包含喜树碱衍生物的药物组合物的制作方法

专利名称：包含喜树碱衍生物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的药物组合物，其中活性剂是拓扑异构酶I抑制剂，特别是喜树碱衍生物，其可用于治疗和预防增殖性疾病、包括癌症。
背景技术：
喜树碱衍生物是美国专利6,242,457中描述的一类化合物，该专利的内容引入本文作为参考。喜树碱衍生物，例如美国专利6,242,457中所述的那些，在有关施用(通常)和盖仑组合物(特定)方面而言表现出很大的特定困难，特别包括药物生物利用度方面的问题，因为这些衍生物的溶解性非常差。
发明概述根据本发明，已经出人意料地发现，含有喜树碱衍生物、包括但不限于7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱的稳定药物组合物具有特别令人感兴趣的生物利用度性质。已经发现，这些新的组合物克服或者基本上降低了以前所遇到的困难。已经证明，本发明的组合物可以使得给药有效，并伴有生物利用度增加以及个体患者及患者间的吸收/生物利用度水平的变异性下降。因此，本发明采用可耐受剂量水平的该喜树碱衍生物可以获得有效的治疗，并且可以允许每个个体的日剂量要求更加标准化和最优化。作为其结果，潜在的所不期望的副作用的发生被减少，并且治疗的总成本降低。
发明详述在本发明的第一方面，提供了包含喜树碱衍生物的可自发分散的药物组合物。
可自发分散的药物组合物在下文中还称为“本发明的组合物”。其优选为微乳预浓缩物。
说明书中所用的术语具有下列含义如本文所用的“活性剂”表示喜树碱衍生物，例如美国专利6,242,457中公开的那些。
如本文所用的“难溶于水的”表示在20℃水中的溶解度低于1％、例如0.01％重量/体积，即，Remington的“药物科学与实践”(The Science andPractice of Pharmacy，第19版，A.R.Gennaro编辑，Mack出版公司，US，1995，第1卷，第195页)中所述的“略溶至极微溶的药物”。
在组合物方面如本文所用的“生物可利用的”表示组合物在使用环境中提供了该组合物中的活性剂的最大浓度，其为包含等量非分散药物的对照的至少1.5倍。
如本文所用的“可自发分散的药物组合物”表示这样的组合物，其含有如本文所定义的活性剂，能够产生胶体结构(当用水性介质如水或在胃液中稀释时)。胶体结构优选是微乳粒径范围的液滴。也可以存在平均粒径高于200nm的固体药物颗粒(晶状或无定形)。可自发分散的药物组合物优选是微乳预浓缩物。
如本文所用的“微乳预浓缩物”表示在水性介质如水中自发形成微乳的组合物，例如以1∶1至1∶300、优选1∶1至1∶70、但尤其是1∶1至1∶10的稀释度，或者表示口服施用后在胃液中自发形成微乳的组合物。
如本文所用的“微乳”表示半透明的、略微不透明的、发乳光的、透明的或基本透明的胶体分散液，当其组分与水性介质接触时自发或基本自发形成。微乳是热力学稳定的，通常含有平均粒径低于约200nm(2000)的分散的液滴。通常，微乳包含平均粒径低约150nm(1500)、通常低于100nm、通常高于10nm的液滴或液体纳米粒，并且它们在24小时或更长时间内是稳定的。
微乳由于其自发形成、热力学稳定性、透明和雅致的外观、载药量增加、穿过生物膜的渗透性增加、生物利用度增加以及在药代动力学方面较低的个体间和个体内变异，提供了与粗乳剂相比较高的制剂容易性。微乳的其它特征可参见英国专利说明书GB 2,222,770；Rosof，Progress inSurface and Membrane Science，12，405，参照下文，学术出版社(1975)；Friberg，Dispersion Science and Technology，6(3)，317，参照下文，(1985)；和Muller等人.Pharm.Ind.，50(3)，370，参照下文，(1988)]。
在另一方面，本发明提供了包含喜树碱衍生物和载体介质的可自发分散的药物组合物，其中载体介质包含亲脂性组分、表面活性剂、亲水性组分和任选的助溶剂。
优选可自发分散的药物组合物适于口服施用。
喜树碱衍生物具有难溶于水的性质，其水溶性低于0.001％，例如0.001至0.0001％。
活性剂优选以游离碱的形式使用。
在另一方面，本发明提供了包含喜树碱衍生物的微乳预浓缩物。尤其令人感兴趣的是，微乳预浓缩物中所获得的载药量显著高于单一赋形剂中所获得的载药量，表明喜树碱衍生物在微乳预浓缩物中的溶解度超过叠加的溶解度。
在第四方面，本发明提供了包含喜树碱衍生物和载体介质的微乳预浓缩物，其中载体介质包含亲脂性组分、表面活性剂、亲水性组分和任选的助溶剂。
当用水稀释时，微乳预浓缩物优选形成o/w(水包油型)微乳。
优选亲脂性组分、表面活性剂、亲水性组分和任选的助溶剂的相关比例在标准三相图的“微乳”区域内。这些相图可按照常规方式产生，例如如GB 2,222,770或WO 96/13273中所述。
在另一方面，本发明提供了包含喜树碱衍生物的微乳。
微乳优选是o/w(水包油型)微乳。
在另一方面，本发明提供了包含喜树碱衍生物、亲脂性组分、表面活性剂、水和亲水性组分以及任选的助溶剂的微乳。
当本发明组合物的组分与水性介质接触时，例如通过用手简单振摇较短时间、例如10秒使它们接触时，可以自发或基本自发地形成微乳的胶体结构。本发明的组合物是热力学稳定的，例如稳定至少15分钟至长达4小时，甚至达24小时或更长时间。通常，它们含有分散的结构，即液滴或液体纳米粒，其平均粒径低于约200nm(2,000)，例如低于约150nm(1,500)，通常低于100nm(1,000)，通常高于10nm(100)，如通过标准光散射技术、如采用MALVERN ZETASIZER 3000TM粒子表征机(particlecharacterising machine)所测定的。也可以存在平均粒径高于200nm的固体药物颗粒。所存在颗粒的比例可以是温度依赖性的。
活性剂是拓扑异构酶I抑制剂(Topo I抑制剂)，因此能够预防特别由拓扑异构酶I受体活化引起的疾病症状。
更具体而言，活性剂是喜树碱衍生物。这一类化合物在美国专利6,242,457中有描述。
美国专利6,242,457所述的优选的活性剂包括7-甲氧基亚氨基甲基喜树碱；7-甲氧基亚氨基甲基-10-羟基喜树碱；7-(叔丁氧羰基-2-丙氧基)亚氨基甲基喜树碱；7-乙氧基亚氨基甲基喜树碱；7-异丙氧基亚氨基甲基喜树碱；7-(2-甲基丁氧基)亚氨基甲基喜树碱；7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱；7-叔丁氧基亚氨基甲基-10-羟基喜树碱；7-叔丁氧基亚氨基甲基-10-甲氧基喜树碱；7-(4-羟基丁氧基)亚氨基甲基喜树碱；7-三苯基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；7-羧基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；7-(2-氨基)乙氧基亚氨基甲基喜树碱；7-(2-N，N-二甲基氨基)乙氧基亚氨基甲基喜树碱；7-烯丙氧基亚氨基甲基喜树碱；7-环己基氧基亚氨基乙基喜树碱；7-环己基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；7-环辛基氧基亚氨基甲基喜树碱；7-环辛基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；7-苄氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-[(1-苄氧基亚氨基)-2-苯基乙基]喜树碱；7-(1-苄氧基亚氨基)乙基喜树碱；7-苯氧基亚氨基甲基喜树碱；7-