专利名称：4－羟基苯并吗吩烷的制作方法
技术领域：
本发明涉及在3位被酰胺或者硫代酰胺取代的4-羟基苯并吗吩烷。所述化合物用作镇痛药、止泻药、抗惊厥药、镇咳药、抗可卡因药物和抗成瘾药物。
背景技术：
自从1805年吗啡的分离以来，阿片制剂就已成为频繁研究的主题，已经有数千种具有阿片制剂或者类似阿片制剂活性的化合物被鉴定。许多与阿片受体相互作用的化合物，包括用于产生痛觉缺失的化合物(例如吗啡)和用于治疗药瘾的化合物(例如纳曲酮和环佐辛)都已用于人类治疗中。在苯并吖辛因(benzazocine)和吗啡烷类中，几乎所有治疗有效的阿片样物质都具有酚羟基(OH)，其位置在用于2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因[例如环佐辛和EKC(乙基酮基环唑星)]的编号系统中被编号为“8”，而在用于吗啡烷(例如吗啡)的编号系统中被编号为“3”。
苯并吗吩烷编号吗啡喃编号虽然本发明的化合物不具有吗啡喃的呋喃环，但是将使用吗啡喃的编号系统 2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因又称为苯并吗吩烷，这些术语在文中将互换使用。
直至Wentland等人，[BioOrg.Med.Chem.Lett.11，623-626(2001)和BioOrg.Med.Chem.Lett.11，1717-1721(2001)]的发表，本领域在过去七十年的一致经验是除去或替换3-酚羟基产生药理学非活性的化合物。
发明概述我们现已发现，当将3-羟基被多种小的、极性的、中性的残基比如酰胺和硫代酰胺基团替换时，相邻的4位可被羟基取代以形成对阿片受体具有特别亲和力的化合物。因此，本发明的化合物被用作镇痛药、止痒剂、止泻药、抗惊厥药、镇咳药、减食欲剂和减肥药，以及被用于治疗痛觉过敏、药瘾、呼吸抑制、运动障碍、疼痛(包括神经性疼痛)、肠易激综合征和胃肠运动障碍。
在一方面，本发明涉及式I的化合物下式的化合物
其中A选自-C(＝O)NH2和-C(＝S)NH2；R2和R2a都为氢或者R2和R2a共同为＝O；R3选自氢、低级烷基、烯基、芳基、杂环基、苄基和羟烷基；R4选自氢、羟基、氨基、低级烷氧基、C1-C20烷基和被羟基或羰基取代的C1-C20烷基；R11为氢；R12选自氢、羟基、低级烷氧基和-NR13R14；或者R11和R12共同形成羰基或者乙烯基取代基；R13和R14独立地选自氢和C1-C7烃基(hydrocarbon)；并且虚线表示任选的双键。
在另一方面，本发明涉及通过改变阿片受体介导的应答，用于治疗疾病或者症状的方法。所述方法包括使式I的化合物与阿片受体接触。经受使用本发明的化合物治疗的疾病和症状包括疼痛、瘙痒症、腹泻、肠易激综合征、胃肠动力障碍、肥胖症、呼吸抑制、惊厥、咳嗽、痛觉过敏和药瘾。在此使用的药瘾包括酒精、尼古丁、阿片制剂和可卡因成瘾。文献中有证据说明所述化合物也可用作免疫抑制剂和抗炎药以及用于降低缺血性损伤(和心脏保护)、用于改善学习和记忆与用于治疗尿失禁。
发明详述从多年的SAR研究已知吗啡喃和苯并吗吩烷的羟基与阿片受体中的特异位点相互作用。对于不是酚羟基的官能团，先前该位置的耐受性探索几乎一律导致阿片样物质结合的完全或接近完全的丧失。我们先前已报道(WO 02/36573)可将羟基替换为数种生物电子等排体中的一种。虽然许多一级酰胺和二级酰胺以及羧酸酯、氨甲基、羟甲基且甚至二氢咪唑基在低于25纳摩尔的期望范围内都显示结合，但观察到酰胺基、硫代酰胺基、羟基脒基或甲酰胺基具有最佳活性。我们现已发现，在4位具有羟基并在3位为生物电子等排体“ A”的苯并吗吩烷具有惊人的阿片样物质活性水平。
苯并吗吩烷和吗啡喃上的3-酚羟基官能团可以通过WO 02/36573和WO 2004/007449中所述的简单、灵活且方便的路线化学转化为酰胺，并如在那些公开文献中描述的，也易于合成硫代酰胺基、羟基脒基和甲酰胺基化合物。优选的残基A为-C(＝O)NH2和-C(＝S)NH2。
在本领域中已知为μ、δ和κ激动剂的化合物显示镇痛活性；为选择性μ激动剂的化合物显示止泻活性并用于治疗运动障碍；μ拮抗剂和κ激动剂用于治疗海洛因、可卡因、酒精和尼古丁成瘾；κ激动剂还是止痒剂并用于治疗痛觉过敏。通常，吗啡喃的右旋异构体用作镇咳药和抗惊厥药。
具有已知高亲和性的典型的阿片受体配体示于下图中。将图表中化合物的 替换为 产生对阿片受体显示强烈亲和性的化合物。
图.阿片受体配体吗啡和吗啡喃 纳曲酮；R17＝CH2-c-C3H5吗啡 纳洛酮；R17＝CH2CH＝CH2纳美酮；R17＝CH2CH＝C(CH3)2羟吗啡酮；R17＝CH3 丁丙诺啡 二丙诺啡依托啡(N-Me；n-Pr对Me) 纳洛芬 纳曲吲哚 纳布啡图(续).阿片受体配体吗啡和吗啡喃 β-纳曲胺纳美芬 其他阿片受体报道于Aldrich，J.V.Burger’s Medicinal Chemistry andDrug Discovery中的“Analgesics”，M.E.Wolff等人主编，John Wiley&Sons 1996，第321-44页中，其全部内容在此引入作为参考。
本发明化合物的亲和性通过Wentland等人[BioOrg.Med.Chem.Lett.9.183-187(2000)]中描述的方法进行测定。抗感受伤害的活性通过Jiang等人[J.Pharmacol.Exp.Ther.264，1021-1027(1993)，第1022页]中描述的方法或通过Neumeyer等人[J.Med.Chem.46，5162(2003)]中描述的方法进行评估。我们已经检验了已知化合物的一系列类似物中式I的化合物的受体结合，在已知化合物的类似物中，OH被A基团替换且羟基被引入至邻近A基团。数据示于表1、2、3和4中。标准物的数据也示于表中。本领域技术人员接受这些体外试验结果作为体内治疗效用的预测。
表I纳曲酮系列Ki(nM±S.E.)
