专利名称：作为cns活性剂的取代的吲嗪以及衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为5-HT2C受体的激动剂或部分激动剂的新型吲嗪-1-基衍生物、其制备方法以及其在医学中的应用。
背景技术：
精神分裂症影响着大约五百万人。目前，精神分裂症最普及的治疗是‘非典型’抗精神病药，其将多巴胺(D2)受体拮抗作用与血清素(5-HT2A)受体拮抗作用相结合。尽管已经报道了非典型抗精神病药在功效和副作用倾向方面优于典型抗精神病药，但是这些化合物不足以治疗所有的精神分裂症症状并且伴有一些包括体重增加在内的成问题的副作用(Allison，D.B.等人，Am.J.Psychiatry，1561686-1696，1999；Masand，P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.I377-389，2000；Whitaker，R.，Spectrum Life Sciences.Decision Resources.21-9，2000)。可有效治疗精神分裂症中的情感障碍或认知缺损同时又不会产生体重增加的新型抗精神病药代表了精神分裂症治疗中的巨大进步。
5-HT2C激动剂代表了一种治疗精神分裂症的新治疗方法。一系列迹象支持5-HT2C受体激动作用可用于治疗精神分裂症。用5-HT2C拮抗剂进行的研究表明这些化合物增加了突触的多巴胺水平并且在帕金森病动物模型中是有效的(Di Matteo，V.等人，Neuropharmacology 37265-272，1998；Fox，S.H.等人，Experimental Neurology 15135-49，1998)。因为精神分裂症的阳性症状与多巴胺水平增加有关，因此具有与5-HT2C拮抗剂的这些作用相反的作用的化合物如5-HT2C激动剂应该能降低突触的多巴胺水平。最近的研究已经证明5-HT2C激动剂降低了被认为是介导药物如氯氮平的关键性抗精神病作用的脑区域--前额叶皮层和伏隔核(nucleus accumbens)中的多巴胺水平(Millan，M.J.等人，Neuropharmacology 37953-955，1998；DiMatteo，V.等人，Neuropharmacology 381195-1205，1999；Di Giovanni，G.等人，Synapse 3553-61，2000)。相反，5-HT2C激动剂不能降低与锥体束外的副作用最密切相关的脑区域--纹状体中的多巴胺水平。此外，最近的研究还证明5-HT2C激动剂降低了腹侧被盖区(VTA)中的放电(firing)，但是不能降低黑质中的放电(Di Matteo和Di Giovanni，在引文中列举的(op.cit.))。5-HT2C激动剂在中缘(mesolimbic)途径中与在黑质纹状体途径中作用的差异表明5-HT2C激动剂将具有缘(limbic)选择性并且产生与典型抗精神病药有关的锥体束外副作用的可能性较低。
非典型抗精神病药以高亲和力与5-HT2C受体结合并且以5-HT2C受体拮抗剂或反相激动剂的方式起作用。体重增加是一种与非典型抗精神病药如氯氮平和奥氮平有关的成问题的副作用并且已经表明5-HT2C拮抗作用是造成体重增加的原因。相反，已知5-HT2C受体的兴奋会导致食物摄取量的减少和体重降低(Walsh等人，Psychopharmacology 12457-73，1996；Cowen，P.J.等人，Human Psychopharmacology 10385-391，1995；Rosenzweig-Lipson，S.等人，ASPET摘要，2000)。因此，5-HT2C激动剂产生目前非典型抗精神病药所伴有的体重增加的可能性较低。实际上，对于特征为机体脂肪或脂肪组织过量并伴有诸如II型糖尿病、心血管疾病、高血压、高血脂、中风、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、某些癌症、不孕症和早老死(early mortality)之类的伴发病症(comorbidity)的医学病症--肥胖的治疗而言，5-HT2C激动剂是十分令人感兴趣的。5-HT2C激动剂的其它治疗适应症有强迫症、抑郁、惊恐性障碍、睡眠障碍、进食障碍和癫痫。
本发明的概述本发明涉及吲嗪-1-基衍生物以及其在医学中的应用。一方面，本发明涉及作为5-HT2C受体的激动剂或部分激动剂的吲嗪-1-基衍生物。所述化合物例如可用于治疗精神分裂症和精神分裂症伴发的情感障碍和认知损伤。优选地，本发明的化合物产生目前非典型抗精神病药所伴有的体重增加的可能性较低。本发明的化合物还可用于治疗肥胖以及其伴发病症。
在某些实施方案中，本发明涉及式1的化合物 或其可药用的盐；其中R是H、C1-C6烷基、C5-C10芳基、具有1至3个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至10元杂芳基、或-C(O)R’，其中R’是C1-C6烷基、C5-C10芳基或具有1至3个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至10元杂芳基；R1是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6氟代烷基；R2是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6氟代烷基、C5-C10芳基或具有1至3个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至10元杂芳基；R3是H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C3-C8环烷基或C1-C6氟代烷基；或者R2和R3可以和与其相连的碳原子一起形成一种5-8个碳原子的环；R4、R5、R6和R7各自独立地是H、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷氧基、C5-C10芳基、C5-C10芳氧基、具有1至3个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至10元杂芳基、C2-C8链烯基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷酰氧基、C2-C6烷氧基羰基、甲酰胺基、C2-C6烷酰氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、氨基、C1-C6单烷基氨基、每个烷基部分具有1至6个碳原子的二烷基氨基、C3-C8环烷基或具有1至3个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至8元杂环烷基；R8是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C5-C10芳基；其中任何环烷基或杂环烷基都是饱和或部分饱和的，并且任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基都可以任选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6氟代烷氧基的取代基所取代。
在其它一些实施方案中，本发明涉及对患有精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、分裂情感性精神障碍、妄想性精神障碍、物质诱导的精神障碍、L-DOPA-诱导的精神病、与阿耳茨海默氏痴呆有关的精神病、与帕金森病有关的精神病、与莱维小体病有关的精神病、痴呆、记忆缺失、与阿耳茨海默氏病有关的智力缺陷、双相性精神障碍、抑郁症、情绪发作(moodepisodes)、焦虑性障碍、适应障碍、进食障碍、癫痫、睡眠障碍、偏头痛、物质滥用、酒精和包括可卡因以及尼古丁在内的各种其它药物成瘾、性功能障碍、胃肠病症、肥胖、或与创伤、中风或脊髓损伤有关的中枢神经系统缺陷的患者进行治疗的方法，其包括给所述患者施用有效量的式1的化合物或其可药用的盐。
在另一些实施方案中，本发明涉及包含式1的化合物或其可药用的盐以及一种或多种可药用载体的组合物。