(1-叔丁氧基亚氨基)乙基喜树碱；7-对硝基苄氧基亚氨基甲基喜树碱；7-对甲基苄氧基亚氨基甲基喜树碱；7-五氟苄氧基亚氨基甲基喜树碱；7-对苯基苄氧基亚氨基甲基喜树碱；7-[2-(2，4-二氟苯基)乙氧基]亚氨基甲基喜树碱；7-(4-叔丁基苄氧基)亚氨基甲基喜树碱；7-(1-金刚烷基氧基)亚氨基甲基喜树碱；7-(1-金刚烷基甲氧基)亚氨基甲基喜树碱；7-(2-萘基氧基)亚氨基甲基喜树碱；7-(9-蒽基甲氧基)亚氨基甲基喜树碱；7-环氧乙烷基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；7-(6-uracyl)甲氧基亚氨基甲基喜树碱；7-[2-(1-urcyl)乙氧基]亚氨基甲基喜树碱；7-(4-吡啶基)甲氧基亚氨基甲基喜树碱；7-(2-噻吩基)甲氧基亚氨基甲基喜树碱；7-[(N-甲基)-4-哌啶基]甲氧基亚氨基甲基喜树碱；7-[2-(4-morpholininyl]乙氧基]亚氨基甲基喜树碱；7-(苯甲酰氧基亚氨基甲基)喜树碱；7-[(1-羟基亚氨基)-2-苯基乙基]喜树碱；7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱-N-氧化物；和7-甲氧基亚氨基甲基喜树碱N-氧化物。
在本发明的非常优选的实施方案中，式I的拓扑异构酶I抑制剂具有以下结构，称为化合物A
化合物A游离或可药用盐形式的优选和尤其优选的活性剂可以如美国专利6,424,457所述来制备。如该文献中所提及的，它们可以是它们的可能的对映异构体、非对映异构体和相关的混合物、其可药用盐和它们的活性代谢物。
根据本发明，活性剂可以以占本发明组合物重量的直至约20％的量存在，例如约0.05％重量以上。活性剂优选以占组合物的0.5至15％重量的量存在。
活性剂难溶于水，因此它被载在载体介质中。
在本发明组合物的一些实施方案中，载体介质包含亲脂性组分、表面活性剂和亲水性组分。在其它实施方案中，载体介质包含亲脂性组分、表面活性剂、亲水性组分和助溶剂。
亲脂性组分包含一种或多种亲脂性物质。亲水性组分包含一种或多种亲水性物质。载体介质可包含一种或多种表面活性剂。载体介质可包含一种或多种助溶剂。
本发明的组合物可包含多种添加剂，包括抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、甜味剂和其它组分，如Fiedler，H.P的“Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzendeGebiete”(Editio Cantor，D-7960 Aulendorf，第4次修订和扩增版，1996)中所述的那些。这些添加剂将方便地溶于载体介质中。
本发明的组合物包括亲脂性组分或相。活性剂可以包含在载体介质的这一组分中。优选亲脂性组分(当存在时)的特征在于低于10、例如低至8的较低HLB值。
适宜的亲脂性组分包括1)单-C6-C14-脂肪酸甘油酯这些通过用植物油将甘油酯化、然后进行分子蒸馏而获得。适用于本发明的组合物的甘油单酯包括对称(即β-甘油单酯)和不对称(α-甘油单酯)甘油单酯。它们还包括均一甘油酯(其中脂肪酸组分主要由单一脂肪酸组成)和混合甘油酯(即其中脂肪酸组分由多种脂肪酸组成)。脂肪酸组分可包括链长为例如C8-C14的饱和及不饱和脂肪酸。特别适宜的有辛酸或月桂酸甘油单酯，它们可以自商业途径获得，例如从sasol分别以商标名Imwitor308或Imwitor312获得。例如，Imwitor308包含至少80％甘油单酯，表现出以下额外的特征数据游离甘油最高6％，酸值最高3，皂化值245-265，碘值最高1，含水量最高1％。通常，其包含1％游离甘油、90％甘油单酯、7％甘油二酯、1％甘油三酯(H.Fiedler，在上述引文中，第1卷，第798页)。其它实例有来自Abitec Corporation的Capmul MCM C8。
2)C6-C18脂肪酸甘油单-和二-酯的混合物包括对称(即β-甘油单酯和α，α1-甘油二酯)以及非对称(即α-甘油单酯和α，β-甘油二酯)甘油单-和二-酯以及它们的乙酰化衍生物。它们还包括均一甘油酯(其中脂肪酸组分主要由单一脂肪酸组成)和混合甘油酯(即其中脂肪酸组分由多种脂肪酸组成)以及与乳酸或柠檬酸的任意衍生物。脂肪酸组分可包括链长为例如C8-C10的饱和及不饱和脂肪酸。特别适宜的有例如可自商业途径获得的辛酸或癸酸甘油单-和二-酯，例如从sasol以商标名Imwitor742或Imwitor 928获得。例如，Imwitor742包含至少45％甘油单酯，表现出以下额外的特征数据游离甘油最高2％，酸值最高2，皂化值250-280，碘值最高1，水最高2％(H.Fiedler，在上述引文中，第1卷，第798页)。其它适宜的混合物包含在甘油中的辛酸/癸酸的甘油单/二酯，以例如Abitec Corporation的商标名CapmulMCM已知并可自商业途径获得。CapmulMCM表现出以下额外的特征数据酸值最高2.5，α-单酯(作为油酸酯)最少80％，游离甘油最高2.5％，碘值最高1，链长分布己酸(C6)最高3％，辛酸(C8)最低75％，癸酸(C10)最低10％，月桂酸(C12)最高1.5％，含水量(Karl Fisher)最高0.5％(生产商信息)。具有额外的乳酸或柠檬酸衍生化的甘油单-/二-酯的适宜实例有sasol以商标名Imwitor375、377或380销售的那些。此外，脂肪酸组分可包括链长为例如C16-C18的饱和及不饱和脂肪酸。适宜的实例有TeginO(油酸甘油酯)，表现出以下额外的特征数据甘油单酯含量55-65％，过氧化值最高10，含水量最高1％，酸值最高2，碘值70-76，皂化值158-175，游离甘油最高2％(生产商信息)。
3)二-C6-C18-脂肪酸甘油酯包括对称(即α，α1-甘油二酯)和非对称(即α，β-甘油二酯)甘油二酯及其乙酰化衍生物。它们还包括均一甘油酯(其中脂肪酸组分主要由单一脂肪酸组成)以及混合甘油酯(即其中脂肪酸组分由多种脂肪酸组成)及其任意的乙酰化衍生物。脂肪酸组分可包括链长为C6-C18、例如C6-C16、例如C8-C10、例如C8的饱和及不饱和脂肪酸。特别适宜的有辛酸甘油二酯，其可自商业途径获得，例如从Taiyo Kagaku有限公司以商标名SunfatGDC-S获得。SunfatGDC-S的酸值为约0.3，甘油二酯含量为约78.8％，且含水量为约8.9。
4)中链脂肪酸甘油三酯包括具有6至12个、例如8至10个碳原子的饱和脂肪酸的甘油三酯。适宜的中链脂肪酸甘油三酯是已知且可以以商标名Acomed、Myritol、Captex、NeobeeM 5F、Miglyol810、Miglyol812、Miglyol818、Mazol、Sefsol860、Sefsol870自商业途径获得的那些；Miglyol812是优选的。Miglyol812是包含辛酸-癸酸甘油三酯的分馏椰子油，分子量为约520道尔顿。脂肪酸组成＝C6最高约3％，C8约50至65％，C10约30至45％，C12最高5％；酸值约0.1；皂化值约330至345；碘值最高1。Miglyol812可自Condea获得。NeobeeM 5F是获自椰子油的分馏辛酸-癸酸甘油三酯；酸值最高0.2；皂化值约335至360；碘值最高0.5，含水量最高0.15％，D.200.930-0.960，nD201.448-1.451(生产商信息)。NeobeeM 5F可自Stepan Europe获得。其它实例有含有另外的与琥珀酸的酯的Miglyol 829。
