头皮和毛发处理组合物及方法

专利名称：头皮和毛发处理组合物及方法
技术领域：
本发明涉及毛发和头皮处理领域。更详细地，本发明涉及毛发与头皮处理组合物，其可作为药物、含药化妆品或化妆产品提供。本发明还涉及处理头皮和毛发的方法。

背景技术：
在这个充满压力的老龄化社会，涉及头皮和/或毛发的各种问题日益增加。对于处理那些问题的头皮和/或毛发护理产品的需求也快速增长。
已经开发了许多处理头皮和/或毛发的产品，包括适用于各种毛发和头皮状况的毛发化妆品及毛发生长促进配方。例如，已经开发了通过预防头皮屑与搔痒来预防毛发缺失的产品。
通常，秃顶、脱发、毛发缺失、毛发稀少、头皮屑和头皮搔痒的已知成因包括某些器官如毛腺中雄性激素的活化、皮脂的过度产生、脂质过氧化物的生成、毛囊和应激中血液循环的减少。小囊的营养不足无法生长出浓密及漂亮的毛发并可能引起毛发稀少。此外，小囊中血液循环的减少可引起营养不足以及废物排泄功能的缺损。考虑到以上描述的关于毛发缺失的机制，改善头皮角质层的代谢回转、抑制过量皮脂的产生以及促进头皮的血液循环已被认为是开发用于处理关于头皮和/或毛发问题的成分的关键。
通常，通过将有效消除或缓解秃顶或毛发缺失的一种或多种成因的病成分组合在一起来制备常规的头皮和毛发处理产品。例如，维生素，如维生素B和维生素E；氨基酸，如丝氨酸和蛋氨酸、烟酸、日本獐牙菜提取物；血管扩张剂，如乙酰胆碱衍生物；抗炎剂，如紫草素(erythrorhizon)；雌性激素，如雌二醇；以及皮肤功能因子，如用于制造治疗和预防秃顶、毛发缺失和/或毛发稀少的组合物的cepharathin。(日本专利特许公开号H2-48516、H5-255044、H7-206647、H7-277930和2001-288047) 本发明的一位发明人已发现在15位具有两个杂原子的前列腺素化合物具有毛发生长促进活性并且提交了国际申请(WO2005/013928，通过参考引将该申请的公开内容引入本文)。
发明概述 本发明的一个目的是提供用于毛发和头皮处理的组合物，其不仅有效预防头皮屑和头皮搔痒而且促进毛发生长和/或预防毛发缺失，且具有极好的稳定性和安全性。本发明的进一步的目的在于提供处理受头皮和/或毛发问题困扰的患者的头皮和/或毛发的方法。
本发明提供了用于头皮和/或毛发处理的组合物，其包括薄荷醇衍生物和在15位具有两个杂原子的前列腺素化合物。
本发明还提供了处理需要该组合物的患者的头皮和/或毛发的方法，包括将有效量的薄荷醇衍生物和15位具有两个杂原子的前列腺素化合物局部应用至患者的头皮和/或毛发。
发明详述 本说明书和权利要求中使用的PG化合物命名法是基于下式(A)表示的前列腺烷酸的编号系统。

式(A)显示C-20碳原子的基本骨架，但本发明不限于具有相同碳原子数目的骨架的那些。在式(A)中，从羧酸(1号)开始对构成PG化合物基本骨架的碳原子编号，α-链中朝着五元环的方向的碳原子将编号为2-7，环中那些原子是8-12，ω-链中那些为13-20。当α-链中的碳原子数目减少时，从2位开始顺序删除编号；当α-链中的碳原子数目增加时，将化合物命名为在2位具有替代羧基(C-1)的相应取代基的取代化合物。类似地，当ω-链中的碳原子数目减少时，从20位开始顺序删除编号；且当ω-链中的碳原子数目增加时，超过20位的碳原子被命名为取代基。除非另有说明，化合物的立体化学与上述式(A)的立体化学相同。
通常，术语PGD、PGE和PGF分别表示在9位和/或11位具有羟基的PG化合物，但在本说明书中，除了在9位和/或11位具有羟基的PG化合物之外，这些术语还包括在9位和/或11位具有取代基的PG化合物。此类化合物被称为9-脱羟基-9-取代的-PG化合物或11-脱羟基-11-取代的-PG化合物。具有氢取代羟基的PG化合物简单地命名为9-或11-脱羟基-PG化合物。
如上所述，PG化合物的命名法是基于前列腺烷酸的骨架。然而，在化合物具有部分类似于前列腺素的结构的情况下，可以使用缩写“PG”。因此，其中α-链通过两个碳原子扩展的PG化合物，即在α-链中具有9个碳原子，被命名为2-脱羧基-2-(2-羧乙基)-PG化合物。类似地，在α-链中具有11个碳原子的PG化合物被命名为2-脱羧基-2-(4-羧丁基)-PG化合物。进一步地，ω-链通过两个碳原子扩展的PG化合物(即在ω-链中具有10个碳原子)被命名为20-乙基-PG化合物。然而，这些化合物还可根据IUPAC命名法命名。
类似物(包括取代的衍生物)或衍生物的实例包括α-链末端的羧基被酯化的PG化合物；α-链被加长的化合物；其生理上可接受的盐；在2-3位有双键或在5-6位有三键的化合物、在3，5，6，16，17，18，19和/或20位有取代基的化合物；在9位和/或11位具有替代羟基的低级烷基或羟基(低级)烷基的化合物。
根据本发明，在3，17，18和/或19位的优选取代基包括具有1-4个碳原子的烷基，特别是甲基和乙基。在16位的优选取代基包括低级烷基，如甲基和乙基、羟基、卤素原子如氯和氟、芳氧基如三氟甲苯氧基。在17位的优选取代基包括低级烷基如甲基和乙基、羟基、卤素原子如氯和氟、芳氧基如三氟甲苯氧基。在20位的优选取代基包括饱和或不饱和的低级烷基如C1-4烷基、低级烷氧基如C1-4烷氧基、低级烷氧基烷基如C1-4烷氧基-C1-4烷基。在5位的优选取代基包括卤素原子如氯和氟。在6位的优选取代基包括形成羰基的氧代基团。在9位和/或11位具有羟基、低级烷基或羟基(低级)烷基取代基的PGs的立体化学可为α、β或其混合物。