说明性实施方案的详细描述本发明涉及是脑血清素受体的2c亚型(5HT2C)的激动剂或部分激动剂的新型吲嗪-1-基衍生物。
这里所用的术语“烷基”指的是具有高至8个碳原子，优选地具有1至6个碳原子，并且更优选地具有1至4个碳原子的脂族烃链。术语“烷基”非限制性地包括直链和支链如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。术语“低级烷基”指的是具有1至3个碳原子的烷基。
这里所用的术语“链烯基”指的是具有2至8个碳原子的包含1至3个双键的直链或支链脂族烃链。链烯基的实例包括乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、甲代烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基或3，3-二甲基丁-1-烯基。在一些实施方案中，所述链烯基优选地是3至8个碳原子的支链链烯基。
这里所用的术语“环烷基”指的是包含3至8个碳原子并且更优选地包含5至7个碳原子的饱和或部分饱和的烃环。所述环烷基可以是单环或二环，并且更优选地是单环。二环环烷基优选地是桥连的。“桥连的”指的是在所述环烷基环的两个非毗邻碳原子之间包含至少一个碳-碳键的环烷基。“部分饱和的”指的是包含至少一个双键并且优选地包含一个双键的非芳族环烷基。所述环烷基优选地是饱和的。所述环烷基可未被取代或如下文所述的那样被取代。
这里所用的术语“杂环烷基”指的是其中所述环烷基中的一至三个碳原子被独立地选自氧、氮或硫的杂原子代替的3至8元，更优选5至7元环烷基。所述杂环烷基可以是饱和或部分饱和的，并且可以是单环或二环(如桥连的二环)。所述杂环烷基优选地是单环的。所述杂环烷基可未被取代或如下文所述的那样被取代。实例性的杂环烷基非限制性地包括氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、异唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基和咪唑烷基。
这里所用的术语“芳基”指的是5至10元芳族碳环。所述芳基可以是单环或二环，并且可以被取代或未被取代。单环芳基优选是5、6或7元的并且二环芳基优选是8、9或10元的。实例性的芳基包括苯基和萘基。
这里所用的术语“芳氧基”指的是基团Ar-O-，其中Ar是如之前所述的5至10个碳原子的芳基。
这里所用的术语“杂芳基”指的是包含具有1至3个独立地选自氮、硫或氧的环成员的芳族环的5至10元单环或二环碳环。单环优选地是5至6元环并且二环优选具有8至10元环结构。所述杂芳基可未被取代或如下文所述的那样被取代。杂芳基的实例非限制性地包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基或喹唑啉基。
这里所用的术语“氟代烷基”指的是其中至少一个氢原子被氟代替的1至6个碳原子并且优选1至3个碳原子的直链或支链脂族烃链。其中所有氢原子都被氟代替的氟代烷基被称为“全氟代烷基”。
这里所用的术语“烷酰氨基”指的是其中R是1至5个碳原子的烷基的基团R-C(＝O)-NH-。
这里所用的术语“烷酰基”指的是其中R是1至5个碳原子的烷基的基团R-C(＝O)-。
这里所用的术语“烷酰氧基”指的是其中R是1至5个碳原子的烷基的基团R-C(＝O)-O-。
这里所用的术语“烷基磺酰氨基”指的是其中R是1至6个碳原子的烷基的基团R-S(O)2-NH-。
这里所用的术语“烷氧基”指的是其中R是1至6个碳原子的烷基的基团R-O-。
这里所用的术语“氟代烷氧基”指的是其中R是1至6个碳原子的氟代烷基的基团R-O。其中所有氢原子都被氟代替的氟代烷氧基被称为“全氟代烷氧基”。
这里所用的术语“单烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指的是其中R和Ra是独立地选自1至6个碳原子的烷基的-NHR和-NRRa。
这里所用的术语“甲酰胺基”指的是基团NH2-C(＝O)-。
这里所用的术语“烷氧基羰基”指的是其中R是1至5个碳原子的烷基的基团R-O-C(＝O)-。
这里所用的术语“羧基”指的是基团-COOH。
这里所用的术语“卤素”或“卤代”指的是氯、溴、氟或碘。
这里所用的术语“被取代的”指的是一种具有1至约5个，并且更优选地具有1至约3个独立地选自卤素、羟基、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的氟代烷基、1至6个碳原子的烷氧基或1至6个碳原子的氟代烷氧基的取代基的部分，如芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基部分。优选的取代基是卤素原子、低级烷基、1至3个碳原子的全氟代烷基、1至3个碳原子的烷氧基或1至3个碳原子的全氟代烷氧基。
这里所用的术语“有效量”指的是当被给药于患者时，可以有效地至少部分治疗患者所遭受的病症的式I化合物的量。该类情况非限制性地包括精神分裂症、分裂情感性精神障碍、精神分裂症样精神障碍、L-DOPA-诱导的精神病、双相性精神障碍、肥胖、强迫症、抑郁、惊恐性障碍、睡眠障碍、进食障碍和癫痫。
术语“可药用的盐类”或“可药用的盐”指的是通过用有机酸或无机酸对式I的化合物进行处理而获得的盐，所说的有机酸或无机酸是例如乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸或类似的已知的可药用酸。
这里所用的术语“患者”指的是哺乳动物。
这里所用的术语“给予”、“施用”或“给药”指的是直接给患者施用化合物或组合物，或者给患者施用所述化合物的前体药物衍生物或类似物，所述前体药物或类似物将在患者体内形成等量的活性化合物或物质。
这里所用的术语“治疗”指的是部分或完全减轻、抑制、预防、改善和/或缓解所述的病症。
这里所用的术语“患有”指的是患者已经被诊断患有或者怀疑患有的一种或多种病症。
在一些实施方案中，本发明涉及式1的化合物 或其可药用的盐；其中R是H、C1-C6烷基、C5-C10芳基、具有1至3个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至10元杂芳基、或-C(O)R’，其中R’是C1-C6烷基、C5-C10芳基、或具有1至3个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至10元杂芳基；R1是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C1-C6氟代烷基；R2是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6氟代烷基、C5-C10芳基或具有1至3个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至10元杂芳基；R3是H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C3-C8环烷基或C1-C6氟代烷基；或者R2和R3可以一起形成一种5-8个碳原子的环；R4、R5、R6和R7各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷氧基、C5-C10芳基、C5-C10芳氧基、具有1至3个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至10元杂芳基、C2-C8链烯基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷酰氧基、C2-C6烷氧基羰基、甲酰胺基、C2-C6烷酰氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、氨基、C1-C6单烷基氨基、每个烷基部分具有1至6个碳原子的二烷基氨基、C3-C8环烷基、或具有1至3个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至8元杂环烷基；R8是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C5-C10芳基；其中任何环烷基或杂环烷基是饱和或部分饱和的，并且任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可任选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6氟代烷氧基的取代基所取代。