5)单-C16-C18-脂肪酸甘油酯通过使甘油与植物油酯化、然后进行分子蒸馏获得。适用于本发明的组合物的甘油单酯包括对称(即β-甘油单酯)和非对称(α-甘油单酯)甘油单酯。它们还包括均一甘油酯(其中脂肪酸组分主要由单一脂肪酸组成)和混合甘油酯(即其中脂肪酸组分由多种脂肪酸组成)。脂肪酸组分可包括链长为例如C16-C18的饱和及不饱和脂肪酸。适宜的实例包括Eastman的GMOrphic、Danisco Ingredients的Rylo MG20蒸馏甘油单酯或者Henkel的Monomuls 90-O18。例如，GMOrphic-80(单油酸甘油酯)表现出以下额外的特征数据甘油单酯含量最低94％，C18:1含量最低75％，过氧化值最高2.5，C18:2+C18:3最高15％，C16:0+C18:0+C20:0最高10％，水最高2％，酸值最高3，碘值65-75，皂化值155-165，游离甘油最高1％，羟基数300-330(生产商信息)。
6)混合甘油单-、二-、三-酯包括可以以商标名Maisine获自Gattefossé的混合甘油单-、二-、三-酯。它们是玉米油和甘油的酯交换产物。该产物大部分由亚油酸和油酸甘油单-、二-及三-酯以及较少量的棕榈酸和硬脂酸甘油单-、二-及三-酯组成(玉米油本身由约56％重量亚油酸、30％油酸、约10％棕榈酸、约3％硬脂酸组成)。物理特征为游离甘油最高10％，甘油单酯约40％，甘油二酯约40％，甘油三酯约10％，游离油酸含量约1％。其它物理特征为酸值最高2，碘值85-105，皂化值150-175，无机酸含量＝0。Maisine的脂肪酸含量通常为棕榈酸约11％，硬脂酸约2.5％，油酸约29％，亚油酸约56％，其它约1.5％(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第958页；生产商信息)。
混合甘油单-、二-、三-酯优选包括C8至C10或C12-20脂肪酸甘油单-、二-及三-酯的混合物，尤其是混合C16-18脂肪酸甘油单-、二-及三-酯。混合甘油单-、二-及三-酯的脂肪酸组分可以包括饱和及不饱和脂肪酸残基。然而优选它们主要由不饱和脂肪酸残基、特别是C18不饱和脂肪酸残基组成。混合甘油单-、二-、三-酯适宜地包括至少60％、优选至少75％、更优选至少85％重量的C18不饱和脂肪酸(例如亚麻酸、亚油酸和油酸)甘油单-、二-及三-酯。混合甘油单-、二-、三-酯适宜地包括低于20％、例如约15％或10％重量或更少的饱和脂肪酸(例如棕榈酸硬脂酸)甘油单-、二-及三-酯。混合甘油单-、二-、三-酯优选主要由甘油单-和二-酯组成；例如甘油单-和二-酯占至少50％、更优选至少70％，基于亲脂相或组分的总重量计。更优选甘油单-和二-酯占亲脂性组分的至少75％、例如约80％或85％重量。基于亲脂性组分的总重量，优选甘油单酯占混合甘油单-、二-、三-酯的约25至约50％。更优选存在约30至约40％(例如35至40％)的甘油单酯。基于亲脂性组分的总重量，优选甘油二酯占混合甘油单-、二-、三-酯的约30至约60％。更优选存在约40至约55％(例如48至50％)的甘油二酯。基于亲脂性组分的总重量，甘油三酯适宜地占混合甘油单-、二-、三-酯的至少5％、但低于约25％。更优选存在约7.5至约15％(例如约9至12％)的甘油三酯。混合甘油单-、二-、三-酯可通过将单独的甘油单-、二-或三-酯以适当的相关比例混合来制备。然而，它们方便地包括植物油与甘油的酯交换产物，所述植物油例如有杏仁油、花生油、橄榄油、桃油(peach oil)、棕榈油或优选的玉米油、葵花油或红花油，最优选玉米油。该酯交换产物通常如GB 2 257 359或WO 94/09211所述来获得。当制备软明胶胶囊时，优选其中一些甘油首先被除去以得到“基本不含甘油的批次”。玉米油与甘油的纯化酯交换产物提供了特别适宜的混合甘油单-、二-及三-酯，下文称为“精制油”，按照英国专利说明书GB 2,257,359或国际专利公开WO94/09211所述的方法来制备。
7)乙酰化甘油单酯(C18)包括Myvacet 9-45。
8)单脂肪酸丙二醇酯脂肪酸组分可包括链长为例如C8-C12的饱和及不饱和脂肪酸。特别适宜的有辛酸和月桂酸的丙二醇单酯，以例如商标名Sefsol218、Capryol90或Lauroglycol90自例如Nikko化学有限公司或Gattefossé以商业途径获得，或者以Capmul PG-8自Abitec Corporation以商业途径获得。例如，Lauroglycol90表现出以下额外的特征数据酸值最高8，皂化值200-220，碘值最高5，游离丙二醇含量最高5％，单酯含量最低90％；Sefsol218表现出以下额外的特征数据酸值最高5，羟基值220-280(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第906页，生产商信息)。
9)丙二醇单-和二-脂肪酸酯包括Laroglycol FCC和Capryol PGMC。
10)丙二醇二酯丙二醇二脂肪酸酯如丙二醇二辛酸酯(可以例如以商标名Miglyol840自sasol以商业途径获得；H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1008页)或Abitec Corporation的Captex 200。
11)丙二醇单乙酸酯和丙二醇二乙酸酯12)酯交换乙氧基化植物油包括酯交换乙氧基化植物油，例如通过使各种天然植物油(例如玉米油、玉蜀黍油、蓖麻油、仁油(kernel oil)、杏仁油、花生油、橄榄油、豆油、葵花油、红花油和棕榈油或它们的混合物)与平均分子量为200至800的聚乙二醇在适当催化剂的存在下反应所获得的那些。这些操作如美国专利说明书US 3,288,824中所述。特别优选酯交换乙氧基化玉米油。
酯交换乙氧基化植物油是已知的，可以以商标名Labrafil自商业途径获得(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第880页)。实例有LabrafilM2125 CS(获自玉米油，酸值低于约2，皂化值155至175，HLB值3至4，碘值90至110)和LabrafilM 1944 CS(获自仁油(kernel oil)，酸值约2，皂化值145至175，碘值60至90)。还可以使用LabrafilM 2130 CS(为C12-18甘油酯与聚乙二醇的酯交换产物，熔点约35至40℃，酸值低于约2，皂化值185至200，碘值低于约3)。优选的酯交换乙氧基化植物油是LabrafilM 2125 CS，其可例如从Gattefossé(Saint-Priest Cedex，法国)获得。
13)脱水山梨醇脂肪酸酯该类酯包括例如脱水山梨醇单C12-18脂肪酸酯或脱水山梨醇三C12-18脂肪酸酯，可以以商标Span自例如uniqema以商业途径获得。该类中尤其优选的产品是例如Span20(脱水山梨醇单月桂酸酯)或Span80(脱水山梨醇单油酸酯)(Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1430页；Handbookof Pharmaceutical Excipients，在上述引文中，第473页)。
14)脂肪酸与伯醇的酯化化合物包括具有8至20个碳原子的脂肪酸与具有2至3个碳原子的伯醇的酯化化合物，例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯等，特别优选亚油酸与乙醇的酯化化合物，还有肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。
