基或烷基部分的基团。
术语“烷氧基”指以氧原子相连的烷基。代表性的烷氧基(假定指定长度包括具体例子)是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基和辛氧基。烷氧基可根据前面的定义被取代。
术语“烷氧基烷基”指包含前面定义的烷基的烷氧基。烷氧基烷基可根据前面的定义被取代。
术语“卤素”指氯、溴、碘或氟。
术语“调节剂”指对目标有直接或间接作用的分子。这种分子包括但不限于激动剂、拮抗剂或其它。
术语“激动剂”指提高另一种分子的活性或受体部位活性的一种分子，如一种化合物、一种药剂、一种酶激活剂或一种激素。
术语“拮抗剂”指减少或抑制另一种分子的活性或受体部位的活性的一种分子，如一种化合物、一种药剂、一种酶抑制剂或一种激素。
术语“有效量”或“治疗有效量”指足够量的试剂以提供预期的生物学效果。该效果可以是减少和/或减轻征兆、症状或疾病的诱因，或任何其它期望的生物系统的变化。例如，用于治疗的“有效量”是包含本文所公开的化合物的组合物能够在临床上显著减轻病症的量。任意个体的适当的“有效量”可由本领域技术人员通过常规试验确定。
本文所用的动词“治疗(treat)”或名词“治疗(treatment)”是可交替使用的，并意味着延缓疾病的发展和/或降低这一症状可能或预期出现的严重性。该术语进而包括改善现有的病症，预防其它的症状，及改善或预防原发性代谢导致的症状。
“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”指不期望为非生物学的材料，也即是说，用于给药材料不会引起任何不希望的生物学效果，也不会与在组合物中包含的任何成分以有害方式相互作用。
III.化合物的制备本文提供的化合物可通过本领域技术人员熟知的合成方法制备。可以采用的代表性制备方法的典型参考文献包括Kiuchi等.J.Med.Chem，432946-61(2000)；Seidel G等，J.Org.Chem，693950-52(2004))；Clemens J.J等，Bioorg.Med.Chem.Lett，144903-06(2004)；Durand，P等，Synthesis，5056(2000)；Hale等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，143351-55(2004)；Seebach，D.，等，HeIv.Chim.Acta.，701194-1216(1987))；Oishi，T，等(2001)，Chem.Commun.1932-3；Wang，Y.-F.，等，J.Am.Chem.Soc.110，7200-05(1988))；Pipik，B，等，Synth.Commun.34，1863-70(2004))；所有文献的公开内容在此引入作为参考。
“Comprehensive Organic Transformations”2ndEdition，Larock，RC，Wiley，New York，1999和“Protective Groups in Organic Synthesis”，Greene T and Wuts PGM，Edition 3，Wiley，New York，1999中提供了通常合成方法尤其是酯的合成方法。
Kiuchi等(Kiuchi M，et al，J.Med.Chem.，432946-61(2000))讨论了化合物2的合成步骤。合成该化合物的代表性的方法包括其中所报道的合成前体。用于由烷基卤(或从相应的羟基或醛基结构转化为烷基卤)制备Cα-取代的丝氨酸基团的通常步骤(方案1)可广泛用于制备本发明的化合物。下列示出的合成方案是代表性的制备本化合物的方法。
下面方案1示出了Kiuchi等报道的制备化合物2的制备路线。
方案1方案2阐明了制备具有更高水溶性的类似物的相似的合成步骤。
方案2在下面的方案3中，包含两个羟基基团α和β连到主核的多球壳菌素的类似物，可由天然的多球壳菌素制备，采用Chen，JK等(1999)所报道方法的变通方法。下面所示的是一种示例性的合成步骤，通过采用Chen等报道的起始材料与碘烷基化合物发生Witting型反应得到一定范围的在R’具有多种官能团的类似物，。例如，R’可以是烷基、卤烷基、芳基、芳烷基和其它。方案3是手性制备，且相应的对映体可以运用该步骤通过先保护伯OH和NH/CO2H官能团，然后仲OH基上进行化学转换来制备。代表性的化合物13、17、18和19通过下面的步骤容易由相应的碘烷基化合物制备。
方案3在丝氨酸主核的α位有单羟基官能团的化合物可通过下面方案4的合成方法制备。可运用相似的反应剂来进行这些反应步骤，更高还是更低的收率取决于实际使用的物质。代表性的化合物14、19和20通过方案4容易制得。
方案4类似的，在丝氨酸类主核的β位上有单羟基官能团的化合物(例如化合物20)可以通过根据方案5的路线，由相应的易制得的α卤代酮或α羟基酮起始进行制备。
方案5IV.药物组合物本文所列的药物组合物包括本文提供的化合物和药学上可接受的载体。
A.制剂包含本发明化合物的药学可用的组合物可通过熟知的方法配制，如通过混合药学上可接受的载体进行配制。这样的载体和方法的例子可在Remington’s Pharmaceutical Sciences中找到。为了制得适于有效给药的药学上可接受的组合物，这样的组合物将包含有效量的本发明化合物，如，前药或活性成分(例如酯或前药相应的酸)。