在优选的实施方案中，R、R1、R3和R8中的一个或多个独立地选自H和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R、R1、R3和R8各自独立地选自H和C1-C6烷基。在其它一些实施方案中，R、R1、R3和R8中的一个、两个、三个或四个都是H。
在其它一些优选的实施方案中，R2选自任选地被取代的C5至C10芳基和C1-C6烷基，并且更优选地选自任选地被取代的苯基和低级烷基。在一些实施方案中，R、R1、R3和R8各自独立地选自H和C1-C6烷基，并且R2选自任选地被取代的C5至C10芳基和C1-C6烷基，并且更优选地选自任选地被取代的苯基和低级烷基。
在另一个优选的实施方案中，R2和R3一起形成一种5-8个碳原子的环，并且更优选地一起形成一种5至6个碳原子的环。在这种实施方案中优选的化合物是其中R和R1各自独立地选自H和C1-C6烷基，并且R4至R8是H的化合物。
在另一些优选的实施方案中，R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、卤素、C1至C6烷基、C1至C3氟代烷基、C1至C3烷氧基和C2至C8链烯基。R4、R5、R6和R7更优选地各自独立地选自H、卤素和C1至C6烷基。R4、R5、R6和R7更优选均是H。
在本发明另一些优选的实施方案中，式1的化合物选自2-(2-苯基吲嗪-1-基)乙基胺；2-(3-乙基-2-苯基吲嗪-1-基)乙基胺；
2-(2-苯基-3-丙基吲嗪-1-基)乙基胺；2-(2-乙基吲嗪-1-基)乙基胺；2-(2，3-二乙基吲嗪-1-基)乙基胺；N-[2-(2，3-二乙基吲嗪-1-基)乙基]-N-乙基胺；2-(2-乙基-3-丙基吲嗪-1-基)乙基胺；N-[2-(2-乙基-3-丙基吲嗪-1-基)乙基]-N-丙基胺；2-(2-乙基-3-丙基吲嗪-1-基)-1-甲基乙基胺；1-(2-甲基-3-丙基吲嗪-1-基)丙-2-胺；1-(2-甲基-3-丙基吲嗪-1-基)丁-2-胺；和2-(1，2，3，4-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基)乙基胺。
式1的化合物对脑血清素受体的2c亚型具有亲和力并对其具有激动或部分激动活性，因此对于精神病，包括精神障碍如精神分裂症(包括偏执型、错乱型、紧张型和混合型)、精神分裂症样精神障碍、分裂情感性精神降碍、妄想性精神障碍、物质诱导的精神障碍和未详细说明的精神障碍；L-DOPA-诱导的精神病；与阿耳茨海默氏痴呆有关的精神病；与帕金森病有关的精神病；与莱维小体病有关的精神病；双相性精神障碍如I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和循环性情感障碍；抑郁症如重型抑郁症、情绪恶劣、物质诱导的情感障碍和未详细说明的抑郁症；情绪发作如重型抑郁发作、躁狂发作、混合发作(mixed episode)和轻躁狂发作；焦虑性障碍如恐慌发作、广场恐怖症、惊恐性障碍、特定恐怖症、社交恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激性障碍、泛化性焦虑症、离别焦虑症、物质诱导的焦虑症和未详细说明的焦虑症；适应障碍如具有焦虑和/或抑郁情绪的适应障碍；智力缺陷病症如痴呆、阿耳茨海默氏病和记忆缺失；进食障碍(例如饮食过多、食欲过盛或神经性厌食症)和哺乳动物可能出现的这些精神病的组合的治疗而言是令人感兴趣的。例如，情感障碍如抑郁症或双相性精神障碍常常伴随着精神障碍如精神分裂症。在精神病的诊断和统计学手册(DIAGNOSTIC ANDSTATISTICALMANUAL OFMENTALDISORDERS)，第4版，Washington，DC，American Psychiatric Association(1994)(其在这里被全部引入作为参考)中可以找到对上述精神病的更完整的描述。
对于癫痫；偏头痛；物质滥用和酒精和包括可卡因以及尼古丁在内的各种其它药物成瘾；性功能障碍；睡眠障碍；胃肠病症，如胃肠运动性的机能障碍；和肥胖，以及由于肥胖而发生的伴发病症，包括II型糖尿病、心血管疾病、高血压、高血脂、中风、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、某些癌症、某些不孕症和早老死的治疗而言，式I的化合物也是令人感兴趣的。
式1的化合物还可用于治疗与例如创伤、中风和脊髓损伤有关的中枢神经系统缺陷。因此，还可以用式1的化合物来改善或抑制所述疾病或创伤期间或之后的中枢神经系统活性的进一步降低。这些改善包括维持或改善运动性和能动性技巧、控制、协调和强度。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了治疗患者(优选人)的上面所列的各种病症的方法，该方法包括给患有该类病症的患者施用有效量的至少一种式1的化合物或其可药用的盐。
在其它一些实施方案中，本发明涉及包含至少一种式1的化合物或其可药用的盐和一种或多种可药用的载体的组合物。该类组合物包括用于治疗或控制中枢神经系统的疾病或病症的药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种式1化合物的混合物。
某些式1的化合物包含可产生立体化学的碳原子或其它手性碳原子，因此可以获得包括对映异构体和非对映异构体在内的立体异构体。虽然在式1中没有表示出其立体化学，但是式1包括该吲嗪-1-基衍生物的所有立体异构体以及其立体异构体的混合物。在本申请中，其中没有表示出不对称中心的绝对构型的产物名称也包括其各立体异构体以及立体异构体的混合物。当需要将其对映异构体彼此区分开或者与外消旋体区分开时，可以使用旋光符号[(+)、(-)和(±)]。此外，在本申请中，用R*和S*的命名来表示相对立体化学，其使用的是Chemical Abstracts的惯例，其自动将R*指定为最小编号的不对称中心。
在优选一种对映异构体的情况中，在一些实施方案中，其可以以基本不含其相应对映异构体的形式被提供。因此，基本不含其相应对映异构体的对映异构体指的是一种通过分离技术拆分或分离得到的或通过制备得到的不含其相应对映异构体的化合物。这里所用的“基本不含”指的是所述化合物由很高比例的一种对映异构体所组成。在优选的实施方案中，所述的化合物由至少约90％重量的优选的对映异构体所组成。在本发明其它一些实施方案中，所述化合物由至少约99％重量优选的对映异构体所组成。可以用本领域技术人员已知的任何方法将优选的对映异构体从外消旋混合物中分离出来，所说的方法包括高效液相色谱法(HPLC)和形成手性盐并使其结晶的方法，或者可以用这里所述的方法来制备优选的对映异构体。例如在Jacques等人，对映异构体，外消旋体和拆分(Enantiomers，Racematesand Resolutions)(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.，碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，拆分试剂表和光学拆分(Tables of Resolving Agents andOptical Resolutions)，第268页(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)中对用于制备优选对映异构体的方法进行了描述，这些公开物在这里各自被全部引入作为参考。
例如，本发明的化合物可以根据方案1、2和3来进行制备。
除非特别说明，否则所用变量的定义如式1所述。X是卤素。R″是氢或1-6个碳原子的直链或支链烷基、3-7个碳原子的环烷基、氟代烷基或氟代烷氧基。