15)甘油三乙酸酯或(1，2，3)-三醋汀其通过使甘油和乙酸酐酯化来获得。甘油三乙酸酯可以作为例如Priacetin1580从Unichema International、作为EastmanTM三醋汀从Eastman或从Courtaulds化学有限公司以商业途径获得。甘油三乙酸酯表现出以下额外的特征数据分子量218，03，D.20，31.159-1.163，nD201.430-1.434，含水量最高0.2％，粘度(25°)17.4mPa s，酸值最高0.1，皂化值约766-774，三醋汀含量最低97％(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1580页；Handbook of Pharmaceutical Excipients，在上述引文中，第534页，生产商信息)。
16)乙酰基柠檬酸三乙酯通过分别使柠檬酸和乙醇酯化、然后用乙酸酐乙酰化来获得。乙酰基柠檬酸三乙酯可以自商业途径获得，例如以商标名CitroflexA-2自例如Morflex Inc获得。
17)柠檬酸三丁酯和乙酰基柠檬酸三丁酯18)聚甘油脂肪酸酯这些酯具有例如2至10个、如6个甘油单元。脂肪酸组分可包括链长为例如C8-C18的饱和及不饱和脂肪酸。特别适宜的有例如Gattefossé的Plurol Oleique CC497，其具有133-155的皂化值和196-244的皂化值。其它适宜的聚甘油脂肪酸酯包括单油酸二甘油酯(DGMO)和Hexaglyn-5-O，如已知并可从例如Nikko化学有限公司自商业途径获得。
19)PEG-脂肪醇醚包括Brij 30TM聚氧乙烯(4)月桂基醚。
20)脂肪醇和脂肪酸脂肪酸可通过使各种动物和植物脂肪或油如橄榄油水解、然后分离液体酸而获得。脂肪酸/醇组成包括链长为例如C6-C20的饱和及单-或二-元不饱和脂肪酸/醇。特别适宜的有例如油酸、油醇、亚油酸、癸酸、辛酸、己酸、十四醇、十二醇或癸醇。油醇可以以商标HD-EutanolV从例如HenkelKGaA以商业途径获得。油醇表现出以下额外的特征数据酸值最高0.1，羟基值约210，碘值约95，皂化值最高1，D.20约0.849，nD201.462，分子量268，粘度(20°)约35mPa s(生产商信息)。油酸表现出以下额外的特征数据分子量282,47，D.200.895，nD201.45823，酸值195-202，碘值85-95，粘度(25°)26mPa s(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1112页；“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第2版，编辑A.Wade和P.J.Weller(1994)，美国药学会(华盛顿，USA)和药学出版社(伦敦，英国)联合出版，第325页)。
21)生育酚及其衍生物(如乙酸酯)包括Coviox T-70、Copherol 1250、Copherol F-1300、Covitol 1360和Covitol 1100。
22)可药用油或者，亲脂性组分包含例如可药用油，优选具有不饱和组分如植物油。
23)亚烷基多元醇醚或酯包括C3-5亚烷基三醇醚或酯，特别是甘油醚或酯。适宜的C3-5亚烷基三醇醚或酯包括混合醚或酯，即包括其它醚或酯成分的组分，例如C3-5亚烷基三醇酯与其它单-、二-或多-元醇的酯交换产物。特别适宜的亚烷基多元醇醚或酯是混合C3-5亚烷基三醇/聚-(C2-4亚烷基)二醇脂肪酸酯，尤其是混合甘油/聚乙二醇-或聚丙二醇脂肪酸酯。
尤其适宜的亚烷基多元醇醚或酯包括可通过使甘油酯如甘油三酯与聚-(C2-4亚烷基)二醇如聚乙二醇和任选的甘油进行酯交换而获得的产物。该酯交换产物通常通过使甘油酯如甘油三酯在聚-(C2-4亚烷基)二醇如聚乙二醇和任选的甘油的存在下进行醇解(即进行由甘油酯至聚亚烷基二醇/甘油组分的酯交换，即通过聚亚烷基糖酵解/甘油解(glycerolysis)获得。
通常，该反应通过使所示组分(甘油酯、聚亚烷基二醇和任选的甘油)在升高温度下在惰性氛围中连续搅拌来进行。
优选的甘油酯是脂肪酸甘油三酯，例如(C10-22脂肪酸)甘油三酯，包括天然和氢化油，特别是植物油。适宜的植物油包括例如橄榄油、杏仁油、花生油、椰子油、棕榈油、豆油和麦胚油，特别是富含(C12-18脂肪酸)酯残基的天然或氢化油。优选的聚亚烷基二醇材料有聚乙二醇，特别是分子量为约500至约4,000、例如约1,000至约2,000的聚乙二醇。
适宜的亚烷基多元醇醚或酯包括各种相关量的C3-5亚烷基三醇酯、例如单-、二-及三-酯和聚(C2-4亚烷基)二醇单-及二-酯以及少量游离C3-5亚烷基三醇和游离聚-(C2-5亚烷基)二醇的混合物。如上文所指出的，优选的亚烷基三醇部分是甘油基；优选的聚亚烷基二醇部分包括聚乙二醇，特别是分子量为约500至约4,000的聚乙二醇；且优选的脂肪酸部分为C10-22脂肪酸酯残基，特别是饱和C10-22脂肪酸酯残基。
特别适宜的亚烷基多元醇醚或酯包括天然或氢化油与聚乙二醇和任选的甘油的酯交换产物；或者包含单-、二-及三-C10-22脂肪酸甘油酯和聚乙二醇单-及二-C10-22脂肪酯(任选还有例如少量游离甘油和游离聚乙二醇)或由它们组成的混合物。
与上述定义有关的优选的植物油、聚乙二醇或聚乙二醇部分以及脂肪酸部分如上文所述。
特别适用于本发明的如上所述的亚烷基多元醇醚或酯包括以商标名Gelucire从例如Gattefossé以商业途径获得的那些，特别是以下产品a)Gelucire33/01，其m.p.＝约33-37℃且皂化值为约230-255；b)Gelucire39/01，m.p.＝约37.5-41.5℃，皂化值＝约225-245；c)Gelucire43/01，m.p.＝约42-46℃，皂化值＝约220-240；上述产品(a)至(c)的酸值均最高为3。本发明的组合物包括这类醚或酯的混合物。
24)烃类包括例如角鲨烯/烷，可从例如Nikko化学有限公司获得。
25)乙二醇酯包括Monthyle(乙二醇单硬脂酸酯)，可从例如Gattefossé获得。
26)季戊四醇(pentaerythriol)脂肪酸酯和聚亚烷基二醇醚这些包括例如季戊四醇-二油酸酯、-二硬脂酸酯、-单月桂酸酯、-聚乙二醇醚和-单硬脂酸酯以及季戊四醇-脂肪酸酯(Fiedler，在上述引文中，2，第1158-1160页，引入本文作为参考)。
它们中的一些，例如(1-3，5-6，8-9，12-13，19)，表现出表面活性剂样行为，也可以称为助-表面活性剂。
亲脂性组分优选占本发明组合物的5至85％重量，例如10至85％重量；优选15至60％重量，更优选约15至约40％重量。
当载体介质除亲脂性组分和表面活性剂外还包含亲水性组分时，亲脂性组分、亲水性组分和表面活性剂的相关比例位于标准三相图的“微乳”区域内。
本发明的组合物包括亲水性组分或相。
适宜的亲水性化合物包括1)聚乙二醇甘油基C6-C10脂肪酸酯脂肪酸酯可以包括单和/或二和/或三脂肪酸酯。任选包括链长为例如C8-C10的饱和及不饱和脂肪酸。聚乙二醇可以具有例如5至10个、如7个[CH2-CH2-O]单元。特别适宜的脂肪酸酯有聚乙二醇(7)甘油基单椰油酸酯(cocoate)，其可以自商业途径获得，例如以商标名CetiolHE从例如Henkel KGaA获得。CetiolHE的D.(20°)为1.05，酸值低于5，皂化值为约95，羟基值为约180，且碘值低于5(H.Fiedler，在上述引文中，第1卷，第337页)，或Lipestrol E-810。
2)N-烷基吡咯烷酮特别适宜的有例如N-甲基-2-吡咯烷酮，例如以商标名PharmasolveTM从例如International Specialty Products(ISP)以商业途径获得。N-甲基吡咯烷酮表现出以下额外的特征数据分子量99.1，D.251.027-1.028，纯度(GC测定，面积％)(包括甲基异构体)最低99.85％(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1004页，生产商信息)。