吗啡核表II吗啡系列Ki(nM±S.E.)
羟吗啡酮衍生物表III羟吗啡酮系列Ki(nM±S.E.)
表IV纳布啡系列Ki(nM±S.E.)
定义在整个说明书中，术语和取代基都保持其定义不变。
烷基规定为包括直链的、支链的或环状的烃结构及其组合。低级烷基是指具有1-6个碳原子的烷基。适宜的低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、环丙基和环丁基等。优选的烷基是C20或者低于C20的烷基。环烷基是烷基的子集并包括具有3-8个碳原子的环状烃基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和降冰片基等。
烷氧基是指经由一个氧连接至母体结构上的1-8个碳原子的直链、支链、环状结构的基团及其组合。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基和环己氧基等。低级烷氧基是指含有1-4个碳原子的基团。
芳基和杂芳基是指含有0-3个选自O、N或S的杂原子的5元或者6元芳环或杂芳环；含有0-3个选自O、N或S的杂原子的双环的9元或10元芳环或杂芳环系统；或者含有0-3个选自O、N或者S的杂原子的三环的13元或14元芳环或杂芳环系统。芳族6-14元碳环包括例如苯、萘、茚满、四氢萘和芴，以及5-10元芳族杂环包括例如咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
芳烷基是指连接在芳环上的烷基残基。实例是苄基和苯乙基等。杂芳烷基是指连接在杂芳基环上的烷基基团。实例包括例如吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
杂环是指其中一个或两个碳原子被替换为如氧、氮或硫的杂原子的环烷基或者芳基残基。杂芳基构成杂环的一个子集。落入本发明范围的杂环的实例包括吡咯烷、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷(benzodioxan)、苯并二氧杂环戊二烯(当作为取代基存在时，通常称为亚甲二氧基苯基)、四唑、吗啉、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、异噁唑、二氧六环和四氢呋喃等。
取代烷基、取代芳基、取代环烷基或取代杂环基是指在烷基、芳基、环烷基或杂环基中，各残基的上至三个H原子被替换为以下基团卤素、羟基、低级烷氧基、羧基、烷氧羰基、酰胺基、氰基、羰基、-NO2、-NR1R2、烷硫基、亚砜、砜、酰氨基、脒基、苯基、苄基、杂芳基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基或取代苯基、取代苄基、取代杂芳基、取代苯氧基、取代苄氧基或取代杂芳氧基。
事实上，所有在此描述的化合物都含有一个或多个不对称中心，由此可产生对映异构体、非对映异构体及可根据绝对立体化学被定义为如(R)-或(S)-的其他立体异构形式。本发明意在包括所有这样的可能的异构体以及它们的外消旋和旋光纯形式。一般而言，已发现吗啡喃和苯并吗吩烷的左旋异构体是更为有效的抗感受伤害的药物，而其右旋异构体可用作镇咳药或解痉药。旋光的(R)-和(S)-异构体可以利用手性合成子或手性试剂进行制备，或者利用常规方法进行拆分。当此处描述的化合物含有烯烃双键或其他几何不对称性中心时，除非另外说明，所述化合物意在包括E和Z两种几何异构体。同样地，在此还包括所有的互变异构形式。
如用于此处的和会被医药领域技术人员理解的是与本发明有关的列举的化合物包括药学可接受的盐、水合物、溶剂化物、络合物和多晶型物。术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒的酸或碱(包括无机酸和碱以及有机酸和碱)制备的盐。盐可由药学可接受的无毒的酸(包括无机酸和有机酸)制备。对于本发明的化合物，适宜的药学可接受的酸加成盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。术语“溶剂化物”是指固体状态的化合物(在本例中为右佐匹克隆)，其中适宜的溶剂分子被加入晶体点阵中。用于治疗给药的适宜溶剂是在给药剂量下生理耐受的。用于治疗给药的适宜溶剂的实例是乙醇和水。当水是溶剂时，所述溶剂化物称为水合物。通常，通过将化合物溶解在适合的溶剂中，并通过冷却或使用反抽提溶剂分离形成溶剂化物。一般在环境条件下干燥或共沸所述溶剂化物。
在此使用的术语“预防”是指为了预防或缓和发作而提前进行药物给药。医学领域(本发明方法权利要求涉及的领域)普通技术人员认可的是，所述术语“预防”并不是一个绝对的术语。在医学领域应当理解，药物的预防给药是为了充分降低症状的可能性或者严重程度，且这就是本申请权利要求中预期的意义。术语“治疗”包括预防以及改善急性病症。应当指出，“治疗”是指改善症状和/或消除根本病症。在本发明的多种病症中，阿片样物质的给药可能不会直接对疾病状态起作用，而是会对一些恶性症状产生作用，且该症状的好转导致疾病状态的普遍且期望的改善。
虽然本发明容许多种不同形式的实施方案，但本发明优选的实施方案被说明。然而，应当理解，本发明公开内容应当视为是对本发明原理的例证，而非意在将本发明限于这些说明性的实施方案。通过检查可发现，在本申请中，权利要求的类别中的某些成员并不能授予本发明发明人专利。在这种情况下，这些类别从申请人的权利要求范围中的随后排除被认为是专利申请程序的人为结果，并不反映本发明的发明人构思或者它们的发明说明；本发明包括公众未知的类别I的所有成员。