在方案1中，通过将被取代或未被取代的卤代甲基酮，如溴代苯乙酮与被取代或未被取代的2-甲基吡啶一起在有机溶剂，如丙酮或乙醇中进行加热，然后，将该吡啶中间体与温和的碱，如碳酸氢钠进行反应，得到所需的2-取代的吲嗪，由此来制备所示的吲嗪环系。[Uchida，T；Matsumoto，T.“吲嗪核的构建方法(Methods for Construction of the IndolizineNucleus)”，Synthesis 1976，209-236]。通过用酰卤，如乙酰氯或者用酸酐，如乙酸酐在过量试剂或有机溶剂如二氯乙烷中在存在碱如三乙胺(TEA)的情况下进行加热来对2-取代的吲嗪进行酰化，从而得到2-取代的，3-酰基或芳酰基中间体，将其用还原剂如氢化铝锂(LAH)进行还原，从而得到2-取代的-3-亚甲基取代的吲嗪中间体。用甲酰化试剂，如Vilsmeir试剂对这种中间体进行甲酰化，得到相应的1-甲酰基中间体，将其用被取代或未被取代的硝基烷烃，如硝基乙烷在存在铵盐，如乙酸铵的情况下在升高的温度(50℃-100℃)下进行处理，得到硝基烯烃中间体，用还原剂如LAH将其还原，得到本发明的产物。用另外的酰卤或氯甲酸乙酯对这些产物进行处理，然后用还原剂如LAH对其进行还原，得到本发明另外的产物。重复最后两步，得到本发明N，N-二取代的氨基乙基化合物(NRR8)。
例如可以根据方案2来制备其中R3是氢的化合物。其中的变量如式1中所述。
方案2在方案2中，在加热的情况下将被取代或未被取代的2-吡啶丙酰胺溶解于有机溶剂如丙酮中。向其中加入卤代甲基酮，如溴代苯乙酮并将该反应混合物在升高的温度，例如所述有机溶剂的回流温度下加热过夜。将其在室温下放置24-72小时后，将有机溶剂倒出并将残余物用极性溶剂如乙醇进行处理并将其在升高的温度如所述有机溶剂的回流温度下加热数小时。在减压下除去有机溶剂，将残余物用有机溶剂如庚烷重结晶，得到相应的吲嗪乙酰胺。用还原剂如LAH在有机溶剂如乙醚中、在惰性气氛下将该乙酰胺还原，得到其中R3是氢的本发明化合物。本发明的另一些化合物可以通过用酰氯，如乙酰氯或氯甲酸乙酯对所述氨基乙基吲嗪进行处理，然后用还原剂如LAH对该羰基化合物进行还原来制备，从而得到本发明N-取代的氨基乙基吲嗪化合物。重复最后两步，得到本发明N，N-二取代的氨基乙基吲嗪化合物。
其中R2和R3一起形成一种碳环的化合物例如可以根据方案3来进行制备。变量“n”是0、1、2或3。其余变量如式1中所述。
在方案3中，将被取代或未被取代的-2-吡啶基乙酸酯和2-卤代环烷酮，如2-氯环己酮在升高的温度，如50℃至150℃下在有机溶剂，如苯中加热24-72小时，同时除去水，如用Dean-Stark分水器除去水，从而得到方案3中的吲嗪乙基酯。用碱，如乙醇钠将该酯水解成相应的酸。通过在高沸点溶剂如溴苯中加热来使该羧酸脱羧基，从而得到相应的环烷基稠合的吲嗪。用甲酰化剂如Vilsmeir试剂对该环烷基稠合的吲嗪进行处理，得到10-甲酰基化合物。将该10-甲酰基化合物与过量的硝基烷烃，如硝基乙烷在存在铵盐，如乙酸铵的情况下，在升高的温度，如50℃至150℃下反应得到相应的硝基烯烃，用还原剂如LAH将其还原，得到本发明相应的氨基乙基化合物。另一些本发明的化合物可以通过用另外的酰氯或氯甲酸乙酯对该10-氨基乙基环烷基稠合的吲嗪化合物进一步进行处理，然后用还原剂如LAH将该羰基产物还原来进行制备，从而得到本发明10-N-取代的氨基乙基环烷基稠合的吲嗪。重复最后两步，得到本发明N，N-二取代的氨基乙基吲嗪化合物。
在一些实施方案中，本发明涉及包含至少一种式1化合物或其可药用的盐和一种或多种可药用载体的组合物。该类组合物是根据可接受的制药操作，如，例如在Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，AlfonosoR.Gennaro编辑，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述的操作来进行制备的，所说公开物在这里被全部引入作为参考。可药用的载体是那些可以与所述制剂中的其它成分相容并且在生物学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂。
式1的化合物可以以本身的形式或者可以与常规药用载体一起被口服或胃肠外给药。适用的固态载体包括一种或多种也可作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、助混剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。就散剂而言，所述载体是与分割得很细的活性成分混合到一起的分割得很细的固体。就片剂而言，将活性成分与具有所需压缩性的载体以适宜比例进行混合并将其压缩成所需的形状和大小。所述散剂和片剂优选地包含最多99％的活性成分。适宜的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
在制备溶液、混悬液、乳液、糖浆和酏剂时可以使用液体载体。可以将活性成分溶解或混悬于可药用的液体载体如水、有机溶剂、水和有机溶剂的混合物、可药用的油或脂类中。所述液体载体可包含一种或多种适宜的药用添加剂如，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于口服和胃肠外给药的适宜液体载体的实例包括水(特别是包含上述的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括单羟基醇和多羟基醇例如二醇类)以及其衍生物，和油类(例如分馏椰子油和花生油)。对于胃肠外给药而言，所述载体还可以是油性酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在用于胃肠外给药的无菌液体形式的组合物中使用无菌液体载体。用于加压组合物的液体载体可以是卤化烃或其它可药用的推进剂。
无菌溶液或混悬液形式的液体药用组合物例如可以通过肌内、腹膜内或皮下注射来进行给药。无菌溶液还可以被静脉内给药。用于口服给药的组合物可以为液体或固体形式。
式1的化合物可以以常规栓剂的形式被直肠或阴道内给药。对于通过鼻内或支气管内吸入或吹入进行的给药而言，式1的化合物可以被制备为水性或部分水性的溶液形式，然后，其可以以气雾剂的形式进行应用。式1的化合物还可以通过使用包含所述活性化合物和对于该活性化合物而言为惰性、对皮肤无毒并且使得所述活性剂可以通过皮肤被传递全身吸收进入血液系统的载体的经皮贴剂而被经皮给药。所述载体可以采取诸如乳膏和软膏、糊剂、凝胶和闭合装置(occlusive device)等形式中的任何形式。所述乳膏和软膏可以是粘性的水包油或油包水型液体或半固体乳剂。由分散于包含所述活性成分的石油或亲水性石油中的吸收性粉末组成的糊剂也是适用的。可以用各种闭合装置来将活性成分释放到血流中，所述装置如覆盖包含活性成分并包含或不包含载体的储库或者包含活性成分的基质的半透膜。其它一些闭合装置可以由文献中获知。
优选的药物组合物为单位剂型，例如片剂、胶囊、散剂、溶液、混悬液、乳剂、颗粒或栓剂的形式。对于该类形式而言，所述组合物被细分为包含适宜量活性成分的单位剂量；所述单位剂型可以是进行了包装的组合物，例如进行了包装的散剂、小瓶、安瓿剂、预填充注射器或包含液体的小药囊。所述单位剂型可以是例如胶囊或片剂本身，或者其可以是包装形式的适宜数目的任何该类组合物。
被提供给患者的式1化合物的量将随着被给药的物质、给药目的(如预防或治疗)、患者的状态、给药方式等而进行变化。对于治疗应用而言，式1的化合物以足以治疗或至少部分治疗所述病症及其并发症的量被提供给患病的患者。足以实现这一目的的量是如上文所述的“有效量”。在治疗具体病症时所用的剂量必需由主治医师自己来决定。所涉及的变量包括患者的具体病症以及体形、年龄和响应方式。起始剂量为每天大约5mg，日剂量逐渐增加至每天大约150mg通常可以为患者提供所需的剂量水平。