3)苯甲醇其可自商业途径例如从Merck获得，或者可通过将苄基氯和碳酸钾或钠一起蒸馏而获得。苯甲醇表现出以下额外的特征数据分子量108.14，D.1.043-1.049，nD1.538-1.541(H.Fiedler，在上述引文中，第1卷，第238页；Handbook of Pharmaceutical Excipients，在上述引文中，第35页)。
4)柠檬酸三乙酯通过使柠檬酸和乙醇酯化而获得。柠檬酸三乙酯可自商业途径获得，例如以商标名Citroflex2或者，或者以药用级别以商标名TEC-PG/N获得，例如获自Morflex Inc。特别适宜的有具有如下特征的柠檬酸三乙酯分子量276.3，比重1.135-1.139，折射率1.439-1.441，粘度(25°)为35.2mPas，分析(基于无水物)99.0-100.5％，水最高为0.25％(Fiedler，H.P.，在上述引文中，第1卷，第371页；“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，在上述引文中，第540页)。
5)聚乙二醇400(PEG400)其它适宜的亲水性化合物包括二甘醇单乙基醚(transcutol)(C2H5-[O-(CH2)2]2-OH)、glycofurol(还称为四氢呋喃甲醇聚乙二醇醚)、1，2-丙二醇、二甲基异山梨醇(Arlasolve)、聚乙二醇、三甘醇(triethylenglycol)、乙酸乙酯和乳酸乙酯。
亲水性组分可占本发明组合物的5至60％重量，例如10至50％重量，优选10至40％重量，更优选约10至约30％重量。
亲水性组分可包括两种或更多种亲水性组分的混合物。主要亲水性组分与共用亲水性组分的比例通常为约0.5∶1至约2∶1。
本发明的组合物优选含有一种或多种表面活性剂以降低界面张力，由此提供热力学稳定性。
表面活性剂可以是含有在其制备过程中所涉及的副产物或未反应的原料的复合混合物，例如通过环氧乙烷加成作用制备的表面活性剂可以含有其它副产物如聚乙二醇。(每种)表面活性剂的亲水亲脂平衡(HLB)值优选为8至17，尤其为10至17。HLB值优选为平均HLB值。
适宜的表面活性剂包括1)天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物天然或氢化蓖麻油可以与环氧乙烷以约1∶35至约1∶60的摩尔比反应，任选从产物中除去聚乙二醇组分。各种这类表面活性剂可自商业途径获得。特别适宜的表面活性剂包括聚乙二醇-氢化蓖麻油，可以以商标名Cremophor获得；CremophorRH 40，其皂化值约50至60，酸值低于约1，含水量(Fischer)低于约2％，nD60约1.453-1.457，且HLB约14-16；和CremophorRH 60，其皂化值约40-50，酸值低于约1，碘值低于约1，含水量(Fischer)约4.5-5.5％，nD60约1.453-1.457，且HLB约15至17。
该类别中尤其优选的产品是CremophorRH40。该类别中其它有用的产品可以以商标名Nikkol(如NikkolHCO-40和HCO-60)、Mapeg(如MapegCO-40h)、Incrocas(如Incrocas40)、Tagat(例如聚氧乙烯-甘油-脂肪酸酯，如TagatRH 40)和Simulsol OL-50(PEG-40蓖麻油，皂化值约55至65，酸值最高2，碘值25至35，含水量最高8％，且HLB约13，可从Seppic获得)获得。这些表面活性剂另外在Fiedler(在上述引文中)中有描述。
该类别中其它适宜的表面活性剂包括聚乙二醇蓖麻油，如可以以商标名CremophorEL获得的那些，其分子量(蒸汽渗透压法)约1630，皂化值约65至70，酸值约2，碘值约28至32且nD25约1.471。
2)聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯包括已知并可以以商标名吐温(Fiedler，在上述引文中，p.1615ff)从Uniqema获得的类别的单-和三-月桂基、棕榈基、十八烷基和油基酯，包括以下产品吐温20[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯]，吐温21[聚氧乙烯(4)脱水山梨醇单月桂酸酯]，吐温40[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯]，吐温60[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯]，吐温65[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯]，
吐温80[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯]，吐温81[聚氧乙烯(5)脱水山梨醇单油酸酯]，和吐温85[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三油酸酯]。
该类别中尤其优选的产品是吐温20和吐温80。
3)聚氧乙烯脂肪酸酯包括已知并可以以商标名Myrj(Fiedler，在上述引文中，2，p.1042)从Uniqema获得的类别的聚氧乙烯硬脂酸酯。该类别中尤其优选的产品是具有如下特征的Myrj52D25约1.1，熔点约40至44℃，HLB值约16.9，酸值约0至1，且皂化值约25至35。
4)聚氧乙烯-聚氧丙烯其聚物和嵌段其聚合物或泊洛沙姆包括已知并可以以商标名Pluronic和Emkalyx(Fiedler，在上述引文中，2，p.1203)获得的类别。该类别中尤其优选的产品是获自BASF的PluronicF68(泊洛沙姆188)，其熔点为约52℃，分子量为约6800至8975。该类别中其它优选的产品是获自Uniqema的SynperonicPE L44(泊洛沙姆124)。
5)饱和C10至C22的聚氧乙烯单酯包括C18取代如羟基取代的脂肪酸；例如具有例如分子量为约600-900、如660道尔顿的PEG的12羟基硬脂酸PEG酯，例如获自BASF(Ludwigshafen，德国)的SolutolHS 15。根据BASF的技术手册，MEF151E(1986)包含约70％重量的聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸酯和约30％重量的未被酯化的聚乙二醇组分。Solutol HS 15的氢化值为90至110，皂化值为53至63，酸值最高1，且含水量最高0.5％重量。
6)聚氧乙烯烷基醚包括C12至C18醇的聚氧乙烯二醇醚，例如聚氧乙烯2-、10-或20-鲸蜡醇醚或者聚氧乙烯23-月桂醇醚或者聚氧乙烯20-油醇醚或聚氧乙烯2-、10-、20-或100-硬脂醇醚，如以Uniqema的商标Brij已知并可自商业途径获得。该类别中尤其优选的产品是例如Brij35(聚氧乙烯23月桂醇醚)或Brij98(聚氧乙烯20油醇醚)(Fiedler，在上述引文中，1，第259页；Handbook of Pharmaceutical Excipients，在上述引文中，第367页)。类似地，适宜的产品包括聚氧乙烯-聚氧丙烯-烷基醚，例如C12至C18醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯-醚，例如聚氧乙烯-20-聚氧丙烯-4-鲸蜡醚，其以例如Nikko化学有限公司的商标Nikkol PBC34已知并可自商业途径获得(Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1239页)。聚氧丙烯脂肪酸醚如AccononE也是适宜的。
7)烷基硫酸钠和磺酸钠以及烷基芳基磺酸钠包括月桂硫酸钠，其还称为十二烷基硫酸钠，可以以例如商标名Texapon K12从Henkel KGaA以商业途径获得。