进一步地，上述类似物或衍生物可以是在ω-链末端具有烷氧基、环烷基、环烷基氧基、苯氧基或苯基的化合物，其中该链短于原始PGs。
本发明使用的优选前列腺素化合物由式(I)表示
其中L、M和N为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代，其中L和M至少有一个为氢之外的基团，且五元环至少可以有一个双键； A为-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能性的衍生物； B为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-； Z1和Z2为氧、氮或硫； R2和R3为任选取代的低级烷基，其任选地连接在一起以形成低级亚烷基， R1为饱和或不饱和的二价低级或中级脂肪族烃残基，其为未取代的或被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环团取代，且脂肪族烃中的至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫取代；和 Ra为饱和或不饱和的低级或中级脂肪族烃残基，其为未取代的或被卤素、氧代、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷基氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基。
本发明使用的更优选的前列腺素化合物由式(II)表示
其中L和M为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧，其中L和M至少有一个为氢之外的基固，且五元环至少可以有一个或多个双键； A为-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能性的衍生物； B为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-； Z1和Z2为氧、氮或硫； R2和R3为任选取代的低级烷基，其任选地连接在一起以形成低级亚烷基， X1和X2为氢、低级烷基或卤素； R1为饱和或不饱和的二价低级或中级脂肪族烃残基，其为未取代的或被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环团取代；且脂肪族烃中的至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫取代； R4为单键或低级烯基；和 R5为低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基。
在上式中，R1和Ra定义中的术语“不饱和的”意欲包括至少一个或多个双键和/或三键，所述双键和/或三键在主链和/或侧链的碳原子之间孤立地、分开地或连续地存在。根据通常的命名法，两个系列位置之间的不饱和键通过标示指出两个位置的较小编号来表示，两个末端位置之间的不饱和键通过标示两个位置的编号表示。
术语“低级或中级脂肪族烃”指具有1-14个碳原子，优选1-10，特别是1-8个碳原子的直链或支链烃基(对于侧链，1-3个碳原子是优选的)。
术语“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有说明，贯穿说明书的术语“低级”意欲包括具有1-6个碳原子的基团。
术语“低级烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃基，并且包括，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“低级亚烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链的二价饱和烃，并且包括如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基和亚己基。
术语“低级烷氧基”指低级烷基-O-基团，其中低级烷基如上定义。
术语“羟基(低级)烷基”指如上定义的被至少一个羟基基团取代的低级烷基，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基和1-甲基-1-羟乙基。
术语“低级烷酰基氧基”指由式RCO-O-表示的基团，其中RCO-是由如上定义的低级烷基的氧化形成的酰基，如乙酰基。
术语“环(低级)烷基”指由如上定义的低级烷基的环化形成的环状基团，但是含有三个或多个碳原子，并且包括如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环(低级)烷基氧基”指环(低级)烷基-O-，其中环(低级)烷基如上定义。
术语“芳基”可包括未取代的或取代的芳香烃(优选单环的基团)，如苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基的例子为卤素原子和卤素(低级)烷基，其中卤素原子和低级烷基如上定义。