在一些实施方案中，本发明涉及式1化合物的前体药物。这里所用的术语“前体药物”指的是可以在体内通过代谢(例如水解)被转化成式1化合物的化合物。各种形式的前体药物在现有技术中是已知的，例如在Bundgaard(编辑)，前体药物的设计(Design of Prodrugs)，Elsevier(1985)；Widder等人(编辑)，酶学中的方法(Methods in Enzymology)，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(编辑)，“前体药物的设计和应用，药物设计和研发教科书(Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development)，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等人，Journal of Drug Delivery Reviews，81-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77285以及下列等等(et seq.)(1988)；以及Higuchi和Stella(编辑)，作为新型药物传递系统的前体药物(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems)，American Chemical Society(1975)中所述的物质，所有这些现有技术在这里都被全部引入作为参考。
实施例用下面的实施例来进一步说明本发明。这些实施例仅仅是为了进行说明，其并不是要对本发明的范围进行限制。
实施例12-(2-苯基吲嗪-1-基)乙基胺将2-吡啶丙酰胺(8.0g，53mmol)溶解于温热的丙酮(500mL)中。向其中加入2-溴代苯乙酮(12.0g，60mmol)并将该反应混合物在回流下加热过夜。在将其在室温下静置2天后，从黄褐色的沉淀中滗出溶剂，将所述沉淀溶解于乙醇中并将其在回流下加热6小时。在将其在环境温度下静置过夜后，在减压下除去乙醇，得到一种残余物，将其用庚烷(500mL)重结晶，得到2-(2-苯基-吲嗪-1-基)乙酰胺。将2-(2-苯基吲嗪-1-基)乙酰胺(450mg，1.8mmol)混悬于乙醚中。向该混悬液中加入氢化铝锂(360mg)并将该反应混合物在回流下在氮气气氛下加热过夜。在将其冷却至室温后，在搅拌的情况下小心地向其中加入罗谢尔盐的水溶液直至观察到一种溶液。进行相分离并将水相用乙醚萃取3次。将所合并的有机层用0.1N HCl进行萃取并用2.5N NaOH使水层呈碱性。将水相用二氯甲烷萃取三次并将有机相减压蒸发，得到粗品。将该产物用硅胶色谱进行纯化，用5-11％位于包含1％氢氧化铵的二氯甲烷中的甲醇进行洗脱。以53％的收率得到标题化合物，mp 212-214℃。
实施例22-(3-乙基-2-苯基吲嗪-1-基)乙基胺将2-(2-苯基吲嗪-1-基)乙酰胺(2.0g，8.0mmol)溶解于乙酸酐(150mL)中，向其中加入乙酸钠(1.1g)。将该反应混合物在油浴(140℃)中加热过夜。在冷却后，通过减压蒸发除去乙酸酐。将残余物用0.1N NaOH进行处理并将其萃取到二氯甲烷中。蒸发掉有机相，得到一种深色的残余物，将其用硅胶柱色谱进行纯化，用20-50％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱。将该反应的产物溶解于乙醚(200mL)中，用氢化铝锂(430mg)进行处理并将其在回流下在氮气气氛下搅拌过夜。在冷却后，在搅拌的情况下向其中加入罗谢尔盐水溶液直至观察到一种溶液。进行相分离并将水相用乙醚进行萃取，然后用2.5N NaOH使其呈碱性并将其用二氯甲烷萃取3次。对所合并的有机层进行蒸发，得到一种残余物，用硅胶色谱对其进行纯化，用5-11％位于包含1％氢氧化铵的二氯甲烷中的甲醇进行洗脱。将该产物(230mg)溶解于乙醇中并用1当量溶解于乙醇中的富马酸对其进行处理。将该溶液蒸发，得到一种残余物，将其用甲基乙基酮重结晶，得到黄褐色固体形式的所述产物的富马酸盐，mp.173-176℃。MS[M+H]+265m/z；微量分析与C18H20N2+1.2C4H4O4相符。
实施例32-(2-苯基-3-丙基吲嗪-1-基)乙基胺将2-(2-苯基吲嗪-1-基)乙酰胺(1.0g，40mmol)溶解于包含三乙胺(0.65mL)的二氯乙烷(35mL)中。向该进行着搅拌的溶液中加入丙酰氯(0.70mL)。将该反应混合物在油浴(70℃)中加热一个周末。在冷却后，将该反应混合物用二氯甲烷和水进行稀释。进行相分离并将水相用二氯甲烷萃取3次。对所合并的有机层进行蒸发，得到一种残余物，将其用硅胶柱色谱进行纯化，用1.0-1.2％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱，得到115mg 1-氰基甲基-3-丙酰基-2-苯基吲嗪。用氢化铝锂(150mg)在乙醚中、在回流及氮气气氛下将该氰基甲基酮基吲嗪还原过夜，从而将其还原为标题化合物。在冷却后，将该反应混合物用罗谢尔盐淬熄并对其进行搅拌，得到一种溶液。进行相分离并将水相用乙醚进行萃取，然后用2.5N NaOH使其呈碱性。将该粗品萃取到二氯甲烷中并减压除去溶剂，得到一种残余物，将其在硅胶上进行纯化，用9％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱，得到70mg标题化合物的游离碱。将该游离碱溶解于乙醇中，向其中加入70mg富马酸的乙醇溶液。将该溶液蒸发并将残余物用甲基乙基酮重结晶，得到标题化合物的富马酸盐，mp169-172℃；MS[M+H]+279m/z；微量分析与C19H22N2+C4H4O4+0.7H2O相符。
实施例42-(2-乙基吲嗪-1-基)乙基胺将2-吡啶丙酰胺(6.5g，43mmol)溶解于温热的丙酮(500mL)中。向其中加入1-溴丁酮(10.0g，66mmol)并将该反应混合物在回流下加热48小时。将该反应混合物在冰箱中冷却并从淡褐色的固体(12g)中滗出丙酮。将该固体溶解于热乙醇(450mL)中。向其中加入固体NaHCO3(10g)并将该反应混合物在搅拌的情况下在回流下加热6小时。将该反应混合物过滤以除去NaBr并将滤液减压蒸发，得到褐色固体残余物。将残余物用沸腾的己烷(500mL)萃取4次。每一次都将溶剂从剩余的固体中滗出并将其在冰箱中进行冷却。最后用沸腾的庚烷(500mL)进行萃取。收集冷却的滤液并对所收集的固体进行干燥，得到1.35g 2-(2-乙基吲嗪-1-基)乙酰胺。将2-(2-乙基吲嗪-1-基)乙酰胺(440mg)的乙醚(90mL)溶液用氢化铝锂(360mg)进行处理并将其在氮气气氛中在回流下加热过夜。在将其冷却至室温后，在搅拌的情况下小心向其中加入罗谢尔盐的水溶液直至观察到一种溶液。进行相分离并将水相用乙醚萃取3次。将所合并的有机层用0.1N HCl进行萃取并用2.5N NaOH使水层呈碱性。将水相用二氯甲烷萃取3次并将有机相减压蒸发，得到410mg黄褐色油状物形式的产物。将该产物(170mg，0.90mmol)溶解于乙醇中并用富马酸(52mg，0.45mmol)对其进行处理。得到金褐色固体形式的标题化合物，mp170-175℃(分解)。MS[M+H]+189m/z；微量分析与C12H16N2+C4H4O4相符。
实施例52-(2，3-二乙基吲嗪-1-基)乙基胺将2-(2-乙基吲嗪-1-基)乙酰胺(3.10g，15mmol)溶解于乙酸酐(200mL)中，向其中加入乙酸钠(2.3g)。将该反应混合物在油浴(140℃)中加热过夜。在冷却后，减压蒸发除去乙酸酐。将残余物用0.1N NaOH进行处理并将其萃取到二氯甲烷中。蒸发有机相，得到一种深色残余物，将其用硅胶柱色谱进行纯化，用20-40％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱，得到1-氰基甲基-2-乙基-3-乙酰基吲嗪和N-乙酰基-2-(3-乙酰基-2-乙基吲嗪-1-基)乙酰胺的混合物。将由该反应混合物中分离出来的1-氰基甲基-2-乙基-3-乙酰基吲嗪(300mg，1.3mmol)溶解于乙醚(100mL)中，用氢化铝锂(300mg)进行处理并将其在回流下在氮气气氛下搅拌过夜。在冷却后，在搅拌的情况下向其中加入罗谢尔盐水溶液直至观察到一种溶液。进行相分离并将水相用乙醚进行萃取，然后用2.5N NaOH使其呈碱性，用二氯甲烷萃取3次。对所合并的有机层进行蒸发，得到一种残余物，将其用硅胶色谱进行纯化，用4-9％位于包含1％氢氧化铵的二氯甲烷中的甲醇进行洗脱。将以褐色油状物形式获得的产物(140mg)溶解于乙醇中并用1当量溶解于乙醇中的富马酸对其进行处理。将该溶液蒸发，得到一种残余物，将其用甲基乙基酮重结晶，得到淡褐色固体形式的产物的富马酸盐，mp.166-171℃。MS[M+H]+217m/z；微量分析与C14H20N2+1.0C4H4O4+0.40H2O相符。