缩略语以下缩略语和术语在全文中具有所示含义Ac＝乙酰基AcOH＝乙酸BNB＝4-溴甲基-3-硝基苯甲酸Boc＝叔丁氧羰基Bu＝丁基c-＝环DAMGO＝Tyr-ala-Gly-NMePhe-NHCH2OHDBU＝二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯DCM＝二氯甲烷＝CH2Cl2DEAD＝氮杂二甲酸二乙酯DIC＝二异丙基碳二亚胺DIEA＝N，N-二异丙基乙胺DMAP＝4-N，N-二甲基氨基吡啶DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亚砜DPPF＝1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁DVB＝1，4-二乙烯基苯EEDQ＝2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉Et3N＝三乙胺
EtOAc＝乙酸乙酯Fmoc＝9-芴基甲氧羰基GC＝气相色谱HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐HOBt＝羟基苯并三唑Me＝甲基Mesyl＝甲磺酰基MTBE＝甲基叔丁基醚NMO＝N-甲基吗啉氧化物PEG＝聚乙二醇Ph＝苯基PhOH＝苯酚PhN(Tf)2＝N-苯基三氟甲磺酰亚胺PfP＝五氟苯酚PPTS＝对甲苯磺酸吡啶鎓PyBroP＝溴-三-吡咯烷基-膦鎓六氟磷酸盐rt＝室温sat’d＝饱和的s-＝仲t-＝叔Tf＝三氟甲磺酸酯，CF3SO2O-TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃TMOF＝原甲酸三甲酯TMS＝三甲基甲硅烷基
tosyl＝对甲苯磺酰基Trt＝三苯甲基 与“保护”、“去保护”、“受保护”官能团相关的术语出现在整个申请中。这样的术语应被本领域技术人员充分理解并在涉及使用一系列试剂进行连续处理的方法的上下文中使用。在上下文中，保护基是指在处理步骤期间用于掩蔽官能团的基团，否则该官能团将会发生反应，而该反应是不期望的。所述保护基防止在那步的反应，但是随后可将其除去，从而暴露最初的官能团。保护基的除去或“脱保护”发生在其中所述官能团将受到干扰的那步或几步反应完成之后。因此，当试剂顺序在本发明方法中得到说明时，本领域普通技术人员能容易预见那些适宜作为“保护基”的基团。用于上述目的的适宜基团已在化学领域的标准教科书中被详述，比如T.W.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis[JohnWiley&Sons，New York，1991]，其全部内容在此引入作为参考。
以下实施例说明了本发明的多种具有式I的化合物的合成，它们之中许多都在表格中。列于表格中的剩余化合物按照类似的方式制备。此外，本发明不限于实施例中或表格中制备的化合物，且类似的方法可用于制备其他具有式I的化合物。
除非另外说明，在实施例中使用的反应物和试剂都是易于得到的物质。这些物质可根据常规制备方法方便地制备或者由商业来源得到。1HNMR的多重性数据表示为s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)和br(宽峰)。
实施例1——3-甲酰胺基-4-羟基纳曲酮衍生物3的合成
(A)3-甲酰胺基纳曲酮2的合成纳曲酮的三氟甲磺酸酯11根据Wentland等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.9，183-187(2000))的方法制备，且甲酰胺2通过Wentland等人[(Bioorg.Med.Chem.Lett.11，623-626(2001)以及Bioorg.Med.Chem.Lett.11，1717-1721(2001)]描述的方法制备，后者涉及在氨和Pd(0)配体、DPPF([1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁])和DMSO存在下，Pd-催化羰基化三氟甲磺酸酯11。
(B)3-甲酰胺基-4-羟基纳曲酮衍生物3的合成将锌粉(26mg，0.40mmol)分批加至2(50mg，0.14mmol)的HCl(37％，0.2mL)和乙酸(2mL)回流溶液中。继续回流15分钟后，通过加入冰/水(10mL)冷却该反应，并用NH3/H2O碱化(pH＝9)，再用EtOAc(3×10mL)提取上述溶液。用盐水洗涤、干燥并浓缩所得有机提取物。通过柱色谱(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH∶NH3/H2O＝15∶1∶0.01)纯化残余物，得到作为泡沫状物的化合物3(25mg，50％)。1H NMR(CDCl3)δ13.28(s，1H，4-OH)，7.15(d，1H，J＝8.1，H-2)，6.47(d，1H，J＝8.4，H-1)，6.10(br，1H，N-H)，4.35(br，1H，N-H)，4.04(dd，1H，J＝1.8，13.5，H-5)，3.11(d，1H，J＝6)，2.99(d，1H，J＝5.7)，2.94(s，1H)，2.86(d，1H，J＝6)，2.84-2.75(m，2H)，2.65-2.61(m，2H)，2.17-2.05(m，1H)，1.89-1.84(m，2H)，0.85(m，1H)，0.56-0.50(m，2H)，0.13-0.09(m，2H)。[α]D25＝-98.4°(c＝0.6，CH2Cl2)。MS m/z(ESI)371(MH+)。
实施例2——3-甲氧基-4-羟基纳曲酮衍生物4的合成 纳曲酮(A)3-甲氧基-纳曲酮衍生物12的合成利用Nan等人，J.Heterocyclic Chem.34，1195-1203(1997)中所述的方法，在室温下，将95％氢化钠(22mg，0.87mmol)加至纳曲酮1(200mg，0.58mmol)的无水DMF(1mL)溶液中。搅拌15分钟后，在冰浴中将溶液冷却至5℃并加入碘甲烷(40μL，99mg，0.70mmol)。再搅拌15分钟后，在真空中浓缩反应液。通过快速色谱法(SiO2，CH2Cl2∶NH3/H2O＝100∶1)纯化残余物，得到作为泡沫状物的衍生物12(131mg，67％)。1HNMR(CDCl3)δ 6.69(d，1H，J＝8.0，H-2)，6.61(d，1H，J＝8.0，H-1)，4.67(s，1H，H-5)，3.89(s，3H，3-OCH3)，3.18(m，1H)，3.06(m，2H)，2.99(s，1H)，2.87(s，1H)，2.70(m，1H)，2.59(m，1H)，2.40(m，2H)，2.41(m，2H)，2.31(m，2H)，2.12(m，2H)，1.89(m，2H)，1.59(m，1H)，0.87(m，1H)，0.55(m，2H)，0.15(m，2H)。[α]D25＝-181.7°(c＝0.12，CH2Cl2)。MS m/z(ESI)356(MH+)。