8)水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)包括聚合数为约1000的那些，例如可以从Eastman Fine ChemicalsKingsport，Texas，USA获得。
9)聚甘油脂肪酸酯包括具有例如10至20个、如10个甘油单元的那些。脂肪酸组分可以包括链长为例如C8-C18的饱和及不饱和脂肪酸。特别适宜的有例如十聚甘油单月桂酸酯(decaglycerylmonolaurat)或十聚甘油单肉豆蔻酸酯(decaglycerylmonomyristat)，如以来自例如Nikko化学有限公司分别以商标Decaglyn1-L或Decaglyn1-M或Decaglyn 1-O已知并可自商业途径获得(Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1228页)。
10)亚烷基多元醇醚或酯包括C3-5亚烷基三醇醚或酯，特别是甘油醚或酯。适宜的C3-5亚烷基三醇醚或酯包括混合醚或酯，即包括其它醚或酯成分的组分，例如C3-5亚烷基三醇酯与其它单-、二-或多-元醇的酯交换产物。特别适宜的亚烷基多元醇醚或酯有混合C3-5亚烷基三醇/聚(C2-4亚烷基)二醇脂肪酸酯，尤其是混合甘油/聚乙二醇-或聚丙二醇脂肪酸酯。
尤其适宜的亚烷基多元醇醚或酯包括可通过甘油酯如甘油三酯与聚(C2-4亚烷基)二醇如聚乙二醇和任选的甘油的酯交换获得的产物。
该酯交换产物通常通过使甘油酯如甘油三酯在聚-(C2-4亚烷基)二醇如聚乙二醇和任选的甘油的存在下进行醇解(即进行由甘油酯至聚亚烷基二醇/甘油组分的酯交换，即通过聚亚烷基糖酵解/甘油解)获得。通常，该反应通过使所示组分(甘油酯、聚亚烷基二醇和任选的甘油)在升高温度下在惰性氛围中连续搅拌来进行。
优选的甘油酯是脂肪酸甘油三酯，例如(C10-22脂肪酸)甘油三酯，包括天然和氢化油，特别是植物油。适宜的植物油包括例如橄榄油、杏仁油、花生油、椰子油、棕榈油、豆油和麦胚油，特别是富含(C12-18脂肪酸)酯残基的天然或氢化油。
优选的聚亚烷基二醇材料有聚乙二醇，特别是分子量为约500至约4,000、例如约1,000至约2,000的聚乙二醇。
适宜的亚烷基多元醇醚或酯包括各种相关量的C3-5亚烷基三醇酯、例如单-、二-及三-酯和聚(C2-4亚烷基)二醇单-及二-酯以及少量游离C3-5亚烷基三醇和游离聚-(C2-5亚烷基)二醇的混合物。如上文所指出的，优选的亚烷基三醇部分是甘油基；优选的聚亚烷基二醇部分包括聚乙二醇，特别是分子量为约500至约4,000的聚乙二醇；且优选的脂肪酸部分为C10-22脂肪酸酯残基，特别是饱和C10-22脂肪酸酯残基。
特别适宜的亚烷基多元醇醚或酯包括天然或氢化植物油与聚乙二醇和任选的甘油的酯交换产物；或者包含单-、二-及三-C10-22脂肪酸甘油酯和聚乙二醇单-及二-C10-22脂肪酸酯(任选还有例如少量游离甘油和游离聚乙二醇)或由它们组成的混合物。
与上述定义有关的优选的植物油、聚乙二醇或聚乙二醇部分以及脂肪酸部分如上文所述。
特别适用于本发明的如上所述的亚烷基多元醇醚或酯包括以商标名Gelucire从例如Gattefossé以商业途径获得的那些，特别是以下产品a)Gelucire44/14，m.p.＝约42.5-47.5℃，皂化值＝约79-93；b)Gelucire50/13，m.p.＝约46-51℃，皂化值＝约67-81；上述产品(a)至(b)的酸值均最高为2。
通常优选碘值最高为2的亚烷基多元醇醚和酯。本发明的组合物可包括这类醚或酯的混合物。
Gelucire产品是具有两亲性的惰性半固体蜡状材料。它们可通过熔点和HLB值鉴别。大多数Gelucire级别是可以通过天然氢化植物油与聚乙二醇的聚糖酵解(polyglycolysis)获得的饱和聚糖酵解化(polyglycolised)甘油酯。它们由甘油单-、二-及三-酯和聚乙二醇的单-和二-脂肪酸酯的混合物组成。特别适宜的有Gelucire44/14，其标准熔点为44℃且HLB为14。其通过使氢化棕榈仁油和/或氢化棕榈油与聚乙二醇1500反应来获得。其包含约20％甘油单-、二-及三酯、72％聚乙二醇1500单-和二-脂肪酸酯和8％游离聚乙二醇1500。Gelucire44/14的脂肪酸分布如下4-10C8，3-9C10，40-50C12，14-24C14，4-14C16，5-15C18。Gelucire44/14表现出以下额外的特征数据酸值最高2，碘值最高2，皂化值79-93，羟基值36-56，过氧化值最高6，碱性杂质最高80，含水量最高0.50，游离甘油含量最高3，甘油单酯含量3.0-8.0.(H.Fiedler，在上述引文中，第1卷，第676页；生产商信息)。
11)聚乙二醇甘油脂肪酸酯脂肪酸酯可以包括单和/或二和/或三脂肪酸酯。脂肪酸组分可以包括链长为例如C12-C18的饱和及不饱和脂肪酸。聚乙二醇可以具有例如10至40个、例如15或30个[CH2-CH2-O]单元。特别适宜的有聚乙二醇(15)甘油基单硬脂酸酯，其可以自商业途径获得，例如以商标名TGMS-15从例如Nikko化学公司获得。其它适宜的甘油脂肪酸酯包括聚乙二醇(30)甘油单油酸酯，其可自商业途径获得，例如以例如来自Goldschmidt的商标名TagatO(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1502-1503页)，以及均来自Goldschmidt的Tagat O2(聚乙二醇(20)甘油单油酸酯)和Tagat L(聚乙二醇(30)甘油单月桂酸酯)和Tagat L2(聚乙二醇(20)甘油单月桂酸酯)获得(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1502-1503页)。其它适宜的聚乙二醇甘油脂肪酸酯是Tagat TO。
12)甾醇及其衍生物包括胆固醇及其衍生物，特别是植物甾醇类，例如包含谷甾醇、菜油甾醇或豆甾醇及它们的环氧乙烷加合物的产品，例如大豆甾醇及其衍生物，例如聚乙二醇甾醇，如聚乙二醇植物甾醇或聚乙二醇大豆甾醇。聚乙二醇可以具有例如10至40个、例如25或30个[CH2-CH2-O]单元。特别适宜的有聚乙二醇(30)植物甾醇，其可自商业途径获得，例如以商标名NikkolBPS-30从例如Nikko化学有限公司获得。其它适宜的实例有聚乙二醇(25)大豆甾醇，其可自商业途径获得，例如以商标名Generol122E 25从例如Henkel获得(H.Fiedler，在上述引文中，第1卷，第680页)。
13)酯交换的聚氧乙基化辛酸-癸酸甘油酯包括可以以商标名Labrasol从例如Gattefossé以商业途径获得的那些。Labrasol的酸值最高为1，皂化值为90-110，且碘值最高为1(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第880页)。
14)脂肪酸糖酯包括C12-C18脂肪酸的那些，例如单月桂酸蔗糖酯，例如RyotoL-1695，其可自商业途径获得，例如从Mitsubishi-Kasei Food Corp.(日本，东京)获得。
15)PEG甾醇酯包括具有例如5至35个、例如20至30个[CH2-CH2-O]单元，例如SolulanC24，其可自商业途径从例如Amerchol获得。
16)磺基琥珀酸二辛酯钠其可自商业途径以商标Aerosol OT从例如American Cyanamid Co.获得(Fiedler，在上述引文中，1，第118页)，或者二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯(Fiedler，在上述引文中，第1卷，第487页).