本发明化合物适于给药的剂型包括局部给药、经皮给药、口服给药、系统给药和肠道外给药的药物剂型。包含本发明化合物的组合物可以多种惯用的给药载体的治疗剂型给药。例如，化合物或调节剂可以口服剂型给药，如片剂、胶囊(各自包括缓释和持久释放剂型)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、溶液、悬浮液、糖浆和乳剂，或透皮传送或注射。同样，也可以在静脉内(丸剂和浸剂都是)、腹腔内、皮下、局部以或不以包裹型、透皮或肌注形式给药，所有运用的形式都为药学领域技术人员所熟知。化合物可通过多种机制输送，包括但不限于经皮输送或通过针或无针方式注射。
B.剂量实施方案包括包含有效量化合物的药物组合物。本文公开的有效剂量的化合物可通过例行测试来确定，以获得最佳的丝氨酸棕榈酰转移酶抑制效果而将任何潜在的毒性最小化。
本领域技术人员所熟知的是，有效量可通过例行测试来确定并根据例如个体的症状、体重、性别、年龄、患者的体格情况、治疗症状的严重性、给药途径、患者的肾和肝功能以及所用的具体化合物等多种因素的变化而变化。普通医生或兽医能够容易地确定和规定用于预防、对抗或阻止症状发展的所需药物的有效量。达到既有效果又没有毒性的药物浓度的最高精确性需要基于对对靶向位点的药物利用度动力学的方法。这包括对药物分配、平衡、消除的考虑。
有效果但无毒性这样数量的所需化合物可用作丝氨酸棕榈酰转移酶调节剂。用于给药的本发明化合物的剂量为每人每天0.01到1000mg。对口服给药，组合物优选为刻痕或未刻痕片剂，包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0和50.0毫克的活性成分用于状调节治疗患者的剂量。剂量还可以根据体重变化，例如，从每天大约0.0001mg/kg体重到大约100mg/kg体重，优选从从每天大约0.001mg/kg体重到大约10mg/kg体重。
化合物可以单一日剂量给药，或以每日剂量的总量可分为2、3或4次剂量在一日内给药。为了以经皮输送系统的形式给药，给药期间应持续给药而非间歇性给药。
当与其它治疗剂联用时可调整本发明化合物的剂量。这些不同药剂的剂量可以是独立地最优化，也可以联合达到协同效果，由此较之单独使用更能减轻病状。另外，其它药剂的共同给药或相继给药也是可行的。
C.衍生物本文所列的化合物的实施方案包括“化学衍生物”。化学衍生物包括本文的化合物和另外的能够改善化合物的溶解度、半衰期、吸收性等的部分。化学衍生物还可以包括削弱不希望的副作用或减少毒性的部分。这样的基团例子在多篇文献中有描述，例如Remington′sPharmaceutical Sciences，是本领域技术人员所熟知的。
D.载体和赋型剂化合物可以同合适的药物稀释剂、赋型剂或载体(在此统一称为“载体”材料)以混合物的形式给药，根据将采用的给药形式，即口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等，进行合理选择，并与惯用的制药操作相一致。
对于片剂或胶囊的给药形式，活性药物成分可与口服的无毒药学可接受惰性载体如乙醇、甘油、水等组合。此外，如果需要，还可向混合物中加入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适当的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羟甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。剂型中所用的润滑剂包括但不限于油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。
对于液体剂型，活性药物成分可与合适的增加香味的悬浮剂或分散剂例如合成和天然的树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等混合。其它可用的分散剂包括甘油等。
对于胃肠外给药，可用无菌悬浮液和溶液。当需要静脉内给药时可以采用通常包含适宜防腐剂的等渗制剂。
包含本发明化合物的局部给药制剂可与本领域熟知的多种载体材料混合，例如醇类、芦荟凝胶(aloe vera gel)、尿囊素、甘油、维生素A和E油剂、矿物油、PPG2十四烷基丙酸盐等，以形成例如醇溶液、局部净化剂、清洁霜、皮肤凝胶、皮肤洗液和乳剂或凝胶形式的洗发剂。
化合物还可以脂质体传送系统给药，例如单层小泡囊、单层大泡囊体和多层泡囊。脂质体可由多种磷脂组成，例如胆固醇、十八烷胺或卵磷脂。
本文化合物还可通过运用单克隆抗体作为单独的载体来输送，化合物分子偶联到载体上。化合物可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物包括聚乙烯-吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酸-酰胺苯酚、聚羟基-乙基天冬酰胺苯酚或以棕榈酰残基取代的聚乙基-烯氧基聚赖氨酸(eneoxidepolylysine)。另外，化合物可与用于药物控释的可生物降解聚合物偶联，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基-吡喃、聚氰基丙烯酸酯、水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物，以及本领域所熟知的其它合适的聚合物。