术语“芳氧基”指由式ArO-表示的基团，其中Ar为如上定义的芳基。
术语“杂环基团”可包括单至三环，优选单环的杂环基团，其为具有任选取代的碳原子和1-4，优选1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的1或2种杂原子的5-14元，优选5-10元环。杂环基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑浣基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。在这种情况下的取代基的实例包括卤素以及卤素取代的低级烷基、其中卤素原子和低级烷基如上所述。
术语“杂环氧基基团”指由式HcO-表示的基团，其中Hc为如上所述的杂环基团。
术语A的“功能性衍生物”包括盐(优选药学上可接受的盐)、醚、酯及酰胺。
适宜的“药学上可接受的盐”包括常规使用的无毒盐，例如与无机碱成的盐如碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铵盐；或与有机碱成的盐，例如胺盐(例如甲胺盐、二甲胺盐、环己胺盐、苯甲胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲胺)乙烷盐、单甲基-单乙醇胺盐、普鲁卡因盐和茶碱盐)，碱性氨基酸盐(例如精氨酸盐和赖氨酸盐)、四烷基铵盐等等。这些盐可通过常规方法制备，例如由相应的酸和碱或通过盐交换制备。
醚的实例包括烷基醚，例如，低级烷基醚如甲醚、乙醚、丙醚、异丙醚、丁基醚、异丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-环丙基乙醚；和中级或高级烷基醚如辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚和鲸烷基醚；不饱和醚如油基醚和亚油基(linolenyl)醚；低级烯基醚如乙烯醚、烯丙醚；低级炔基醚如乙炔醚和丙炔醚；羟基(低级)烷基醚如羟乙基醚和羟异丙基醚；低级烷氧基(低级)烷基醚如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任选取代的芳基醚如二苯醚、甲苯磺酰基醚、叔丁苯基醚、水杨基醚、3，4-二-甲氧苯基醚和苯甲酰胺苯醚；和芳基(低级)烷基醚如苯甲醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的实例包括脂肪族酯，例如低级烷基酯如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯和1-环丙乙酯；低级烯基酯如乙烯酯和烯丙酯；低级炔基酯如乙炔酯和丙炔酯；羟基(低级)烷基酯如羟基乙酯；低级烷氧基(低级)烷基酯如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；和任选取代的芳基酯，如，例如苯酯、甲苯基酯、叔丁基苯酯、水杨基酯、3，4-二-甲氧基苯酯和苯甲酰胺苯酯；和芳基(低级)烷基酯如苯甲基酯、三苯甲基酯和二苯甲基酯。
A的酰胺指由式-CONR′R″，其中R′和R″分别为氢、低级烷基、芳基、烷基-或芳基-磺酰、低级烯基和低级炔基，并且包括例如低级烷基酰胺如甲基酰胺、乙酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺如酰替苯胺和酰替甲苯胺；和烷基-或芳基-磺酰胺如甲基磺酰胺、乙基磺酰胺和甲苯磺酰胺。
L和M的优选实例包括羟基和氧代，并且特别地，M和L为具有所谓的PGF型的5-元环结构的羟基。
A的优选实例为-COOH、其药学上可接受的盐、酯或酰胺。
优选的B为CH2-CH2-，所谓的13，14-二氢型。
X1和X2的优选实例为氟，所谓的16，16-二氟型。
优选的R1为含有1-10个碳原子，优选6-10个碳原子的烃基残基。进一步地，脂肪族烃中的至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫取代。
例如，R1的实例包括下述基团 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-， -CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-， -CH2-CH＝CH-CH2-O-CH2-， -CH2-C≡C-CH2-O-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-， -CH2-C＝C-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH- -CH2-C＝C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，以及 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。
优选的Ra是含有1-10个碳原子，更优选1-8个碳原子的烃。Ra可以具有一个或两个含有一个碳原子的侧链。
优选的Z1和Z2是氧。