17)磷脂类特别包括卵磷脂(Fiedler，在上述引文中，第2卷，第910页，1184)。适宜的卵磷脂特别包括大豆卵磷脂。
18)脂肪酸、脂肪酸硫酸盐和磺酸盐的盐包括例如C6-C18脂肪酸、脂肪酸硫酸盐和磺酸盐的那些，已知并可从Fluka以商业途径获得。
19)酰化氨基酸的盐包括C6-C18酰化氨基酸的那些，例如月桂酰肌氨酸钠，可以从例如Fluka以商业途径获得。
20)中链或长链烷基如C6-C18烷基铵盐包括C6-C18酰化氨基酸，例如十六烷基三甲基溴化铵，其可从例如E.Merck AG以商业途径获得。
表面活性剂可以占本发明组合物的5至90％重量；优选10至85％重量，更优选15至60％重量。
本发明的组合物可含有助溶剂以降低界面张力，由此提供热力学稳定性。适宜的助溶剂包括低级链烷醇如乙醇。虽然乙醇在组合物中的使用不是必需的，但是已经发现具有增加喜树碱衍生物的溶解性的特别优点。这是因为存储性质被改善，特别是在包封操作后活性剂沉淀的风险被降低。因此，可以通过采用乙醇或一些其它共组分作为组合物的额外成分来延长稳定存储期。乙醇可以占组合物的0至60％重量，优选5至约30％重量，更优选约5至20％重量。
本发明组合物的某些实施方案包括添加剂如抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、甜味剂和其它组分如Fiedler，H.P.，(在上述引文中)中所述的那些。
优选的抗氧化剂包括抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)和柠檬酸。抗氧化剂抗坏血酸棕榈酸酯是尤其优选的。
这些添加剂或成分可以占组合物总重量的约0.05至5％重量。抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂或防腐剂通常占组合物总重量的直至约0.05至1％重量。甜味剂或矫味剂通常占组合物总重量的直至约2.5或5％重量。
在另一方面，本发明提供了制备含有喜树碱衍生物作为活性剂的可自发分散的药物组合物的方法，该方法包括将活性剂和载体介质制成紧密混合物，其中所述载体介质包含(1)亲脂性组分、(2)表面活性剂、(3)亲水性组分和任选的(4)助溶剂。
可以在将活性剂制成与载体介质的紧密混合物之前单独制备载体介质。或者，可以将载体介质的两种或多种组分与活性剂一起混合。
可自发分散的药物组合物优选是本文所定义的微乳预浓缩物。
当用水性介质如水以1∶1至1∶300、如1∶1至1∶70、尤其1∶10至1∶70、更尤其是例如1∶10的稀释度或者口服应用后在患者胃液中稀释时，可自发分散的药物组合物优选自发或基本自发地形成(水包油型)乳剂，例如微乳。
在另一方面，本发明提供了制备包含喜树碱衍生物作为活性剂的微乳的方法，该方法包括(i)将活性剂和载体制成紧密混合物以形成可自发分散的药物组合物，其中所述载体包含(1)亲脂性组分、(2)表面活性剂、(3)亲水性组分和任选的(4)助溶剂；和(ii)将可自发分散的药物组合物在水性介质中稀释以形成微乳。
如上文所提及的，活性剂可以以占本发明组合物的直至约20％重量的量存在，例如约0.05％重量以上。活性剂优选以占组合物约0.5至约15％重量的量存在，更优选以占组合物约1.0至约5％重量的量存在。
亲脂性组分优选占本发明组合物的约5至约85％重量，例如约10至约85％，优选约15至约60％重量。
亲水性组分可以占本发明组合物的约5至约60％重量，例如约5至约50％，优选约5至约40％重量，更优选约5至约30％重量。可以包含两种或多种亲水性组分的混合物。
表面活性剂可以占本发明组合物的约5至约90％重量，优选约15至约85％重量，更优选约20至约60％重量。
助溶剂可以占本发明组合物的约0至约90％重量，优选约0至约30％重量，更优选约0至约20％重量，例如约15或20％重量。
优选活性剂、亲脂性组分、表面活性剂、亲水性组分和助溶剂(当存在时)的相关比例在标准三相图的“微乳”区域内。因此，组合物将具有高稳定性，当加至水性介质中时能够提供微乳，例如平均粒度＜200nm的微乳。
当本发明的组合物是微乳预浓缩物时，其可以与水或水性溶剂介质合并以获得乳剂，例如微乳。乳剂或微乳可以经肠内、例如口服、例如以可饮用溶液的形式施用。
当本发明的组合物是微乳预浓缩物时，优选采用微乳预浓缩物的单位剂量来填充可口服施用的胶囊壳。胶囊壳可以是软或硬胶囊壳，例如由明胶制成。每个单位剂量将适宜地含有0.1至100mg活性剂，例如0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、10mg、15mg、25mg或50mg，优选0.1至1mg活性剂。该单位剂型适于每天施用1-5次，这取决于治疗的具体目的、治疗阶段等。然而，如果希望的话，组合物可以是饮用溶液，并且可以包括水或任意其它水性系统，例如果汁、奶等，以提供适于饮用的例如胶体系统，例如稀释度为约1∶10至约1∶100。
本发明的组合物，例如下文实施例中的那些，可显示出良好的稳定性特征，如标准稳定性实验中所指示的，例如稳定存储期长达1、2或3年，甚至更长。本发明组合物中的一组具有高稳定性，在加入水后能够提供平均粒度＜200nm(2,000)、例如＜150nm(1,500)、例如＜100nm(1,000)的水性微乳。
本发明的组合物当口服施用时显示出尤其有利的性质，例如就稠度和在标准生物利用度实验中所获得的高水平生物利用度而言。
药物动力学参数(例如药物吸收，作为例如血液水平来测定)也出人意料地变得更加可以预期，并且施用时不稳定吸收的问题被消除或减少。此外，药物组合物采用胃肠道中存在的生物表面活性剂或表面活性物质如胆盐也是有效的。换言之，本发明的药物组合物在包含这类天然表面活性剂的水性系统中可以完全分散，因此能够原位提供稳定的乳剂或微乳系统和/或颗粒系统。在任意具体时间或对任意给定个体而言，经口服施用的药物组合物的功能基本保持与胆盐的相对存在与否无关和/或不受其损害。本发明的组合物还可以降低患者间-和患者内-剂量响应的变异性。
本发明组合物的功效可以在标准临床实验中来观察，例如在处于给出治疗有效的活性剂血液水平的剂量的活性剂的已知适应症中。本发明组合物任何增加的生物利用度可以在标准动物实验和临床实验中观察。
本发明的组合物中活性剂的剂量具有与含有活性剂的已知组合物中所用剂量相同的级别或直至一半。本发明的组合物在以下浓度显示出活性约0.1mg至约40mg/天活性剂，优选约0.1mg至约20mg/天，例如最优选约0.1至约1mg/天活性剂。
对于治疗增殖性疾病或者与持续血管生成有关或由其诱发的疾病而言，活性剂的典型剂量为0.1至1mg/天。增殖性疾病主要是肿瘤疾病(或癌症)(和/或任何转移灶)。本发明的组合物可特别用于治疗为以下类型的肿瘤乳癌、肺癌、胃肠癌(包括食管癌、胃癌、小肠癌、大肠癌和直肠癌)、神经胶质瘤、肉瘤(如涉及骨、软骨、软组织、肌肉、血管和淋巴管的那些)、卵巢癌、骨髓瘤、女性子宫颈瘤、子宫内膜癌、头和颈癌、间皮瘤、肾癌、输尿管癌、膀胱癌和尿道癌、前列腺癌、皮肤癌和黑素瘤。具体而言，本发明的组合物可特别用于治疗(i)乳癌；肺癌，例如非小细胞肺肿瘤；胃肠肿瘤，例如结肠直肠肿瘤；或者泌尿生殖器肿瘤，例如前列腺肿瘤；或者(ii)对其它化学治疗有抗性的增殖性疾病；或者(iii)由于多药耐药性对其它化学治疗有抗性的肿瘤。在本发明的更宽意义上，增殖性疾病还包括过增殖性病症，例如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤。
因此，在另一方面，本发明提供了治疗患有可用喜树碱衍生物治疗的紊乱的受治疗者的方法，该方法包括给需要该治疗的受治疗者施用治疗有效量的本发明的药物组合物。