对口服给药，化合物可以胶囊、片剂或丸剂形式给药。胶囊、片剂或丸剂包含适当的载体，例如淀粉、滑石、硬脂酸镁或磷酸二钙。
单位剂型通过将化合物与适当的细末状惰性成分，包括稀释剂、填料、崩解剂和/或粘合剂紧密混合而制备得到均质混合物。惰性成分是不会与化合物发生不利化学反应的物质。适当的惰性成分包括淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸镁、植物树胶和油剂等。化合物通过研磨、搅拌、碾磨或滚动与惰性载体紧密混合。
注射剂型包含与适当的惰性液体载体混合的本化合物。可接受的液体载体包括植物油例如花生油、棉籽油、芝麻油等以及有机溶剂例如solketal、甘油缩甲醛等。可选的，水性肠道外剂型也是可用的。植物油是优选的液体载体。剂型通过将化合物溶解或悬浮在液体载体中而制备。
化合物的局部应用可通过利用例如液体浸透或包含该化合物的洗发剂来实现，或以作为水溶液或悬浮液的调节剂应用。这些剂型可包含悬浮剂例如皂土和任选的消泡剂。
E.给药模式影响剂量的其它因素是给药的方式。包含本发明化合物的药物组合物可以多种途径提供给个体，这些途径包括但不限于皮下、肌肉、静脉内、局部、透皮、口服和任何其它的肠道外或非肠道途径。另外，化合物可利用适当的鼻内载体在鼻内局部给药，或采用本领域普通技术人员所熟知的透皮贴片形式通过透皮途径给药。
化合物或调节剂可以可选地通过注射由活性成分溶于惰性液体载体所组成的制剂肠道外给药。注射可以是通过针头或无针方式进行肌注、管腔内、气管内或皮下注射。
F.药学可接受的盐实施方案包括为游离碱或药学上可接受的盐形式的本发明化合物。代表性的药学上可接受的盐包括与溴化氢、碘化氢、盐酸、高氯酸、硫酸、马来酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、安息香酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙基磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己磺酸和糖合物形成的盐。离子交换、置换或中和步骤可用于形成所需盐。
G联用实施方案包括本发明化合物与其它活性药剂的联用。代表性的可用的活性药剂包括胰岛素、胰岛素类似物、肠胰岛素、肠胰岛素类似物、胰高血糖素样肽、胰高血糖素样肽类似物、胰高血糖素样肽的抑制剂、胰高血糖素样肽的抑制剂类似物、PACAP和VIP类似物、磺酰脲类、缩二胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和各种等级的用于过氧化酶增殖体-激活受体(PPARs)的配体。
对于采用多于一种活性药剂的联合治疗，其中活性药剂是各自单独的剂型，活性药剂可同时给药，或各自在不同的时间分别给药。
当与其它治疗剂联用时调整本发明化合物的剂量。这些不同药剂的剂量可以独立地最佳化，并联合达到协同效果，由此较之单独使用更能减轻病状。另外，其它药剂的共同给药或相继给药也是可行的。
H.药盒(Kits)在一个优选的实施方案中，本化合物被包装在药盒中。这样的药盒的一个例子是所谓的泡壳包装(blister pack)。泡壳包装是包装业中为人熟知的并广泛用于包装药物单位剂量(片剂、胶囊等)。泡壳包装通常由用薄片状优选透明的塑料材料覆盖在一片相对坚硬的材料板上构成。在包装过程中在塑料薄片中形成凹陷。凹陷具有待包装的片剂或胶囊的尺寸和形状。然后，将片剂或胶囊置于凹陷中并将相对坚硬材料的板片在凹陷形成的相反方向的薄片一面密封。这样片剂或胶囊被密封在塑料薄片和板片形成的凹陷中。优选的板片强度为片剂或胶囊可通过手工在凹陷处施压从泡壳包装中取出，在板片上形成开口。片剂或胶囊从开口处取出。
理想的是在药盒上提供记忆提示，例如，在片剂或胶囊附近以指定摄取数量的数字形式提供。另一个这样的记忆提示的例子是印上日期，例如“第一周、星期一、星期二……等……第二周、星期一、星期二……”等。还可以存在其它多种记忆提示。“单日剂量”可以是在某天服用一片药片或胶囊或几个药丸或胶囊。此外，式I化合物的单日剂量可由一片药片或胶囊组成，而第二种化合物的单日剂量可由数片药片或胶囊组成，反之亦然。记忆提示应反映这些。
在本发明的另一个具体的实施方案中，提供用来分配每人每日应该服用剂量的分配器。优选的，该分配器备有记忆提示，以进一步有助于提高给药依从性。这样的记忆提示的一个例子是机械计数器，其能指出已经分配的每日剂量。另一个这样的记忆提示的例子是电力微芯片记忆器与液晶屏的联合，或与语音提示信号联合，例如读出上次服用的日期和/或提醒下次服用的日期。
V.治疗方法本发明的一个重要特征涉及在炎症过程中神经酰胺作为信号分子。除了对涉及T2D的β细胞凋亡的影响，从头合成的神经酰胺可能在人体健康中具有更广泛的凋亡效果。在为了改善胰岛在体外和移植后的存活率的移植分离培养期间，通过影响神经酰胺的浓度可导致对人类胰岛或来自其它商业或重要的医药来源的胰岛的新疗法培养。SPT抑制剂可加入正在使用或已接受的治疗方案中以单独和/或协同方式抑制胰岛和β细胞因凋亡和/或坏死导致的损失。