R2和R3优选地连接在一起形成C2或C3亚烷基。
上述式(I)和(II)和α-和/或ω链的构型可以与原始PGs相同或不同。但是，本发明还包括具有原始型构型的化合物与非原始型构型的化合物的混合物。
在本发明中，任何异构体例如单一互变异构体、其混合物、或旋光异构体、或其混合物、外消旋混合物以及其它立体异构体均可用于同一目的。
在本发明中，优选的前列腺素化合物是13，14-二氢-15，15-亚乙二氧基-20-乙基-PGF2α异丙酯、13，14-二氢-15，15-亚乙二氧基-17-苯基-18，19，20-三去甲(trinor)-PGF2α异丙酯、13，14-二氢-15，15-三亚甲二氧基-20-乙基-PGF2α异丙酯、13，14-二氢-15，15-二甲氧基-20-乙基-PGF2α异丙酯和13，14-二氢-15，15-亚乙二氧基-20-乙基-PGF2α乙酯。特别地，优选使用13，14-二氢-15，15-亚乙二氧基-20-乙基-PGF2α乙酯。
本发明组合物中前列腺素化合物的用量是可以有效提供足够血液循环促进作用和/或头皮软化效果并且不会引起产品制造困难的量。用量根据组合物的总重可以为0.0001-10.0wt％(干重)，优选地，0.001-5.0wt％。
本发明化合物中使用的薄荷醇衍生物可以是在化妆品或医药品中使用的任何薄荷醇例如1-薄荷醇和dl-薄荷醇。薄荷醇衍生物可商购获得或通过提取薄荷草本植物(Mentha herbs)例如胡椒薄荷(peppermint)获得。薄荷醇衍生物可单独或组合使用。
本发明组合物中的薄荷醇衍生物的用量是可以有效提供抗炎、抗皮肤粗糙、抗头皮屑、抗搔痒、毛发生长促进和/或毛发缺失预防效果的量。另外，应该确定用量的上限以使组合物不会提供不利的刺激感觉并且不会引起产品制造困难。
根据组合物的总重量，本发明组合物中薄荷醇衍生物的量可以是0.001-5.0wt％，优选地为0.01-3.0wt％。
本发明组合物可以进一步包括通常加入到常规头皮和/或毛发处理组合物中的活性成分，只要不损害本发明的目的。
可以加入本发明的组合物中的活性成分的实例包括能够改善血循环的物质例如日本当药(Swertia japonica)提取物，维生素E或其衍生物，乙酰胆碱衍生物，千金藤素，氯化三甲胺丁酸甲酯，烟酸和烟酸衍生物和米诺地尔；局部刺激剂例如辣椒酊，壬酸香兰酰胺(vanilamide)，壬酸香草酰胺(vanillylamide)，樟脑，姜酊和烟酸苄酯；抗皮脂溢剂例如吡哆醇或其衍生物，硫和维生素B6；代谢促进剂例如光敏颜料301，胎盘蛋白，生物素，烟酰胺，维生素B6和其衍生物，生物素，泛酸和其衍生物，千金藤碱，单硝基愈创木酚，单硝基愈创木酚钠，6-苯甲基氨基嘌呤，二氯醋酸二异丙胺，日柏酚，十五酸单酸甘油酯，DADA，CTP和SD-35；抗炎药例如甘草酸，甘草次酸或其衍生物，腺苷或其衍生物，紫草根(lithospermi radix)提取物，水杨酸和其衍生物，羟甲辛吡酮(octopirox)，氧化锌，尿囊素，氯化苯甲烃铵，异丙基甲基苯酚，樟脑，鱼石脂，愈创蓝油烃，epsilon，氨基己酸，氯化溶菌酶和盐酸苯海拉明；5α-还原酶抑制剂例如奥生多龙和非那司提；保湿剂例如甘油，1，3-丁二醇，丙二醇，二丙二醇，聚乙二醇400，聚乙二醇1500，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，glucamE-10，透明质酸，生物透明质酸，山梨醇溶液，赤藓醇，麦芽糖醇，可溶胶原，硫酸软骨素，由晚香玉(polianthes tuberosa)获得的多糖，脲，三糖，维生素C磷酸酯钙盐和羧酸酯吡咯烷酮钠；雌激素例如雌二醇和雌甾酮；氨基酸例如丝氨酸，蛋氨酸和色氨酸，维生素例如维生素A，B2，B12和D，泛酸或其衍生物，等等。
通常加入到常规头皮和/或毛发处理组合物中的植物提取物也可以加入本发明的组合物中。植物提取物的实例包括由以下的植物获得的那些药用蜀葵，薏苡仁，皱叶酸模，辣椒，芦荟，薄叶西方雪果，艾蒿，水稻，蔓荆，迷迭香，骨碎朴(Drynaria fortunei)，金雀花，龙胆根，丹参(Salvia miltiorrhiza)，丝瓜，桔梗，松树，苦参(Sophoraflavescens Aiton)，日本当归根，红花，日本小檗，槟榔果(槟榔子)，tasmanian蓝桉胶，夏枯草，木通，Achyrantes root，柴胡根，山茶，甘草(Glycyrrhiza)，蛇麻草，菊花，远志(Polygala senega)，芝麻，蛇床子(Cnidium officinal)，何首乌，葛根，Rosa maikwai H.Haraflower，番红花，迷迭香，地黄，花葵，棕儿茶，菊苣，Hierb Luisa(Lemongrass)，紫杉，茵陈蒿，Borassus filabellifer，茴香，普通锦葵，玫瑰果实，荨麻，远志根，kakocha，何首乌，熊耳草，阔叶缬草，瓜拉那，星苞矢车菊，干斑蝥，梓树果实，金盏花，丹桂，日本猫薄荷(Schizonepeta tenuifolia Briq.var japonica Kitagawa)，牵牛子，童氏老鹳草，cuachalalate，白屈菜(Chelidonium majus)，Kumaseba，中国五倍子(Galla rhois)，牛蒡子{Arctii fructus}，芫荽叶，日本皂荚，柴胡根，栀子果实，日本胡椒，牡丹，车前子，terculia foetida，常山根，策桩子，蟾毒，日本当药，侧柏，紫苏叶，槐属，大黄，狭叶胡椒，珠子草(Chanca piedra)(Phyllanthus niruri)，丁香，苦树地上部，聚合草，槟榔果(槟榔子)，马钱子，木瓜，益母草，胡枝子，问荆(Regro)(Equisetum arvense)，松香，棉，牡丹皮，西门肺草(beinwell)(Symphytum officinale L.)