实施例6N-[2-(2，3-二乙基吲嗪-1-基)乙基]-N-乙基胺将实施例5分离出来的N-乙酰基-2-(3-乙酰基-2-乙基吲嗪-1-基)乙酰胺(330mg，1.3mmol)在无水乙醚(120mL)中进行搅拌，向其中加入氢化铝锂(330mg)。将该反应混合物在氮气气氛中在回流下加热过夜。在将其冷却至室温后，在搅拌的情况下向其中加入罗谢尔盐直至所有的物质都溶解。进行相分离并将水相用乙醚萃取一次。蒸发有机相，得到一种残余物，将其用硅胶快速柱色谱进行纯化，用3-10％位于包含1％氢氧化铵的二氯甲烷中的甲醇进行洗脱。将该产物(110mg)溶解于乙醇中，用溶解于乙醇中的富马酸(110mg)溶液进行处理并进行蒸发得到一种残余物，将其用甲基乙基酮重结晶。得到绿色-黄褐色固体形式的标题化合物，mp154-158℃。质谱[M+H]+245m/z。
实施例72-(2-乙基-3-丙基吲嗪-1-基)乙基胺将2-(2-乙基吲嗪-1-基)乙酰胺(1.0g，5mmol)溶解于二氯乙烷(30mL)中，向其中加入三乙胺(TEA，0.65mL)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP，60mg)和丙酰氯(0.7mL)。将该反应混合物在回流下在N2气氛下加热过夜。将冷却了的反应混合物在水和二氯甲烷之间进行分配。进行相分离并将水相用二氯甲烷萃取3次。将有机层合并并对其进行蒸发，得到一种残余物，将其用硅胶柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯进行洗脱。一共回收到600mg 2-(2-乙基-3-丙酰基吲嗪-1-基)-乙酰胺。将2-(2-乙基-3-丙酰基吲嗪-1-基)-乙酰胺(400mg，1.5mmol)混悬于无水乙醚中，向其中加入氢化铝锂(LAH，380mg)。将该混悬液在回流下在N2气氛下加热过夜。在冷却至室温后，将该反应混合物在乙醚和罗谢尔盐水溶液之间进行分配。在将其搅拌1小时后，进行相分离。将水相用乙醚萃取2次。对所合并的有机层进行蒸发，得到一种残余物，将其在硅胶上进行纯化，分别用1L 5％、10％、12％包含4mL浓NH4OH的甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱。分离出标题化合物(85mg)，将其溶解于乙醇中并用富马酸(65mg)的乙醇溶液对其进行处理。将乙醇蒸发并将残余物用甲基乙基酮重结晶(MEK)，得到富马酸盐形式的标题化合物，mp154-158℃.；质谱[M+H]+231m/z。
实施例8N-[2-(2-乙基-3-丙基吲嗪-1-基)乙基]-N-丙基胺如实施例7所述的那样将2-(2-乙基吲嗪-1-基)乙酰胺(1.0g，5mmol)与丙酰氯(0.7mL)进行反应。将该粗品在硅胶上部分纯化，用10-50％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱后，收集到1-氰基甲基-2-乙基-3-丙酰基吲嗪I和N-乙酰基-2-(3-丙酰基-2-乙基吲嗪-1-基)乙酰胺II的混合物(1.4g)。用LAH将该混合物还原并用硅胶色谱对产物进行分离，用5-15％包含氢氧化铵的甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱，得到实施例7的化合物(570mg)和标题化合物的游离碱(350mg)。将该游离碱溶解于乙醇中并用富马酸(150mg)的乙醇溶液对其进行处理。蒸发掉溶剂，得到一种褐色的残余物，将其用MEK重结晶，得到标题化合物的富马酸盐(375mg)。Mp136-138℃。
实施例92-(2-乙基-3-丙基吲嗪-1-基)-1-甲基乙基胺将2-乙基-3-丙基吲嗪(2.68g，14.3mmol)溶解于二甲基甲酰胺(DMF，10mL)中并将其加入到新蒸馏的POCl3(1.4mL)在DMF(10mL)中的溶液中。将其在油浴中在40℃下加热1小时后，使该混合物冷却并将其小心地用水进行稀释(最初放热)。通过过滤收集沉淀出来的固体并用甲醇和水将其重结晶，得到橄榄色固体形式的1-甲酰基类似物。Mp80-82℃。[M+H]+216m/z。
将该甲酰基化合物(1.3g)溶解于硝基乙烷(13mL)中。向其中加入乙酸铵(520mg)并将该反应混合物在100℃下在N2气氛下加热1小时。在冷却后，向其中加入甲醇并将该反应混合物在冰箱中放置24小时。蒸发掉挥发性物质，得到一种残余物，将其用硅胶柱色谱进行纯化，用10-15％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱。分离出深红色固体形式的硝基烯烃中间体(270mg)，mp63-66℃。[M+H]+273m/z。
将上面得到的硝基烯烃与另外的硝基烯烃(1.65g，6mmol)合并到一起并用LAH(1.9g)在乙醚中在室温下在N2下将其还原过夜。终止反应并如实施例1所述那样进行后处理后，将该粗品用硅胶柱色谱进行纯化，用5-15％包含氢氧化铵的甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱，得到标题化合物(450mg)。将该产物溶解于乙醇中并用富马酸(209mg，1.8mmol)的乙醇溶液对其进行处理。在研磨时，缓慢形成一种沉淀。通过过滤将该固体分离出来并将其干燥，得到270mg富马酸盐形式的标题化合物。Mp184-186℃。质谱[M+H]+245m/z。
实施例101-(2-甲基-3-丙基吲嗪-1-基)丙-2-胺根据实施例9中所述的操作，将2-甲基-3-丙基吲嗪(400mg)转化成标题化合物(75mg)。将该标题化合物转化成富马酸盐，mp147-150℃.；质谱[M+H]+231m/z。
实施例111-(2-甲基-3-丙基吲嗪-1-基)丁-2-胺根据实施例9中所述的操作，将1-甲酰基-2-甲基-3-丙基吲嗪(570mg，2.8mmol)和乙酸铵(240mg)在1-硝基丙烷(12mL)中在100℃下在搅拌的情况下加热3小时。用硅胶柱色谱进行纯化，用5-15％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱，得到红色固体形式的相应的硝基烯烃(270mg)，mp71-73℃。用LAH进行还原并如实施例9所述那样对其进行后处理，得到标题化合物，将其转化成富马酸盐，mp183-185℃。
实施例122-(1，2，3，4-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基)乙基胺将2-吡啶基乙酸酯(25g，150mmol)和2-氯环己酮在Dean Stark分水器中在回流下在无水苯中加热42小时以除去水。减压蒸发掉挥发性物质，得到一种十分浓稠的红-褐色油状物形式的残余物。将该残余物用甲苯进行处理并对其进行过滤。将该甲苯滤液蒸发，得到一种橙色-褐色的油状物。将该油状物在氧化铝上进行纯化，用10％石油醚的甲苯溶液进行洗脱，得到2.7g 1，2，3，4-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-10-甲酸乙酯[L.K.Dalton；T.TeiteiAust.J.Chem.1969 22，1525-1530方法的变型]。在加温的情况下将该乙酯(1g，4mmol)溶解于乙醇(40mL)中。向该溶液中加入2.5N NaOH(30mL)。将该反应混合物在回流下加热2小时，然后使其冷却并将其在室温下搅拌2天。将该溶液用2N HCl酸化并将其萃取到二氯甲烷中。在减压下除去挥发性物质，得到一种残余物，将其用硅胶柱色谱进行纯化，用5-15％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱。得到相应的羧酸。将该羧酸(210mg，0.98mmol)溶解于溴苯中并将其在170℃下加热15分钟。在减压下除去溶剂，得到一种残余物，将其在硅胶上进行纯化，用100％己烷进行洗脱以除去溴苯，然后用5％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱以分离产物。蒸发掉挥发性物质，得到1，2，3，4-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚(140mg)，mp55-57℃。[M+H]+172m/z。