(B)3-甲氧基-4-羟基纳曲酮衍生物4的合成在此制备中使用Coop等人，J.Med.Chem.42，1673-1679(1999)的已知方法的改进形式。将锌粉(114mg，1.72mmol)分批加至衍生物12(122mg，0.34mmol)的HCl(37％，0.2mL)和乙酸(2mL)回流溶液中。继续回流15分钟后，通过加入冰/水(20mL)冷却反应物，并用NH3/H2O碱化(pH＝9)，再用EtOAc(3×10mL)提取上述溶液。用盐水洗涤、干燥并浓缩所得有机提取物。通过柱色谱(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH∶NH3/H2O＝20∶1∶0.01)纯化残余物，得到作为泡沫状物的化合物4(85mg，70％)。1H NMR(CDCl3)δ6.67(d，1H，J＝8.0，H-2)，6.56(d，1H，J＝8.0，H-1)，6.12(s，1H，4-OH)，3.94(d，1H，J＝13.0)，3.82(s，3H，3-OCH3)，3.10(m，1H)，2.97(m，1H)，2.80(m，2H)，2.61(m，1H)，2.36(m，2H)，2.15(m，1H)，2.05(m，2H)，1.82(m，1H)，0.54(m，2H)，0.12(m，2H)。[α]D25＝-96.2°(c＝0.5，CH2Cl2)。MS m/z(ESI)358(MH+)。
实施例3——3-甲氧基-4-羟基-6-氧代吗啡衍生物7的合成 利用Coop等人(J.Med.Chem.42，1673-1679(1999)和Heterocycles50，39-42(1999))的方法，在-78℃，将正丁基锂(1.52M己烷溶液，1.6mL，2.50mmol)加至可待因(150mg，0.501mmol)的THF溶液中。在-78℃下搅拌1小时后，将淡黄色溶液升温至室温，然后搅拌20分钟。用水(10mL)终止反应。用CHCl3提取该混合物三次。合并的有机相用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到固体残余物，通过快速色谱法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH 15∶1∶0.1)纯化，从而得到作为白色泡沫状物的脱氢化合物7(114mg，0.381mmol，76％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 6.68(dd，1H，J＝10.0，2.0Hz)，6.64(d，1H，J＝8.0Hz)，6.55(d，1H，J＝8.5Hz)，6.00(bs，1H)，5.89(dd，1H，J＝10.0，3.0Hz)，4.26(d，1H，J＝15.5Hz)，3.81(s，3H)，3.22(m，1H)，3.02(d，1H，J＝18.5Hz)，2.89(s，1H)，2.65(m，1H)，2.54(m，1H)，2.43(s，3H)，2.38(d，1H，J＝15.0Hz)，2.07(m，1H)，1.90(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ199.38，149.53，144.91，144.58，130.75，130.18，122.86，118.10，108.71，55.93，55.80，48.88，47.02，46.95，42.52，40.47，36.19，24.32；MS(ESI)m/z 300(M+H)+；C18H21NO3·0.5H2O的元素分析计算值C 70.11，H 7.19，N 4.54。测定值C 69.94，H 6.87，N 4.38。
实施例4——3-甲氧基-4-羟基-6-氧代-7，8-二氢-吗啡衍生物8的合成 在-78℃，将正丁基锂(1.52M的己烷溶液，1.6mL，2.50mmol)加至可待因(150mg，0.501mmol)的THF溶液中。在-78℃下搅拌1小时后，将淡黄色溶液升温至室温，然后搅拌20分钟。用水(10mL)终止反应。用CHCl3提取该混合物三次。合并的有机相用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到固体残余物，将其溶于乙酸(10mL)中并且在氢气氛(30psi)下与10％Pd/C(54mg)搅拌20小时。过滤反应混合物并浓缩，得到灰白色残余物，通过快速色谱法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH 14∶1∶0.1)纯化，得到为作为白色固体的化合物8(125mg，0.415mmol，83％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 6.67(d，1H，J＝8.0Hz)，6.60(d，1H，J＝8.0Hz)，6.09(s，1H)，4.23(dd，1H，J＝13.5，2.5Hz)，3.83(s，3H)，2.98(d，1H，J＝18.5Hz)，2.66(m，1H)，2.44(m，2H)，2.42(s，3H)，2.24(m，3H)，2.06(m，1H)，1.86(m，3H)，1.69(m，2H)；MS(ESI)m/z 302(M+H)+；C18H23NO3·0.5H2O的元素分析计算值C 69.65，H7.79，N 4.51。测定值C 70.04，H 7.68，N 4.39。