，山金车花，甜绣球花(Sweet hydrangea)(Hydrangea macrophylla var.thunbergii)，中国冬虫夏草(Cordycepssinensis)，日本香茶菜，大麦，橙子，海藻，黄瓜，牛蒡，香菇，Ransium domesticum，枇杷，葡萄叶，洋李，丝瓜，Rosa maikwai H.Hara，百合花和苹果。
另外，可将以下物质加入到本发明的组合物中，只要它们不会损害本发明的效果乳酸或其烷基酯；有机酸例如琥珀酸，苹果酸和柠檬酸；蛋白酶抑制剂例如凝血酸；油例如橄榄油，角鲨烷，液体石蜡，肉豆蔻酸异丙酯，高级脂肪酸和高级醇；多元醇例如甘油和丙二醇；其他的例如表面活性剂例如氢化蓖麻油环氧乙烷加成物，湿润剂，增稠剂，抗氧化剂，紫外线吸收剂，清凉剂，香料，颜料，乙醇和水。
本发明的头皮和毛发处理组合物可以是任何形式，只要其适合于头皮外用，例如液体、乳液、软膏、乳膏、凝胶和气溶胶。本发明的组合物可以使用常规的用于制备所需形式的基础成分来制备。本发明组合物可以以医药品、含药化妆品或化妆品的形式提供。
本发明的头发和头皮护理组合物可以用于治疗或预防毛发缺失、秃顶、脱发、头皮屑和/或头皮搔痒。适合于该组合物的病症的非限制性实施例包括治疗或预防男性型秃顶、主要在女性中观察到的扩散性脱发和局限性脱发脱发。
可任选地将本发明的组合物应用或喷雾于头皮上。由于各成分组合的缘故，活性成分可有效地经皮被吸收。
根据患者的年龄和性别以及所治疗的头发缺失或毛发稀少的程度来确定本发明的头发和头皮护理组合物的剂量。用量可以根据组合物的剂量形式而变化。通常。对于成年男性，应用的组合物的量为0.0001-l00mg/day/kg体重，优选地应用的前列腺素化合物的量为0.001-10mg/day/kg体重。可以将该用量以分剂量每天2-4次来提供。
合成实施例1 13，14-二氢-15，15-三亚甲二氧基-20-乙基-PGF2α异丙酯(5)
向在甲苯(10.2ml)中的化合物1(510.0mg，1.273mmol)的溶液中加入1，3-丙二醇(0.92ml，12.73mmol)和催化量的对-甲苯磺酸并将混合物在回流下加热17小时。此后，将反应保持静置，直到其冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液进行洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过硅胶柱色谱法将残留物纯化(Merck 7734，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)得到化合物2(581.3mg)。
将在甲苯(11.6ml)中的化合物2(580.0mg，1.265mmol)的溶液冷却至-78℃，逐滴向其中加入1.5M-DIBAH(甲苯中，2.95ml，4.427mmol)并将混合物搅拌1小时，然后向所得混合物中逐滴加入甲醇(1.79ml)。向其中加入饱和的罗谢尔盐水溶液(100ml)并将混合物强力搅拌30分钟。使用乙酸乙酯萃取所得混合物，并用饱和的盐水洗涤有机层，使用硫酸镁进行干燥并减压蒸发。通过硅胶柱色谱法将残留物纯化(Merck7734，己烷∶乙酸乙酯＝l∶9-0∶10)得到化合物3(275.2mg，由1的产率为61.4％)。
0℃，向在THF(6ml)中的(4-羧丁基)三苯基溴化磷(1.346g，3.038mmol)分散液中加入在THF(6.07ml，6.07mmol)中的1M-叔丁醇钾。在室温将反应搅拌1小时然后冷却至-20℃。向其中加入在THF(7ml)中的化合物3并在-20-0℃搅拌2小时。向反应中加入冰冷的水，通过减压蒸发除去THF。在0℃向浓缩的残留物中逐滴加入冰冷的1N盐酸水溶液以将溶液调节至pH4。
使用乙酸乙酯萃取溶液并使用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，使用硫酸镁干燥并减压蒸发。往残留物中加入醚并在室温搅拌17小时，然后使用硅藻土过滤。减压蒸发滤液得到化合物4的粗品。
在45℃往在乙腈(7.6ml)中的化合物4(0.7594mmol)加入DBU(0.45ml，3.038mmol)、异丙基碘化物(0.30ml，3.038mmol)并搅拌4小时。减压蒸发反应混合物。往残留物加水并用乙酸乙酯萃取。使用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，使用硫酸镁干燥并减压蒸发。经由硅胶柱色谱法(Merck 9385，己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)纯化残留物得到727.2mg期望的产品(由3的收率为72.1％)。由此获得的化合物4(羧酸，259.0mg)通过分离HPLC进一步纯化得到化合物5(异丙酯，240.3mg，HPLC纯化的收率为92.8％)。