有待改善的这样的治疗方案记载在Beattie等2000(上述以及其中的文献)和描述“″Edmonton Protocol″的出版物中(Diabetes.2001；50710-9.Clinical outcomes and insulin secretion after islettransplantation with the Edmonton protocol.Ryan EA，Lakey JR，RajotteRV，Korbutt GS，Kin T，Imes S，Rabinovitch A，Elliott JF，Bigam D，Kneteman NM，Warnock GL，Larsen I，Shapiro AM，以及其中的文献)。这些治疗方案涉及加入海藻糖防冻剂和去除Arg(Diabetes.46519-23(1997)Trehalosea cryoprotectant that enhances recovery and preservesfunction of human pancreatic islets after long-term storage.Beattie GM，Crowe JH，Lopez AD，Cirul V，Ricordi C，Hayek A)、胎牛血清、铁传递蛋白、硒(Cell Tissue Bank.，4(2/4)85-93(2003).A comparatiVeevaluation of culture conditions for short-term maintenance(＜24hr)ofhuman islets isolated using the Edmonton protocol.Matsumoto S，Goel S，Qualley S，Strong DM，Reems JA.)，或多种半胱天冬蛋白酶抑制剂如Z-VAD-FMK和B-D-FMK(Biotechnol.Bioeng.，81(3)329-40(2003).Study of caspase inhibitors for limiting death in mammalian cellculture.Sauerwald T.M.，Oyler G.A.，Betenbaugh MJ.；Nephron.Exp.Nephrol.，96(2)e39-51(2004).Inhibitors directed towards caspase-1and-3 are less effective than pan caspase inhibition in preventing renalproximal tubular cell apoptosis.Yang B，E1 Nahas AM，Fisher M，Wagner B，Huang L，Storie I，Barnett D，Barratt J，Smith AC，JohnsonTS.)，烟酰胺、丁酸钠(Transplantation.，68(11)1674-83(1999)Differentiation and maturation of porcinefe tal islet cells in vitro andafter transplantation.Otonkoski T，Ustinov J，Rasilainen S，Kallio E，Korsgren O，Hayry P.)，caerulein，IBMX(Pancreas.6625-30(1991).Survival and B-cell function of neonatal pig pancreatic islet-like cellclusters in an extracellular matrix.Ohgawara H，Mochizuki N，Karibe S，Omori Y.)，IGF-II(J Endocrinol.61_:357-64(1999).Pancreatic islet cellsurvival following islet isolationthe role of cellular interactions in thepancreas.Ilieva A，Yuan S，Wang RN，Agapitos D，Hill DJ，RosenbergL.)，等。
在上面所列举的治疗方案中加入本发明化合物如SPT抑制剂，对神经酰胺从头合成的阻断，显示出对细胞存活的协同改善。在1型糖尿病中胰腺胰岛的损失也有导致细胞凋亡和坏死的炎症迹象。
本发明的实施方案包括治疗发展的1型糖尿病和/或移植之后胰岛的进一步损失(人或异生物胰岛细胞移植)的方法，该方法包括在现有的治疗方案中加入本发明化合物例如SPT抑制剂的方法，对于现有的治疗方案(IUBMB Life.2004 JuI，56387-94.Protecting pancreaticbeta-cells.Pileggi A，Fenjves ES，Klein D，Ricordi C，Pastori RL.)。在本发明方法中使用的异生物细胞包括但不限于猪、牛、鼠类和其它哺乳动物细胞类型。对神经酰胺从头合成的抑制在单独使用或作为现有治疗方案的另外辅助中均显示了有益效果。这样的治疗可在探测到β细胞量或功能损失后立刻开始，并单独使用或与免疫抑制疗法(例如环孢菌素、霉酚酸试剂、FTY720等)联合使用。这是保护β细胞免遭大量的凋亡和坏死的基本机制。
在本发明其它的实施方案中，本发明化合物用于阻止伴随脊椎伤损的神经元细胞凋亡，和例如在阿尔茨海默氏疾病或中风中的CNS神经元损失。这种运用SPT抑制剂的疗法可以有效地单独使用或与其它的抗氧化剂、半胱天冬蛋白酶抑制剂联合使用(Neurochem Res.，28143-52(2003).Protection of mature oligodendrocytes by inhibitors ofcaspases and calpains.Benjamins JA，Nedelkoska L，George EB)和/或本领域技术人员所熟知的其它中风后的保护治疗。