实施例5——3-甲酰胺基-4-羟基氢可酮衍生物17的合成 (A)吗啡-3-腈衍生物13的合成根据Wentland等人(J.Med.Chem.3，3558-3565(2000))中描述的方法制备吗啡-3-三氟甲磺酸酯，然后在氮气氛中将其(420mg，1.007mmol)以及氰化锌(354mg，3.022mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(116mg，0.101mmol)加至干燥烧瓶中。接着向所述烧瓶配备冷凝器、用隔膜(septum)密封并且抽真空/回充氩气5个周期。经注射加入无水DMF(2.0mL)并在120℃搅拌混合物20小时。然后将反应物冷至25℃，用EtOAc(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，水洗涤两次和盐水洗涤一次。所得有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到固体残余物，通过快速色谱法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH 30∶1∶0.1)对其进行纯化，从而得到作为白色固体的化合物13(195mg，0.663mmol，66％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.20(d，1H，J＝8.1 Hz)，6.68(d，1H，J＝8.1Hz)，5.71(m，1H)，5.30(m，1H)，5.02(m，1H)，4.24(bs，1H)，3.38(m，1H)，3.12(d，1H，J＝19.8Hz)，2.68(m，3H)，2.44(s，3H)，2.33(m，2H)，2.10(m，1H)，1.85(m，1H)；MS(ESI)m/z 295(M+H)+；C18H18N2O2·0.125H2O的元素分析计算值C 72.89，H 6.20，N 9.44。测定值C 72.74，H 6.14，N 9.28。
(B)7，8-二氢吗啡-3-腈衍生物14的合成在室温，在40psi.压力下，将化合物13(81mg，0.28mmol)和10％Pd/C的5mL MeOH溶液氢化4小时。用硅藻土滤过反应混合物，除去溶剂，得到作为泡沫状物的14(81mg；100％)。1HNMR(CDCl3)δ7.20(d，1H，J＝8.1Hz)，6.69(d，1H，J＝8.1Hz)，4.7(s，1H)，3.12-3.09(m，1H)，3.0(d，1H，J＝19.5Hz)，2.55(m，1H)，2.44(m，1H)，2.4(m，1H)，2.35(s，3H)，2.25(m，2H)，2.1(dd，1H，J＝4.2，12.0)，1.94-1.84(m，2H)，1.55(m，1H)，1.4(m，1H)。[α]D25＝-50.6°(c＝0.64，CH2Cl2)。MSm/z(ESI)297(MH+)。
(C)氢可酮-3-腈衍生物15的合成在-78℃和氩气下，将草酰氯(41.9μl，0.47mmol)溶于1mL无水CH2Cl2中。然后加入无水DMSO(66.9μl，0.95mmol)。搅拌反应混合物5分钟，并通过注射器加入化合物14(70mg，0.24mmol)的1mL无水CH2Cl2溶液。在-78℃下搅拌混合物20分钟，加入164μl Et3N至反应混合物中并升温至室温。使混合物在水(10mL)和CH2Cl2(10mL×3)之间分配。干燥(MgSO4)合并的有机溶剂，并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，CH2Cl2∶CH3OH∶NH3/H2O＝20∶1∶0.01)纯化所得化合物，得到63.7mg(92％)作为泡沫状物的15。1HNMR(CDCl3)δ 7.28(d，1H，J＝8.1Hz)，6.84(d，1H，J＝8.1Hz)，4.83(s，1H)，3.24(t，1H，J＝2.4Hz)，3.1(d，1H，J＝19.5Hz)，2.66(m，1H)，2.61(dt，2H，J＝2.4，5.7Hz)，2.46(m，1H)，2.44(s，3H)，2.33(m，1H)，2.1(m，1H)，1.92-1.87(m，1H)，1.75(m，1H)，1.18(m，1H)。[α]D25＝-64.4°(c＝0.87，CH2Cl2)。MS m/z(ESI)295(MH+)。
(D)3-甲酰胺基氢可酮衍生物16的合成将化合物15(72mg，0.25mmol)和KOH的叔丁醇(10mL)溶液搅拌加热回流2小时。冷却后，用硅藻土过滤反应混合物并浓缩滤液。通过快速色谱法(硅胶，CH2Cl2∶CH3OH∶NH3/H2O＝20∶1∶0.01)纯化残余物，得到64.9mg(85％)的作为泡沫状物的16。1HNMR(CDCl3)δ7.77(d，1H，J＝8.1Hz)，7.46(s，1H)，6.82(d，1H，J＝8.1Hz)，5.89(s，1H)，4.80(s，1H)，3.2(dd，1H，J＝2.7，6.0Hz)，3.1(d，1H，J＝19.5Hz)，2.66(m，1H)，2.62(m，2H)，2.46(m，1 H)，2.44(s，3H)，2.33(d，1H，J＝5.4Hz)，2.1(m，1H)，1.92-1.87(m，1H)，1.75(m，1H)，1.18(m，1H))。[α]D25＝-96.6°(c＝0.23，CH2Cl2)。MS m/z(ESI)313(MH+)。