化合物5的1H-NMR谱(200MHz，CDCl3)δ5.57-5.14(2H，m)，5.01(1H，sept，J＝6.2Hz)，4.17(1H，bs)，3.97(1H，bs)，4.00-3.78(4H，m)，2.76(1H，d，J＝6.2Hz)，2.29(2H，t，J＝7.5Hz)，2.44-2.06(5H，m，)，1.88(2H，bt，)，1.93-1.18(22H，m)，1.23(6H，d，J＝6.2Hz)，0.89(3H，t，J＝6.8Hz) 合成实施例2 13，14-二氢-15，15-二甲氧基-20-乙基-PGF2α异丙酯(10)
向化合物1(797.8mg，2.002mmol)的甲醇(2.4ml)溶液加入催化量的对-甲苯硫酸盐、原甲酸甲酯(2.19ml，20.02mmol)以及无水硫酸镁(1.20g，10.01mmol)并加热回流4小时。冷却反应并加入碳酸氢钠，并且使用硅藻土过滤。减压蒸发滤液并将残留物经由硅胶柱色谱法(Merck 7734g，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)纯化得到化合物7(884.3mg，收率98.9％)。
将化合物7(767.5mg，1.719mmol)的甲苯(15.4ml)溶液冷却至-78℃，逐滴向其中加入1.5M-DIBAH(甲苯中，4.0ml，6.016mmol)并将混合物搅拌1小时。然后向反应中逐滴加入甲醇并将反应加热至室温。向其中加入饱和的罗谢尔盐水溶液(150ml)并将混合物强力搅拌30分钟。使用乙酸乙酯萃取所得混合物，并用饱和的盐水洗涤有机层，使用硫酸镁进行干燥并减压蒸发。将残留物经由硅胶色谱法(Merck9385，己烷∶乙酸乙酯＝1∶9)纯化得到化合物8(415.8mg，收率70.2％)。
0℃，向在THF中的(4-羧丁基)三苯基溴化磷(1.250g，2.819mmol)分散液中加入在THF(5.64ml，5.64mmol)中的1M-叔丁醇钾。在室温将反应搅拌1小时然后冷却至-20℃。向其中逐滴加入在THF(4ml)中的化合物8(242.8mg，0.7048mmol)并在-20-0℃搅拌2小时。向反应中加入冰冷的水，通过减压蒸发除去THF。在0℃向残留物中逐滴加入冰冷的1N盐酸水溶液以将溶液调节至pH5。使用乙酸乙酯萃取溶液并使用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，使用硫酸镁干燥并减压蒸发。往残留物加入醚并在室温搅拌17小时，然后使用硅藻土过滤。减压蒸发滤液得到化合物9的粗品(羧酸)。
在45℃往化合物9(0.7048mmol)的乙腈(7ml)溶液中加入DBU(0.42ml，2.819mmol)、异丙基碘化物(0.28ml，2.819mmol)并将混合物搅拌16小时。减压蒸发反应混合物。往残留物加水并用乙酸乙酯萃取。使用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，使用硫酸镁干燥并减压蒸发。将残留物经由硅胶色谱柱(Merck 9385，己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化得到化合物10(268.0mg，得自于8的收率为80.8％)。
将以上上获得的化合物10(共370mg)通过分离HPLC进一步纯化得到纯化的化合物10(341.9mg，HPLC纯化的收率为92.4％)。
化合物10的1H-NMR谱(200MHz，CDCl3)δ5.54-5.13(2H，m)，5.00(1H，sept，J＝6.2Hz)，4.18(1H，bs)，3.95(1H，bs)，3.16(6H，s)，2.66(1H，d，J＝6.4Hz)，2.29(2H，t，J＝7.3Hz)，2.48-2.06(5H，m)，1.89(2H，bt)，1.79-1.17(20H，m)，1.23(6H，d，J＝6.2Hz)，0.89(3H，t，J＝6.8Hz) 合成实施例3 13，14-二氢-15，15-亚乙二氧基-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α异丙酯(12) 以与合成实施例相同的方法由化合物11制备化合物12。

化合物11的1H-NMR谱(200MHz，CDCl3)δ 8.04-7.93(2H，m)，7.63-7.38(3H，m)，7.35-7.11(5H，m)，5.21-5.03(2H，m)，2.98-2.24(HH，m)，2.12-1.98(1H，m)，1.80-1.50(2H，m) 化合物12的1H-NMR谱(200MHz，CDCl3)δ7.35-7.12(5H，m)，5.56-5.35(2H，m)，5.00(1H，sept，J＝6.2Hz)，4.15(1H，bs)，3.96(4H，s)，3.92(1H，bs)，3.18(1H，bd)，2.86(1H，bd)，2.75-2.63(2H，m)，2.28(2H，t，J＝7.3Hz)，2.46-1.15(17H，m)，1.22(6H，d，J＝6.2Hz) 合成实施例4 13，14-二氢-15，15-亚乙二氧基-20-乙基-PGF2α乙酯(15)