本发明通过下述实施例进行解释说明。
实施例在下述实施例中，药物活性剂是上文作为7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱描述的化合物A。本发明的微乳可以作为饮用溶液施用，或者可以包封在软(明胶或非明胶)和硬(明胶和非明胶)胶囊中。
实施例1填充胶囊或口服溶液该制剂含有化合物A 1mgCremophor RH 40 447mg玉米油甘油酯 358mg1，2-丙二醇 90mg乙醇 99mg抗坏血酸棕榈酸酯 5mg实施例2填充胶囊或口服溶液该制剂含有化合物A 1mg维生素E TPGS 340mg丙二醇单辛酸酯161mgPEG400343mg乙醇 150mg抗坏血酸棕榈酸酯 5mg
实施例3填充胶囊或口服溶液该制剂含有化合物A 1mg维生素E TPGS358mg柠檬酸三乙酯268mgPEG400 268mg乙醇100mg抗坏血酸棕榈酸酯5mg实施例4填充胶囊或口服溶液该制剂含有化合物A 1.5mg维生素E TPGS360mg柠檬酸三乙酯270mg二甲基异山梨醇(dimethylisosorbit)270mg乙醇100mg实施例5填充胶囊或口服溶液化合物A 1mg/g维生素E TPGS447mg/gCapmul MCM C8 179mg/gPEG400 268mg/g乙醇99mg/g抗坏血酸棕榈酸酯5mg/g
实施例6填充胶囊或口服溶液化合物A 1mg/gCremophor RH40 180mg/g柠檬酸三乙酯360mg/g乙酸乙酯360mg/g乙醇100mg/g所有六个实施例的组合物通过将载体组分混合并将活性成分在搅拌下溶于其中来制备。上述实施例中所述的制剂的混合物可以填充入硬明胶胶囊中并采用Quali-SealTM密封技术进行密封。
权利要求
1.可自发分散的药物组合物，包含7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱。
2.可自发分散的药物组合物，包含喜树碱衍生物和载体介质，所述载体介质包含亲脂性组分、表面活性剂和亲水性组分。
3.如权利要求2所要求的可自发分散的药物组合物，还包含助溶剂。
4.如权利要求2所要求的可自发分散的药物组合物，还包含一种或多种添加剂。
5.如权利要求4所要求的可自发分散的药物组合物，其中一种或多种添加剂选自抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂和甜味剂。
6.如权利要求5所要求的可自发分散的药物组合物，其中抗氧化剂是抗坏血酸棕榈酸酯。
7.药物组合物，包含作为活性剂的7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱和载体介质，所述载体介质包含亲脂性组分、表面活性剂和亲水性组分，所述组合物为适于口服施用的形式。
8.如权利要求7所要求的药物组合物，还包含助溶剂。
9.如权利要求7所要求的药物组合物，还包含一种或多种添加剂。
10.如权利要求9所要求的可自发分散的药物组合物，其中一种或多种添加剂选自抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂和甜味剂。
11.如权利要求10所要求的可自发分散的药物组合物，其中抗氧化剂是抗坏血酸棕榈酸酯。
12.如权利要求2或7所要求的组合物，其中亲脂性组分包括C8-C10脂肪酸甘油单酯和甘油二酯或者精制的与甘油酯交换的玉米油、柠檬酸三乙酯和蓖麻油。
13.如权利要求2或7任一项所要求的组合物，其中亲水性组分包括丙二醇、PEG400、二甲基异山梨醇和乙酸乙酯。
14.如权利要求2或7任一项所要求的组合物，其中表面活性剂包括聚乙二醇-氢化蓖麻油和维生素E TPGS。
15.如权利要求3或8任一项所要求的组合物，其中助溶剂包括乙醇。
16.可自发分散的药物组合物，包含约0.05至约20％重量的7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱、约5至约85％重量的亲脂性组分、约5至约90％重量的表面活性剂以及约5至约60％重量的亲水性组分，所有重量基于组合物总重量计。
17.如权利要求16所要求的可自发分散的药物组合物，还包含约0.00至约20％的助溶剂。
18.如权利要求16所要求的可自发分散的药物组合物，还包含一种或多种添加剂。
19.如权利要求18所要求的可自发分散的药物组合物，其中一种或多种添加剂选自抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂和甜味剂。
20.如权利要求19所要求的可自发分散的药物组合物，其中抗氧化剂是抗坏血酸棕榈酸酯。
21.如权利要求1至20任一项所要求的组合物，为微乳预浓缩物形式。
22.如权利要求1至20任一项所要求的组合物，为微乳形式。
23.前述权利要求任一项的组合物，为单位剂量形式。
24.如权利要求23所要求的组合物，为软或硬明胶胶囊形式。
25.如权利要求23所要求的组合物，为口服溶液形式。
26.治疗患有可用7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱治疗的紊乱的受治疗者的方法，该方法包括给需要该治疗的受治疗者施用治疗有效量的如前述权利要求任一项所要求的药物组合物。
27.制备含有7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱作为活性剂的可自发分散的药物组合物的方法，该方法包括将活性剂和载体介质制成紧密混合物，所述载体介质包含(1)亲脂性组分、(2)表面活性剂和(3)亲水性组分。
28.如权利要求27所要求的制备可自发分散的药物组合物的方法，其中载体介质还包含助溶剂。
29.如权利要求27所要求的可自发分散的药物组合物，还包含一种或多种添加剂。
30.如权利要求29所要求的可自发分散的药物组合物，其中一种或多种添加剂选自抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂和甜味剂。
31.如权利要求30所要求的可自发分散的药物组合物，其中抗氧化剂是抗坏血酸棕榈酸酯。
32.制备包含7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱作为活性剂的微乳的方法，该方法包括(i)将活性剂和载体制成紧密混合物以形成可自发分散的药物组合物，其中所述载体包含(1)亲脂性组分、(2)表面活性剂和(3)亲水性组分；和(ii)将可自发分散的药物组合物在水性介质中稀释以形成微乳。
33.如权利要求32所要求的制备微乳的方法，其中载体还包含助溶剂。
34.如权利要求32所要求的可自发分散的药物组合物，还包含一种或多种添加剂。
35.如权利要求34所要求的可自发分散的药物组合物，其中一种或多种添加剂选自抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂和甜味剂。
36.如权利要求35所要求的可自发分散的药物组合物，其中抗氧化剂是抗坏血酸棕榈酸酯。
37.包含7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱的可自发分散的药物组合物，基本如上文任一项实施例所定义。
全文摘要
本发明涉及新的药物组合物，其中活性剂是拓扑异构酶I抑制剂，特别是喜树碱衍生物，其可用于治疗和预防增殖性疾病、包括癌症。
文档编号A61K31/4745GK101056619SQ200580039135
公开日2007年10月17日 申请日期2005年11月17日 优先权日2004年11月19日
发明者I·奥汀格尔 申请人:诺瓦提斯公司