(E)3-甲酰胺基-4-羟基氢可酮衍生物17的合成将化合物16(46mg，0.15mmol)、NH4Cl(78.9mg，0.88mmol)、锌粉(57.3mg，0.88mmol)和EtOH(95％，15mL)的混合物加热回流4小时。冷却后，过滤混合物并用NH3/H2O(2mL)洗涤固体。浓缩合并的滤液和洗涤液并用CH2Cl2(10mL×3)提取。干燥(MgSO4)有机提取物并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH∶NH3/H2O＝10∶1∶0.01)纯化残余物，得到29mg(63％)的作为泡沫状物的17。1HNMR(CDCl3)δ13.1(s，1H)，7.12(dd，1H，J＝1.2，8.1Hz)，7.46(s，1H)，6.54(d，1H，J＝8.1Hz)，6.02(br，2H)，4.35(d，1H，J＝13.5Hz)，2.99(m，2H)，2.92(m，1H)，2.7(dd，1H，J＝4.7，13.9Hz)，2.46(m，2H)，2.4(s，3H)，2.24(m，2H)，1.98(m，1H)，1.87(m，1H)，1.6(m，1H)。[α]D25＝-25.9°(c＝0.7，CHCl3)。MS m/z(ESI)315(MH+)。
实施例6——3-甲酰胺基-4-羟基-6α-羟基纳布啡衍生物22a和3-甲酰胺基-4-羟基-6β-羟基纳布啡衍生物22b的合成 (A)纳布啡-3-三氟甲磺酸酯18的合成在0℃，向纳布啡盐酸盐(714mg，1.812mmol)在CH2Cl2(30mL)中的分散体中加入三乙胺(630μL，4.53mmol)，随后一次性加入PhN(Tf)2(654mg，1.812mmol)。使上述混合物升温至室温并搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并使残余物在6N NH4OH溶液(50mL)和CH2Cl2(3×50mL)之间分配。合并CH2Cl2提取物并在减压下使其体积降至50mL。有机相用饱和Na2CO3水溶液(3×50mL)洗涤、接着干燥(Na2SO4)并浓缩，得到18(886mg，1.812mmol，100％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.95(d，1H，J＝8.5Hz)，6.69(d，1H，J＝8.5Hz)，4.97(br，1H)，4.75(d，1H，J＝5.0Hz)，4.19(m，1H)，3.12(d，1H，J＝19.0Hz)，2.85(d，1H，J＝6.0Hz)，2.66(dd，1H，J＝19.0，6.0Hz)，2.52-2.44(m，4H)，2.25(td，1H，J＝12.5，5.0Hz)，2.17(td，1H，J＝12.5，3.0Hz)，2.07(m，1H)，1.98-1.81(m，3H)，1.73-1.44(m，5H)，1.26(m，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ149.5，134.4，134.3，130.2，121.8，119.6，92.9，69.8，66.6，62.7，60.8，47.0，43.4，33.8，32.8，27.6，27.1，26.9，23.8，23.7，18.9；MS(ESI)m/z 490(M+H)+。
(B)纳布啡-3-腈衍生物19的合成在氮气氛下，向装配有冷凝器的三颈烧瓶中加入化合物18(886mg，1.812mmol)、Zn(CN)2(638mg，5.436mmol)和Pd(PPH3)4(419mg，0.362mmol)。将烧瓶密封并且从手套箱中移出。穿过隔膜注射无水DMF(6mL)。在135℃下加热该混合物24小时。在减压下除去DMF，并使残余物在饱和NaHCO3水溶液(100mL)和乙酸乙酯(3×100mL)之间分配。合并有机提取物、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产品，通过快速色谱法[(己烷/乙酸乙酯/氨水)(1∶1∶0.01)]纯化，得到作为白色泡沫的化合物19(549mg，1.50mmol，83％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.25(d，1H，J＝8.0Hz)，6.73(d，1H，J＝8.0Hz)，4.77(d，1H，J＝5.0Hz)，4.23(m，1H)，3.15(d，1H，J＝19.5Hz)，2.86(d，1H，J＝6.0Hz)，2.69(dd，1H，J＝19.5，6.0Hz)，2.49(m，4H)，2.26(td，1H，J＝13.0，5.0Hz)，2.15(td，1H，J＝11.5，3.0Hz)，2.06(m，3H)，1.90(m，1H)，1.84(m，2H)，1.65(m，3H)，1.47(m，1H)，1.41(m，1H)，1.18(m，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ 161.3，139.8，131.7，131.3，119.1，115.8，92.5，90.4，69.5，66.4，62.3，60.6，46.1，43.0，33.5，32.8，27.7，26.9，26.7，24.2，23.4，18.7；MS(ESI)m/z 367(M+H)+。
(C)6-氧代纳布啡-3-腈衍生物20的合成在氮气氛下，将草酰氯(143μL，1.64mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液冷却至-78℃，经注射器加入无水DMSO(232μL，3.27mmol)。2分钟后，加入化合物19(335mg，0.915mmol)的无水CH2Cl2(5mL)溶液，并继续搅拌15分钟。加入干燥三乙胺(570μL，4.097mmol)，并继续搅拌5分钟。升温至室温之后，使反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(50mL)和CH2Cl2(3×50mL)之间分配。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产品，通过快速色谱法[CH2Cl2/MeOH(25∶1)]纯化，得到化合物20(308mg，0.846mmol，92％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.28(d，1H，J＝8.0Hz)，6.80(d，1H，J＝8.0Hz)，5.13(br，1H)，4.81(s，1H)，3.19(d，1H，J＝19.5Hz)，3.03(td，1H，J＝14.5，6.0Hz)，2.97(d，1H，J＝6.0Hz)，2.67(dd，1H，J＝19.5，6.0Hz)，2.60-2.48(m，4H)，2.44(td，1H，J＝12.5，5.5Hz)，2.32(m，1H)，2.16-2.02(m，6H)，1.70(m，2H)，1.53(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ206.2，159.2，138.8，132.0，129.4，119.5，115.0，92.7，91.2，69.8，62.2，60.3，50.0，43.2，35.9，33.5，31.2，30.6，26.9，26.7，24.0，18.7；MS(ESI)m/z 365(M+H)+。