将1，2，3，4-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚甲酰化，转化成硝基烯烃并如实施例9所述的那样将其还原成相应的乙基胺，得到标题化合物。将该标题化合物溶解于乙醇中并用富马酸的乙醇溶液进行处理。将其在冰箱中静置过夜后，形成结晶。从结晶中滗出溶剂，用乙醚进行清洗并将其减压干燥，得到标题化合物的富马酸盐，mp166-172℃。将滤液用乙醚稀释，再次回收到一些结晶，mp169-172℃。
另一种合成法将位于无水THF中的1，2，3，4-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚用2M位于二氯甲烷中的草酰氯在0-5℃下进行处理。在将其搅拌1.5小时后，通过小心加入氢氧化铵来终止该反应。使该反应混合物恢复至室温并将其搅拌1小时。将该混合物在水和二氯甲烷之间进行分配。将嫩黄色的有机相分离出来，干燥并对其进行蒸发，得到一种黄色的残余物，将其用2M BH3-二甲基硫醚复合物在THF中在回流下还原6小时，得到标题化合物。
实施例13式1化合物的亲和力和激动活性的测定用一些标准药理学试验操作来确定本发明化合物作为5HT2C激动剂和部分激动剂的能力；在下面提供了所用的操作和所获得的结果。在这些试验操作中，5-HT代表5-羟基色胺，mCPP代表间-氯苯基哌嗪，DOI代表1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)异丙基胺。
为了评估对5-HT2C受体的高亲和力，将用cDNA转染的表达人5-羟基色胺-2C(h-5-HT2C)受体的中国苍鼠卵巢(CHO)细胞系维持在添加了胎牛血清、谷酰胺和标记物--鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(GTP)和次黄嘌呤胸苷(HT)的DMEM(Dulbecco改良的Eagle培养基)中。使这些细胞在大培养皿中生长至融合，期间更换培养基并分传。在达到融合时，通过刮擦来对这些细胞进行收集。将所收获的细胞混悬于一半体积的新鲜的磷酸盐缓冲的生理盐水(PBS)溶液中并将其在低速度(900xg)下离心。将这种操作再重复一次。然后，将所收集的细胞用polytron在#7的设置下在10倍体积的50mM Tris.HCl，pH7.4和0.5mM EDTA中匀浆15秒。将该匀浆在900xg下离心15分钟以除去核颗粒和其它细胞碎屑。弃去沉积物并将上清液在40,000xg下重新离心30分钟。将所得的沉积物重新混悬于少量Tris.HCl缓冲液中并以10-25微升(μl)体积的等分试样来测定组织蛋白含量。用牛血清白蛋白(BSA)作为标准品通过Lowry等人(J.Biol.Chem.，193265(1951)的方法来测定蛋白。用包含0.1％抗坏血酸、10mM优降宁和4mM CaCl2的50mM的Tris.HCl缓冲液对该混悬细胞膜的体积进行调节，从而得到每ml混悬液1-2mg的组织蛋白浓度。将该膜混悬液制剂(浓度高数倍)以1ml的体积等分并将其储存在-70℃下直至将其用于随后的结合实验。
在96孔微量滴定板中以200μl的总体积来进行结合测量。向各孔中加入60μl在50mM Tris.HCl缓冲液(pH7.4)中制得的并包含4mM CaCl2；20μl[125I]DOI(S.A.，2200Ci/mmol，NEN Life Science)的培养缓冲液。
通过使用浓度渐增的[125I]DOI进行的饱和结合测得[125I]DOI对人血清素5-HT2C受体的解离常数，KD为0.4nM。通过最后加入100.0μl包含50μg受体蛋白的组织混悬液来开始该反应。在存在以20.0μl的体积加入的1μM未标记的DOI的情况下来测定非特异性结合。以20.0ml的体积加入试验化合物。将该混合物在室温下培养60分钟。通过迅速过滤来终止培养。用PackardFiltermate196 Harvester将相互结合的配体-受体复合体过滤到96孔unifilter上。将被捕获到滤板上的结合复合体在加热至60℃的真空烘箱中进行干燥并用配有六(6)光电倍增管检测器的PackardTopCount用40μl Microscint-20闪烁液通过液体闪烁来测量其放射活性。
特异性结合被定义为总结合放射性减去存在1μM未标记的DOI的情况下的结合数量。在存在不同浓度试验药物情况下的结合被表示为不存在药物情况下特异性结合的百分比。然后，将这些结果以结合log％的形式对试验药物的log浓度作图。对数据点进行非线性回归分析，以95％的置信限得到试验化合物的IC50和Ki值。或者，对数据点的下降段进行线性回归分析作图，由该曲线可以读出IC50值并且可以通过对下面的方程求解来测定其Ki值Ki=IC501+LKD]]>其中L是所用放射性配体的浓度，KD是该配体对受体的解离常数，二者都是以nM为单位进行表达的。
对各种参考化合物而言，提供了下面的Ki′值(95％的置信区间)
化合物 Ki
利坦色林2.0(1.3-3.1)nM酮色林 94.8(70.7-127.0)nM米安色林2.7(1.9-3.8)nM氯氮平 23.2(16.0-34.0)nM美赛西平4.6(4.0-6.0)nM美西麦角6.3(4.6-8.6)nM洛沙平 33.0(24.0-47.0)nMMCPP6.5(4.8-9.0)nMDOI 6.2(4.9-8.0)nM通过用下面的操作测定其对钙动员的影响来对本发明化合物对脑5-HT2C产生激动剂响应的能力进行评估将稳定表达人5-HT2C受体的CHO细胞在补加了10％胎牛血清和非必需氨基酸的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中进行培养。在对5-HT2C受体-刺激的钙动员进行评估前，将这些细胞以40K个细胞/孔的浓度涂到96-孔透明底、黑色壁的板中。对于钙研究而言，将这些细胞与钙指示染料Fluo-3-AM一起负载到Hank′s缓冲的盐水(HBS)中，将其在37℃下培养60分钟。将这些细胞在室温下用HBS进行洗涤并将其转移到荧光成像板读数器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)中以获得钙图像。用氩离子激光器在488nm下进行激发并使用510-560nm的发射滤器。以1秒的时间间隔捕获荧光影像和相对强度并在用FLIPR的内部流体学模块进行10次基础测量后通过加入激动剂来对这些细胞进行刺激。荧光计数的增加相当于细胞内钙的增加。
为了对激动剂药理学进行评估，用原始荧光计数数据的最大值减最小值来测定钙对不同浓度激动剂的响应变化。然后，将钙变化表示为用最大有效5-HT浓度观察到的响应的百分比并且通过用4-参数对数函数对log-浓度％最大5-HT响应曲线进行非线性回归分析来对EC50值进行评估。对于各参考化合物而言，提供了下面的EC50和IC505-HTEC500.5nMDOI EC500.5nMmCPPEC505.4nM上述段落中所述的标准实验分析操作的结果如下
因此，本发明的化合物对脑血清素5HT2c受体具有亲和力并且具有激动剂以及部分激动剂活性。因此，对于本文以上所述的中枢神经系统病症的治疗而言，其是令人感兴趣的。
当本文中对于物理性质如分子量、或化学性质如化学式采用范围表示时，这些范围以及其中的特定实施方案的所有组合和亚组合均包括在内。
本文中所列举或描述的各专利、专利申请和公开物的全部公开内容在这里都被引入作为参考。
本领域技术人员将意识到，可以对本发明的优选实施方案进行许多变化和修饰并且该类变化和修饰可以在不脱离本发明主旨的情况下作出。因此，所附的权利要求书覆盖了所有该类落在本发明实际主旨和范围中的等同变型。
权利要求