可对处于多种疾病治疗中的患者给药本文所列的化合物和组合物。优选的，这里所列的治疗方法是针对有与丝氨酸棕榈酰转移酶(SPT)活性或机能亢奋相关失调或症状的患者(即人类或其它哺乳动物)。相应的，提供了治疗胰岛素抵抗和心肌病的治疗方法。治疗心肌病有效的化合物可阻碍心肌病的发展。本发明化合物还可用于治疗恶病质和脓毒病。
优选的用于治疗的化合物具有理想的生物利用率特征。代表性的化合物是酯，其作为前药具有改善的溶解性、持续作用和体内效应。优选的用于治疗的化合物显示了改善的水溶性和低的透过血脑屏障能力，后者会产生副作用，例如改变摄食行为。
将药物组合物以充足的量施加给个体以治疗或诊断丝氨酸棕榈酰转移酶活性调控导致的失调。为人们所熟知的或怀疑可被丝氨酸棕榈酰转移酶调节的代表性疾病或症状，包括但不限于胰岛素抵抗、2型糖尿病及其并发症、肥胖、预血栓形成症状、心肌梗死、充血性心力衰竭、高血压、血脂异常和其它普通的“代谢综合征”和“X综合征”的表现。有治疗效果的化合物能有效专一地调节丝氨酸棕榈酰转移酶。
可以理解的是上述描述是用于示例性说明，并不限制本发明的范围。本发明的范围不应仅参考上述描述确定，而应参照所附的包含所有等同方式的权利要求确定。
实施例为了进一步对本发明进行阐述，列出下面的实施例。这些实施例不对本发明进行限制，而只是阐述本发明的代表性的方法和化合物。熟悉有机合成和丝氨酸棕榈酰转移酶相关失调治疗的技术人员可能找到其它的方法来实践本发明。当然这些方法都认为在本发明的范围之内。
实施例1化合物2的甲酯的合成在圆底烧瓶中，500mL MeOH冷却到-5℃并搅拌滴入0.11molSOCl2。立即加入粉末状的化合物2(0.1mol)并冷却搅拌。溶液在两小时内缓慢加热到室温。蒸掉过量的MeOH，得到高收率的所需化合物(R1＝Me)的HCl盐，其为白色粉末。以适当的溶剂(MeOH/Et2O)重结晶得到高纯度的所需化合物，其为白色蜡状固体。通过类似的方法可制备该化合物的其它酯形式。化合物2的合成记载在Kiuchi等.2000(supra)。
实施例2化合物2的乙酯的合成在圆底烧瓶中，以0.1mol溶于EtOAc的HCl处理500mL EtOH，并立即加入粉末状的化合物2(0.1mol)并冷却搅拌。将溶液加热回流并持续加热24小时。蒸掉过量的EtOH，得到高收率的所需化合物(R1＝Me)的HCl盐，其为白色粉末。以适当的溶剂(EtOH/Et2O)重结晶得到高纯度的所需化合物，其为无色油状并缓慢形成蜡状固体。通过类似的方法可制备该化合物的其它酯形式。可选的，加入等当量的溶于EtOH的HCl和H2SO4并回流2天可得高收率的产品。
实施例3化合物23的合成化合物23采用方案2的途径制备，起始物是4-(3-羟基丙基)苯酚(Aldrich Chemical Company)。方案2报道了所得收率。所得化合物23为近白色固体并具有较宽的熔点。
(M-1)分子离子为322.3 a.m.u.1H NMR(CD3OD)δ0.95(3H，tr)，1.37(4H，m)，1.45(2H，m)，1.75(6H，m)，2.55(2H，m)，3.7(2H，dd)，3.9(2H，t)，6.9(4H，dd)。
实施例4化合物24的合成化合物24采用方案2的途径制备，起始物是4-(3-羟基丁基)苯酚。所得化合物24为近白色固体并具有较宽的熔点。
(M-1)分子离子为336.3 a.m.u1H NMR(D6-DMSO)δ0.93(3H，t)，1.4(12H，宽m)，2.45(2H，d)，3.5(2H，q)，3.9(2H，t)，6.9(4H，dd).
实施例5β细胞凋亡试验大鼠胰腺胰岛根据Shimabukuro等，J.Biol.Chem.，27332487-90(1998)进行生物学试验，并进行了某些变通。糖尿病型肥胖Zucker鼠(ZuckerDiabetic Fatty rats)以腹腔内注射本发明化合物处理两周。分离胰腺胰岛并通过电泳评估细胞凋亡程度。与对照鼠相比，处理过的鼠明显受到了保护。该保护证实了通过SPT途径的神经酰胺从头合成被特异性抑制，从而保护了β细胞免于凋亡。
人胰腺胰岛根据Maedler，K，等(2003).Diabetes 52，726-33进行用于测量β细胞凋亡的另一种试验分析。在该试验中，培养用更高的棕榈酸或更高的葡萄糖培养导致细胞凋亡增加，而神经酰胺合成酶抑制剂的保护效应显示了有益效果。该试验结果证实了本化合物对于在酶通道更早的不同位点抑制神经酰胺从头合成具有有益效果，例如抑制SPT。
胰岛分离和培养胰岛从供体器官的胰腺分离出，如Oberholzer J，等Transplantation 691115-23(2000)中所记载。由双硫腙着色剂测定的胰岛纯度＞95％。当由常规分离不能达到这一纯度时，胰岛由人工挑取。供体通常是没有糖尿病或代谢失调病史的仍有心跳的尸体器官供体。
如Maedler等(2003)所报道，为了长期的体外试验，胰岛培养在源于牛角膜内皮细胞(Novamed、耶路撒冷、以色列)的细胞外基质覆盖的平皿上，而且细胞粘附于平皿上并平铺，以确保其功能完整性。4天后培养中由管细胞(ductal cell)导致的污染估计在5到15％，但发现几乎所有的管细胞都在胰岛周边且不与β细胞相互交错。胰岛在包含100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素和10％FCS(Gibco，Gaithersburg，MD)的CMRL培养培养基中培养，此后称之为培养基。