(D)3-甲酰胺基-4-羟基-6-氧代纳布啡衍生物21的合成向含有化合物20(252mg，0.692mmol)的烧瓶中加入锌粉(900mg，13.85mmol)、冰醋酸(5mL)和浓盐酸(0.69mL，8.3mmol)。在125℃回流3小时后，冷却反应混合物至0℃并且加入浓NH4OH溶液调节pH值至10。用CH2Cl2提取浆状混合物(3×100mL)。合并有机提取物、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到253mg粗产品。快速色谱分离得到化合物21(187mg，0.487mmol，71％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ13.14(s，1H)，7.13(d，1H，J＝8.0Hz)，6.56(d，1H，J＝8.0Hz)，6.30-5.40(br，2H)，4.65(s，1H)，4.04(dd，1H，J＝11.0，2.0Hz)，3.02(m，1H)，2.94(d，1H，J＝13.0Hz)，2.89(m，1H)，2.86(m，1H)，2.50(m，3H)，2.45(m，1H)，2.16-1.71(m，9H)，1.68(m，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ212.5，173.3，162.0，144.3，127.2，124.9，117.5，111.0，68.9，60.4，59.9，45.6，44.7，43.9，37.7，33.8，32.7，32.1，27.0，26.8，26.7，18.7；IR(薄膜)vmax3354，2928，1709，1653，1617，1429cm-1；MS(ESI)m/z 385(M+H)+。
(E)3-甲酰胺基-4-羟基-6α-羟基纳布啡衍生物22a和3-甲酰胺基-4-羟基-6β-羟基纳布啡衍生物22b的合成将化合物21(115mg，0.3mmol)溶于MeOH(2mL)中并冷至0℃。一次性加入NaBH4(46mg，1.2mmol)。将反应物在0℃搅拌2小时，并通过加入饱和NH4Cl水溶液终止反应。减压除去甲醇，并加入浓NH4OH溶液以调节pH值至10。用CHCl3(4×50mL)提取水相并合并有机相提取物、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到97mg粗产品。快速色谱法[CHCl3/MeOH/NH4OH(10∶1∶0.1)]得到异构体22a(31.8mg，0.082mmol，17％)和22b(40.7mg，0.105mmol，35％)。22a1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 13.43(s，1H)，7.12(d，1H，J＝8.0 Hz)，6.62(d，1H，J＝8.0Hz)，6.30-5.30(br，2H)，4.60(s，1H)，4.18(s，1H)，3.47(m，1H)，3.01(d，1H，J＝19.0Hz)，2.95(td，1H，J＝19.0，6.0Hz)，2.66(d，1H，J＝5.5Hz)，2.47-2.37(m，4H)，2.10-1.85(m，10H)，1.66-1.47(m，4H)，1.27(m，1H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ173.6，161.9，144.3，131.4，123.9，118.4，110.5，69.5，67.8，60.8，60.4，44.4，39.5，35.2，33.7，33.1，27.7，27.00，26.96，26.93，26.7，18.7；IR(薄膜)vmax3445(宽峰)，2929，1653，1425 cm-1；MS(ESI)m/z 387(M+H)+。22b1HNMR(500MHz，CDCl3)δ13.10(s，1H)，7.15(d，1H，J＝8.0Hz)，6.60(d，1H，J＝8.0Hz)，6.30-5.30(br，2H)，4.46(s，1H)，3.53(m，1H)，3.38(m，1H)，3.00(d，1H，J＝19.5Hz)，2.84(td，1H，J＝19.5，6.5Hz)，2.71(d，1H，J＝6.0Hz)，2.46-2.38(m，4H)，2.07-1.49(m，14H)，1.34(d，1H，J＝5.0Hz)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ173.6，161.0，143.9，127.5，124.5，117.2，110.3，68.5，66.7，59.7，59.6，43.6，41.4，37.3，33.1，31.6，29.8，29.7，26.2，25.9(2C)，17.8；IR(薄膜)vmax3410(宽峰)，2929，1653，1617，1425cm-1；MS(ESI)m/z 387(M+H)+。