在0℃向在甲醇(91.8ml)中的化合物13(9.18g，19.59mmol)的溶液中加入8N的氢氧化钠水溶液(24.49ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在0℃使用6N的盐酸酸化。使用乙酸乙酯(100ml+50ml)萃取混合物。使用饱和的氯化钠水溶液(100mlx2)洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥。在减压下蒸发萃取物获得为油状物的粗制酸14。
在0℃向在乙腈(60ml)中的粗制酸14和1，8-二氮杂双环(5，4，0)十一碳-7烯(11.72ml)的溶液中逐滴加入碘乙烷(6.27ml)。将反应混合物在45搅拌17小时，然后冷却至室温，蒸发。向残留物加入水(100ml)。使用乙酸乙酯(100mlx2)萃取混合物。使用0.1N盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)和饱和的氯化钠水溶液(100ml)洗涤有机层。在无水硫酸镁上干燥萃取物并蒸发。将残留物通过两次硅胶柱色谱法纯化(Merck 7734，220g，己烷∶乙酸乙酯＝2∶3，-＞BW-300，210g，己烷∶2-丙醇＝6∶1)得到为无色油状物的乙酯15(8.60g，18.92mmol，，由13产率为96.6％)。
化合物15的1H-NMR(在CDCl3中200MHz，TMS＝0ppm)δ5.58-5.29(2H，m)，4.15(1H，brs)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，3.97(1H，brs)，3.94(4H，s)，2.80-2.70(IH，br)，2.49-2.36(IH，m)，2.32(2H，t，J＝7.4Hz)，2.36-2.15(4H，m)，1.90-1.83(2H，m)，1，83-1.12(20H，m)，1.26(3H，t，J＝7.lHz)，0.88(3H，t，J＝6.5Hz)。
实施例 将通过使用实施例来更详细地解释本发明。但是那些实施例不应该用于限制本发明的范围。
使用表1中所列成分制备头皮和毛发处理洗液并对其预防头皮屑和头皮搔痒的效果进行了评估。在以下实施例中，除非另外指明，成分的用量表示为基于组合物总重量的重量百分数(干重量)。
1)洗液的制备 将甘草酸铵、烟酰胺、13，14-二氢-15，15-亚乙二氧基-20-乙基-PGF2α乙酯(以下，称为″PG化合物A″)、DL-α-生育酚醋酸酯、L-薄荷醇和香料加到乙醇中得到醇成分。将乳酸、乳酸钠、二丙二醇，聚氧乙烯氢化蓖麻油和颜料加到纯水中得到水性成分。将醇成分和水性成分混合，搅拌并过滤得到测试组合物。实施例2、4、6、7和8为比较实施例 表1 (2)预防头皮屑和头皮搔痒以及使用效果的评估。
抱怨有头皮屑和头皮搔痒的男性接受使用实施例1-8的组合物的处理并评估了预防头皮屑和头皮搔痒的效果。还评估了使用效果。该研究使用每组5个人进行。
将2-3ml组合物应用于每个测试者的头皮，一天两次共一个月。在此期间测试者每天使用不含药物成分的洗发剂一次来洗涤他的头发。在治疗期结束时，通过吸附装置收集测试者的头皮屑并测定头皮屑的蛋白量。根据以下所列评估标准对头皮屑的量进行评估并将平均分数列于表1。另外，根据以下所列评估标准，测试者评估了头皮上的搔痒和使用感觉。平均分数列于表1。
评估标准 i)头皮搔痒 3非常痒 2中等痒 1有些痒 0几乎不痒 ii)头皮屑的量 3很多头皮屑 2中等量的头皮屑 1一些头皮屑 0几乎没有头皮屑 iii)使用感觉 每个人根据以下所列标准对组合物的使用感觉进行评估并评分，平均分数列于表1。
5非常好 4好 3中等 2不好 1非常不好 (3)头发生长促进试验(小鼠毛发复原试验) 根据Ogawa等人(Normal and Abnormal EpidermalDifferentiation，M.Seiji和I.A.Barstein编辑，Todai Shuppan-kai出版，通过参考将该参考文献引入本文)进行试验。使用雄性C3H小鼠(60天大)。将每只小鼠背部的毛发剪去，大小为大约2×4cm。从第二天开始，每天一次将测试组合物应用到修剪区域。在第18天，评估相对于总的修建区域所观察的毛发再生区域的比例并根据以下所列标准进行评分。每个测试组合物使用3只小鼠并在表2中列出平均值。
评估标准 0没有观察到毛发再生 1在小于10％的修剪区域观察到毛发再生 2在大约30％的修剪区域观察到毛发再生 3在大约50％的修剪区域观察到毛发再生 4在大于80％的修剪区域观察到毛发再生 在表2中列出结果 表2 (4)组合物中13，14-二氢-15，15-亚乙二氧基-20-乙基-PGF2α乙酯(PG化合物A)的稳定性 将实施例1和2的组合物在室温贮存2个月。此后，从每种组合物中称出大约5g并精确测定重量。向其中精确加入5ml内标辛苯(octanophene)得到测试溶液。将2微升测试溶液注入到液相色谱柱中并测定PG化合物A的稳定性。由色谱图读取PG化合物与内标辛苯的峰面积的比例(PG化合物A/辛苯)。根据预先制备的标准曲线由峰面积比例确定重量比例(PG化合物A/辛苯)并计算组合物中PG化合物A的重量。同时，如上将相同的化合物在0℃贮存2个月。此后，如上以同样的方法测定组合物中PG化合物A的重量。以在0℃贮存的PG化合物A的重量为100％计算在室温贮存的所述化合物与0℃贮存化合物的比例。