在培养两天后，当绝大多数的胰岛附着并平直后，培养基换为包含5.5或33.3mmol/l的有或没有脂肪酸补充的葡萄糖的培养基(SigmaChemical，St.Louis，MO；棕榈酸[16:0]，棕榈油酸[16:1]，油酸[18:1]，或混合脂肪酸[16:0/16:1，16:0/18:1])。脂肪酸在氮气保护下溶于包含11％无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)σ(希格马)的培养基中，在37℃下摇动整晚，超声波处理15分钟，并无菌过滤(备用液)。对于对照实验，根据上面的描述制备不含脂肪酸的牛血清白蛋白脂肪酸。有效的FFA浓度可在由市购试剂盒(Wako chemicals，Neuss，Germany)进行无菌过滤后测定。非白蛋白结合的FFA的计算浓度是采用分段式均衡模型由总的FFA(0.5mmol/l)和白蛋白(0.15mmol/l)的摩尔比计算得到，分段式均衡模型的报道记载于Spector AA，等，Biochemistry，103226-32(1971)中。棕榈酸、棕榈油酸和油酸的非结合浓度分别是0.832、0.575和2.089 micromol/L，最终的浓度是0.5mmol/LFFA。在一些实施方案中，对胰岛的培养用或不用15micromol/LC2-神经酰胺、15micromol/LC2-二氢神经酰胺(Biomol，Plymouth Meeting，PA)、15micromol/L伏马毒素B1(希格马)、或浓度为10nmol/L 到 100micromol/L的测试化合物。所有这些先以5mmol/L溶于预热到37℃的DMSO(Fluka，Buchs，Switzerland)中。对于对照试验，胰岛单独与溶剂接触(0.3％DMSO)。
细胞凋亡如Maedler等(2003)所报道，由于DNA降解而断裂的游离3-OH由末端脱氧核苷转移酶-调节的dUTP标记终点(TUNEL)技术(Gavrieli Y，et al，J.Cell Biol.119493-501(1992))测定。胰岛培养基用PBS洗涤，以4％的多聚甲醛固化(30分钟，室温)，然后以0.5％TritonX-100透化(4分钟，室温)，然后是TUNEL试验，根据制造商的指导进行(In Situ Cell Death Detection Kit，AP；Boehringer Mannheim，Germany)。然后用Tris缓冲生理盐水冲洗制得物，并以5-溴-4-氯-吲哚磷酸盐/硝基四唑鎓蓝液体基质体系(希格马)培养。为了对活化的半胱天冬蛋白酶3着色，在固定和透化之后，胰岛以兔抗裂解半胱天冬蛋白酶-3抗体(1∶50稀释，D 175；Cell Signaling，Beverly，MA)在37℃下培养2小时，然后以Cy3-结合驴抗兔抗体(1∶100稀释，Jackson ImmunoResearch Laboratories，West Grove，PA)培养(30分钟，37℃)。然后，如前所述胰岛以豚鼠抗胰岛素抗体培养，然后用抗生蛋白链菌素维生素H过氧化物酶复合物(酶)测定或以1∶20稀释的荧光结合(fluoresceinconjugated)抗豚鼠抗体(Dako)培养30分钟。TUNEL试验测定与凋亡和细胞坏死相关的DNA断裂；因此，胰岛也用荧光Annexin V探针(Annexin-V-FLUOS staining kit，Boehringer Mannheim)根据制造商的指导处理。用碘化丙啶和AnnexinV的细胞双重染色法使得凋亡细胞区别于坏死细胞。
实施例7抗炎症应用根据Shinabukuro等的记载杀死糖尿病型肥胖Zucker大鼠获得胰岛。在培养中，这些胰岛用有效量的α肿瘤坏死因子处理。从头合成的神经酰胺通过引入氚化的丝氨酸来评估，如实施例8所描述。以有效浓度的本文所列化合物进行治疗，较之对照组，神经酰胺浓度显著下降。这证明了本化合物在抗炎症应用中的效力和对SPT的特异性抑制。
实施例8丝氨酸棕榈酰转移酶活性试验A根据Merrill等，Anal.Biochem.，171373-381(1988)报道的方法稍作修改来实施该试验。
Frozen鼠或其它哺乳动物的肝脏在包含DTT(5mM)、蔗糖(0.25M)和EDTA的pH7.4标准HEPES缓冲系统中匀化。匀浆以30kg旋转0.5小时，去掉上清液。该试验采用上面的上清液(足够用于50-150μg蛋白质)来进行，并加入在与匀化缓冲液相似但pH8.3的缓冲液中的50μM吡哆醛、200μM棕榈酰辅酶A和1mM3H-L-丝氨酸。用CHCl3/CH3OH提取出放射性同位素示踪的产品，3-酮二氢鞘氨酸，放射性由液体计数器计算。
对丝氨酸棕榈酰转移酶的抑制性通过在脂质产品中引入氚标记来评估。对该化合物在CTLL-2-细胞株中活性的进一步证实可运用Nakamura，S等，J.Biol.Chem.，2711255-57(1996)所描述的试验来进行。