1.式(1)的化合物 或其可药用的盐；其中R是H、C1-C6烷基、C5-C10芳基、具有1至3个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至10元杂芳基、或-C(O)R’，其中R’是C1-C6烷基、C5-C10芳基、或具有1至3个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至10元杂芳基；R1是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6氟代烷基；R2是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6氟代烷基、C5-C10芳基、或具有1至3个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至10元杂芳基；R3是H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C3-C8环烷基或C1-C6氟代烷基；或者R2和R3可以和与其相连的碳原子一起形成一种5-8个碳原子的环；R4、R5、R6和R7各自独立地是H、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷氧基、C5-C10芳基、C5-C10芳氧基、具有1至3个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至10元杂芳基、C2-C8链烯基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷酰氧基、C2-C6烷氧基羰基、甲酰胺基、C2-C6烷酰氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、氨基、C1-C6单烷基氨基、每个烷基部分具有1至6个碳原子的二烷基氨基、C3-C8环烷基、或具有1至3个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至8元杂环烷基；R8是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C5-C10芳基；其中任何环烷基或杂环烷基是饱和或部分饱和的，并且任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可任选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6氟代烷氧基的取代基所取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R选自H和C1-C6烷基。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1选自H和C1-C6烷基。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中R2选自任选地被取代的苯基和C1-C6烷基。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其中R3选自H和C1-C6烷基。
6.如权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中R2和R3一起形成一种5-8个碳原子的环。
7.如权利要求1至6中任意一项所述的化合物，其中R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C1-C3烷氧基和C2-C8链烯基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R4、R5、R6和R7均是H。
10.如权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中R8选自H和C1-C6烷基。
11.如权利要求1至10中任意一项所述的化合物，其中R8是H。
12.如权利要求1所述的化合物，其是2-(2-苯基吲嗪-1-基)乙基胺；2-(3-乙基-2-苯基吲嗪-1-基)乙基胺；2-(2-苯基-3-丙基吲嗪-1-基)乙基胺；2-(2-乙基吲嗪-1-基)乙基胺；2-(2，3-二乙基吲嗪-1-基)乙基胺；N-[2-(2，3-二乙基吲嗪-1-基)乙基]-N-乙基胺；2-(2-乙基-3-丙基吲嗪-1-基)乙基胺；N-[2-(2-乙基-3-丙基吲嗪-1-基)乙基]-N-丙基胺；2-(2-乙基-3-丙基吲嗪-1-基)-1-甲基乙基胺；1-(2-甲基-3-丙基吲嗪-1-基)丙-2-胺；1-(2-甲基-3-丙基吲嗪-1-基)丁-2-胺；2-(1，2，3，4-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基)乙基胺；或者其可药用的盐。
13.一种对患有精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、分裂情感性精神障碍、妄想性精神障碍、物质诱导的精神障碍、L-DOPA-诱导的精神病、与阿耳茨海默氏痴呆有关的精神病、与帕金森病有关的精神病、与莱维小体病有关的精神病、痴呆、记忆缺失或与阿耳茨海默氏病有关的智力缺陷病症的患者进行治疗的方法，其包括给所说的患者施用有效量的如权利要求1至12中任意一项所述的化合物或其可药用的盐。
14.如权利要求13所述的方法，其中所说的患者患有精神分裂症。
15.一种对患有双相性精神障碍、抑郁症、情绪发作、焦虑性障碍、适应障碍或进食障碍的患者进行治疗的方法，其包括给所说的患者施用有效量的如权利要求1至12中任意一项所述的化合物或其可药用的盐。
16.如权利要求15所述的方法，其中所说的双相性精神障碍是I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍或循环性情感障碍；所说的抑郁症是重型抑郁症、情绪恶劣或物质诱导的情感障碍；所说的情绪发作是重型抑郁发作、躁狂发作、混合发作或轻躁狂发作；所说的焦虑症是恐慌发作、广场恐怖症、惊恐性障碍、特定恐怖症、社交恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激性障碍、泛化性焦虑症、离别焦虑症或物质诱导的焦虑症。
17.如权利要求16所述的方法，其中所说的情况是抑郁症、双相性精神障碍或情绪发作。
18.一种对患有癫痫、睡眠障碍、偏头痛、药物成瘾、酒精成瘾、性功能障碍、胃肠病症或肥胖的患者进行治疗的方法，其包括给所说的患者施用有效量的如权利要求1至12中任意一项所述的化合物或其可药用的盐。
19.一种对患有与创伤、中风或脊髓损伤有关的中枢神经系统缺陷的患者进行治疗的方法，其包括给所说的患者施用有效量的如权利要求1至12中任意一项所述的化合物或其可药用的盐。
20.一种包含如权利要求1至12中任意一项所述的化合物或其可药用的盐和一种或多种可药用载体的药物组合物。
21.用作药物的如权利要求1至12中任意一项所述的化合物。
22.如权利要求1至12中任意一项所述的化合物在制备用于治疗精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、分裂情感性精神障碍、妄想性精神障碍、物质诱导的精神障碍、L-DOPA-诱导的精神病、与阿耳茨海默氏痴呆有关的精神病、与帕金森病有关的精神病、与莱维小体病有关的精神病、痴呆、记忆缺失或与阿耳茨海默氏病有关的智力缺陷病症，或治疗双相性精神障碍、抑郁症、情绪发作、焦虑性障碍、适应障碍或进食障碍，或治疗癫痫、睡眠障碍、偏头痛、药物成瘾、酒精成瘾、性功能障碍、胃肠病症或肥胖，或治疗与创伤、中风或脊髓损伤有关的中枢神经系统缺陷的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了式(I)的化合物或其可药用的盐，其是脑血清素受体的2C亚型的激动剂或部分激动剂。本发明的化合物以及包含该化合物的组合物可用于治疗各种中枢神经系统病症如精神分裂症。
文档编号A61P25/00GK101094852SQ200580045434
公开日2007年12月26日 申请日期2005年10月27日 优先权日2004年11月1日
发明者A·L·萨博, R·L·沃格尔 申请人:惠氏公司