测量条件 LC系统LC-2010C(Shimadzu Corporation，Kyoto，Japan) 检测器紫外分光计 波长254nm 柱CAPCELL PAK C18 MGII(S-3)(Shiseido Co.，Ltd，Tokyo，Japan) 操作温度40℃ 流动相稀释的磷酸盐和乙腈的混合溶剂 流速调节以使PG化合物A的保留时间为大约16分钟。
在表3中列出结果 表3 配制实施例 配制实施例如下所示 配制实施例1 配制的目标和效果 预防头皮屑和头皮搔痒。提供令人愉悦的感觉 表4 配制实施例2 配制的目标和效果 预防头皮屑和头皮搔痒。提供令人愉悦的感觉 表5 配制实施例3 配制的目标和效果 预防头皮屑和头皮搔痒。提供令人愉悦的感觉 表6 配制实施例4 配制的目标和效果 预防头皮屑和头皮搔痒。预防头发缺失，提供令人愉悦的感觉 表7 配制实施例5 配制的目标和效果 预防头皮屑和头皮搔痒。供令人愉悦的感觉。预防头发变灰。
表8
权利要求
1.头皮和/或毛发处理组合物，包括薄荷醇衍生物和15位具有两个杂原子的前列腺素化合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中前列腺素化合物是由以下式(I)表示的化合物
其中L、M和N为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代，其中L和M至少有一个为氢之外的基团，且五元环至少可以有一个双键；
A为-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能性的衍生物；
B为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
Z1和Z2为氧、氮或硫；
R2和R3为任选取代的低级烷基，其任选地连接在一起以形成低级亚烷基，
R1为饱和或不饱和的二价低级或中级脂肪族烃残基，其为未取代的或被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环团取代，且脂肪族烃中的至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫取代；和
Ra为饱和或不饱和的低级或中级脂肪族烃残基，其为未取代的或被卤素、氧代、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷基氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基。
3.如权利要求2所述的组合物，其中前列腺素化合物由式(II)表示
其中L、M、A、B、Z1、Z2、R1、R2、R3同权利要求2，
X1和X2为氢、低级烷基或卤素；
R4为单键或低级烯基；和
R5为低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15，15-亚乙二氧基-前列腺素化合物。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15，15-亚乙二氧基-20-乙基-前列腺素化合物。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15，15-亚乙二氧基-20-乙基-PGF2α异丙酯。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15，15-亚乙二氧基-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α异丙酯。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15，15-三亚甲二氧基-20-乙基-PGF2α异丙酯。
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15，15-二甲氧基-20-乙基-PGF2α异丙酯。
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述前列腺素化合物和13，14-二氢-15，15-亚乙二氧基-20-乙基-PGF2α乙酯。
11.如权利要求1-10任一项所述的组合物，其中基于组合物的总重量该组合物包括的前列腺素化合物的量为0.0001-10wt％(干重)和薄荷醇衍生物的量为0.001-5.0wt％(干重)。
全文摘要
提供了头皮和毛发处理组合物，包括薄荷醇衍生物和15位具有两个杂原子的前列腺素化合物。本发明的组合物可不仅可有效预防头皮屑和头皮搔痒，而且可有效预防或治疗头发缺失、秃顶或头发稀少。
文档编号A61K8/34GK101160114SQ200580045568
公开日2008年4月9日 申请日期2005年12月28日 优先权日2004年12月29日
发明者饭野雅人, 八卷悟史, 中西聪, 田岛正裕, 上野隆司 申请人:株式会社·R-技术上野