试验B可选的用于评估对SPT抑制性的试验，酶存在于普通的培养细胞中，以CHO或人细胞株来实施。细胞用冰冷的磷酸缓冲盐水(PBS)冲洗三次。总共0.5mL的杂酚皂液(lysis)缓冲液[包含5mM乙二胺四乙酸(EDTA)和5mM二硫苏糖醇(DTT)的50mM羟乙基哌嗪乙磺酸(pH8.0)]被加入每个培养皿中。用橡胶细胞刮棒刮下细胞，并转移到准备好的试管中。细胞悬液用超声波处理3次，每次5秒，间隔为1到2分钟。细胞匀浆中的蛋白质浓度利用Bradford蛋白试验试剂盒(Bio-Rad)测量。为了测定SPT活性，将0.1mL的细胞匀浆加入0.1mL的反应缓冲液中[20mM羟乙基哌嗪乙磺酸(pH8.0)，其中包含5mMEDTA，10mMDTT，50μM吡哆醛-5′-磷酸盐，0.4mM棕榈酰辅酶A，2mML-丝氨酸，10μCi的[3H]丝氨酸，和测试化合物或标准抑制剂(多球壳菌素)。在37℃摇动培养20分钟后，以0.5mL包含10mML-丝氨酸的0.5NNH4OH终止反应。脂质产品利用以下溶剂体系提取3mL的氯仿/甲醇(1∶2)，25μg的鞘氨醇(1mg/ml于乙醇中)作为载液，2mL的氯仿和3.8mL的0.5N NH4OH。在充分混合后，以每分钟转速2500离心5分钟从而相分离。吸除水层，下面的氯仿层以4.5mL的水冲洗3次。氯仿层转移到闪烁管中，溶剂在氮气氛中蒸掉。放射性由LS6000TA液体计数器(Beckman)测量。[3H]丝氨酸向溶于氯仿片断的非特异性转化通过不存在棕榈酰辅酶A的试验测量。背景计数值是100％活性计数的大约六分之一。
试验C作为一种选择，该试验采用由Smedes(Smedes，F.，Analyst1241711-18(1999)所报道的Blye和Dyer脂质提取法的非氯化溶剂变通方法，用于评估代表性的化合物。在该方法中，以冰冷的磷酸缓冲盐水洗细胞三次，并将0.5mL的杂酚皂液(lysis)缓冲液加入每个培养皿。用橡胶细胞刮棒刮下细胞，并转移到准备好的试管中。细胞悬液用超声波处理3次，每次5秒，间隔为1到2分钟。将0.1mL的细胞匀浆样品加入试管中的0.1mL反应缓冲液中，其中还包含合适浓度的测试化合物和10μCi的[3H]丝氨酸。在37℃摇动培养反应混合物20分钟后，以包含10mM非标记的L-丝氨酸的0.5mL 0.05N NH4OH终止反应。总的脂质物质通过将试管中的物质转移到15ml的包含下列物质的离心管中来提取4.5mL的异丙醇/环己烷(4∶5)，其中包含25μg鞘氨醇(1mg/ml溶于乙醇并稀释到异丙醇/环己烷混合液中)作为载液。在充分混合后，加入4mL的0.5N NH4OH。以每分钟转速2500离心5分钟，相分离。精确测量的有机层部分(4.0ml)被加入闪烁管中并伴以1ml水。加入Ultima Gold F(5ml)，旋转该管并静置分层。[3H]丝氨酸在脂质中的放射性以数目显示在液体计数器上。通过将不包含棕榈酰辅酶A的对照样品进行试验而得出非特异性数值。如下表2所示，阳性对照，ISP-1(例如多球壳菌素)显示出对SPT有效的但非选择性的抑制性。在该试验中评估了代表性的化合物12，如表2所示，该化合物在所给剂量显示出中等活性。
表3提供了代表性化合物23和24以10nM和100nM在本试验中的测量结果。
表2
表3
实施例9SPT抑制剂对胰岛的保护根据Eitel，K等(2002)评估代表化合物对胰岛的保护，所得结果如表4所列。大鼠胰腺胰岛在对照培养基(RPMI1640并添加10％胎儿牛血清、抗生素和葡萄糖中制得8％)或在添加1毫摩尔棕榈酸钠(脂肪酸培养基)的培养基中培养3天。两天后将培养基改为相同组成的培养基，在合适的孔中存在新鲜的抑制剂。用碘化丙啶(PI)给细胞着色，洗涤，以丙啶着色(作为细胞的DNA含量测量)的细胞通过流式细胞光度术评估。少于正常数量的PI着色的细胞百分比被认为是凋亡的细胞(Eitel，K等(2002))。
在该试验中，用代表化合物12的处理显示出对脂肪酸处理细胞的完全保护，且较之对照培养基显示出出人意料的有益效果。
表4
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权利要求
1.一种化合物及其药学上可接受的盐，如式(I)所示 其中R1是H或任选取代的低级烷基、芳基、芳烷基或烷氧基烷基；每一个R2独立为H、保护基或-C(＝O)-CHRa-NHRb，其中Ra选自下组烷基、芳基、酰基、酮基、叠氮基、羟基、肼基、氰基、卤素、酰肼、烯基、炔基、醚、硫醇、硒基、磺酰基、硼酸酯、硼酸盐、二氧磷基、膦酰基、膦、杂环、烯酮、亚胺、醛、酯、硫代酸、羟胺、氨基和其组合；和Rb是H或氨基保护基；每一个V和Z独立为(CRcRd)n、O、NRe、S、Ar、CRcRdAr、OAr、NR4Ar、SAr或Ar，其中每一个Rc和Rd独立为H、低级烷基、OH、O-低级烷基，或Rc和Rd一起形成＝O、＝N-OH、＝N-O-低级烷基，或＝N-O-CH2CH2-O-CH3；Re是H、低级烷基或-CH2CH2-O-CH3；和n是1到7；q是0到3；Ar是任选取代芳基或杂芳基；u是0或1；每一个X独立为H或卤素；和m是4到12。
2.根据权利要求1的化合物，其结构式(II)为 其中L是CH2、CHRf、CRfRg、O、NRh、S、Ar、CH2Ar、CHRfAr、CRfRgAr、OAr、NRhAr、SAr或ArAr，其中Rf是H、低级烷基、OH、O-低级烷基，Rg是H，或Rf和Rg一起形成＝O、＝N-OH、＝N-O-低级烷基，或＝N-O-CH2CH2-O-CH3，和Rh是H、低级烷基或-CH2CH2-O-CH3。
3.根据权利要求1的化合物，其结构式(III)为
4.根据权利要求1的化合物，其结构式(IIIA)为 (IIIA).
5.根据权利要求1的化合物，其结构式(IIIB)为
6.根据权利要求1的化合物，其中Ar为任选取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
7.根据权利要求6的化合物，其中Ar为苯基、吡啶基或噁唑基。
8.根据权利要求1的化合物，其中X是卤素。
9.根据权利要求8的化合物，其中每一个X均是氟。
10.根据权利要求1的化合物，其中R1是C2-C3。
11.根据权利要求1的化合物，其中R1是CH3-O-CH2-CH2-、HO-CH2-CH2-、HO-CH2-CH2-O-CH2-CH2-或CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-。
12.根据权利要求1的化合物，其中n是2。
13.根据权利要求1的化合物，其中m是7。
14.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物调节丝氨酸棕榈酰转移酶(SPT)。
15.根据权利要求14的化合物，其中所述化合物抑制丝氨酸棕榈酰转移酶(SPT)。
16.一种包含权利要求1的化合物和药学可接受的载体的组合物。
17.一种组合物，其包含权利要求1的化合物和药学有效量的至少一种选自下组的活性剂胰岛素、胰岛素类似物、肠胰岛素、肠胰岛素类似物、胰高血糖素样肽、胰高血糖素样肽类似物、胰高血糖素样肽的抑制剂、胰高血糖素样肽的抑制剂类似物、PACAP和VIP类似物、磺酰脲类、缩二胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂、半胱天冬蛋白酶抑制剂和PPAR配体。
18.一种治疗胰岛素抵抗的方法，所述方法包括给需要的患者施用权利要求1的化合物。
19.一种治疗胰腺β细胞凋亡的方法，所述方法包括给需要的患者施用权利要求1的化合物。
20.一种治疗肥胖的方法，所述方法包括给需要的患者施用权利要求1的化合物。
21.一种治疗前-血栓形成症状、心肌梗死、高血压、血脂异常或其它X综合症表现的方法，所述方法包括给需要的患者施用权利要求1的化合物。
22.一种治疗充血性心力衰竭的方法，所述方法包括给需要的患者施用权利要求1的化合物。
23.一种治疗炎症疾病的方法，所述方法包括给需要的患者施用权利要求1的化合物，其中所述炎症疾病是心血管系统疾病、动脉粥样硬化或脓毒病。
24.一种防止人或其它生物胰岛(xenobiotic islet)细胞在培养液中损失或死亡的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物加入到培养液中。
25.一种在培养液中保存肝脏组织的方法，所述方法包括将权利要求1化合物加入到培养液中。
26.一种治疗或预防1型糖尿病的方法，所述方法包括给需要的患者施用权利要求1的化合物。
27.一种治疗或预防肝损伤的方法，所述方法包括给需要的患者施用权利要求1的化合物。
28.一种治疗或预防恶质病的方法，所述方法包括给需要的患者施用权利要求1的化合物。
29.根据权利要求18的方法，进一步包括联合施用治疗有效量的至少一种选自下组的活性剂胰岛素、胰岛素类似物、肠胰岛素、肠胰岛素类似物、胰高血糖素样肽、胰高血糖素样肽类似物、胰高血糖素样肽的抑制剂、胰高血糖素样肽的抑制剂类似物、PACAP和VIP类似物、磺酰脲类、缩二胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂、半胱天冬蛋白酶抑制剂、不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸和PPAR配体。
全文摘要
本发明记载了新颖的化合物、包含化合物的组合物以及制备和应用化合物的方法。通过施用本申请所述的化合物治疗或改善多种症状的方法，所述症状包括胰岛素抵抗、胰腺β细胞凋亡、肥胖、前血栓性症状、心肌梗死、高血压、血脂异常、X综合症现象、充血性心力衰竭、心血管系统炎性疾病、动脉粥样硬化、脓毒症、1型糖尿病、肝脏损害与恶病质。本发明的化合物可用于调节丝氨酸棕榈酰转移酶活性。
文档编号A61K31/421GK101060845SQ200580039238
公开日2007年10月24日 申请日期2005年10月12日 优先权日2004年10月12日
发明者J·内斯特 申请人:福布斯梅迪泰克(研究)公司