实施例7——3-甲酰胺-4-羟基-纳曲酮衍生物24的合成 向含有腈23(利用Kubota等人，Tetrahedron Letters 39(19)，2907-2910(1998)的方法制备)(452mg，1.29mmol)的50mL烧瓶中加入325目锌粉(1679mg，25.83mmol)，随后加入8mL冰醋酸和1.29mL 12 M HCl。安装冷凝器，接着在125℃回流反应混合物3小时。一些锌球在烧瓶底部形成。冷却反应物至0℃并滴加浓NH4OH以调节pH值至约10。观察到白色浆液形成。用二氯甲烷提取混合物(100mL×3)。有机相经硫酸钠干燥并浓缩，得到淡黄色泡沫状物(484mg)，利用快速色谱法(25∶1∶0.1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)纯化，得到作为白色泡沫状物的化合物3(264mg，0.713mmol，55％)和作为白色固体的化合物24(100mg，0.281mmol，22％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.99(s，1H)，7.15(d，1H，J＝8.0Hz)，6.60(d，1H，J＝8.0Hz)，6.60-5.40(bs，2H)，4.52(bs，1H)，3.11(m，1H)，3.00-2.80(m，3H)，2.60(m，1H)，2.31(m，2H)，2.10-1.70(m，4H)，1.60-1.35(m，5H)，1.18(m，1H)，0.83(m，1H)，0.50(m，2H)，0.10(m，2H)；MS(ESI)m/z 300(M+H)+；C21H28N2O3·0.375H2O的元素分析计算值C 69.44，H 7.98，N 7.71。测定值C 69.46，H 8.11，N 7.42。[α]25D＝-85.0°(c＝0.40，CHCl3)。
实施例8——3-硫代甲酰胺基-4-羟基纳曲酮衍生物26的合成 (A)3-腈-4-羟基-纳曲酮衍生物25的合成向含有腈23(101mg，0.28mmol)的50mL烧瓶中加入25目锌粉(126mg，1.94mmol)和氯化铵(148mg，2.77mmol)，随后加入4mLEtOH∶H2O(20∶1)。安装冷凝器，接着在95℃回流反应混合物3小时。冷却该反应至室温并经由硅藻土滤饼过滤。用甲醇洗涤硅藻土滤饼。浓缩滤液，接着在CH2Cl2(40mL×3)和40mL NH4OH水溶液(pH 8-9)之间分配。合并有机相、用硫酸钠干燥并浓缩，得到固体(106mg)，利用快速色谱法(25∶1∶0.1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)对其纯化，得到为白色固体的化合物25(63mg，0.17mmol，62％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.25(d，1H，J＝9.3Hz)，7.40(d，1H，J＝7.8Hz)，5.12(bs，1H)，3.81(d，1H，J＝12.6Hz)，3.40-2.60(m，6H)，2.41(s，2H)，2.30-1.75(m，5H)，1.60(m，1H)，0.88(m，1H)，0.56(m，2H)，0.14(m，2H)；MS(ESI)m/z 300(M+H)+；[α]25D＝-64.3(c＝0.56°，EtOH)。
(B)3-硫代甲酰胺基-4-羟基纳曲酮衍生物26的合成将腈25(49mg，0.139mmol)和O，O-二乙基二硫代磷酸(475μL，2.78mmol)的水(2mL)和乙醇(4mL)混合物在80℃加热22小时。将反应混合物冷至室温，并用饱和NaHCO3溶液(20mL)和CH2Cl2(20mL×3)提取。用硫酸钠干燥有机相并浓缩，得到作为黄色固体的26(56mg)，利用快速色谱法(40∶1∶0.1 EtOAc∶MeOH∶NH4OH)纯化，得到黄色泡沫状物(36mg，0.093mmol，67％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.24(s，1H)，7.20-7.06(m，3H)，6.59(d，1H，J＝8.5Hz)，4.72(bs，1H)，4.02(d，1H，J＝14.0Hz)，3.14(m，1H)，2.94(m，2H)，2.94-2.70(m，2H)，2.65(m，1H)，2.20-1.70(m，6H)，0.87(m，1H)，0.55(m，2H)，0.12(m，2H)；MS(ESI)m/z 300(M+H)+；C21H26N2O3S·0.25H2O的元素分析计算值C64.51，H 6.83，N 7.16。测定值C 64.50，H 6.61，N 6.94。[α]25D＝+85.0°(c＝0.20，CHCl3)。
本文提及的各篇专利、专利申请和参考文献被以其全部内容引入作为参考。
虽然为了说明的目的已对一般实施方案进行了阐述，但不应认为上述说明和实施例是对本发明范围的限定。因此，在不背离本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可能想到多种修饰、改造和替换。
权利要求
1.下式的化合物 其中A选自-C(＝O)NH2和-C(＝S)NH2；R2和R2a都为氢或者R2和R2a共同为＝O；R3选自氢、低级烷基、烯基、芳基、杂环基、苄基和羟烷基；R4选自氢、羟基、氨基、低级烷氧基、C1-C20烷基和被羟基或羰基取代的C1-C20烷基；R11为氢；R12选自氢、羟基、低级烷氧基和-NR13R14；或者R11和R12共同形成羰基或者乙烯基取代基；R13和R14独立地选自氢和C1-C7烃基；并且虚线表示任选的双键。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2和R2a为氢；R3选自氢、环丙基和环丁基、乙烯基和四氢呋喃基；R4选自氢和羟基；R11为氢；R12选自氢和羟基；或者R11和R12共同形成羰基。
3.根据权利要求1的化合物，为下式 其中R2和R2a都为氢或者R2和R2a共同为＝O；R3选自氢、低级烷基、烯基、芳基、杂环基、苄基和羟烷基；R4选自氢、羟基、氨基、低级烷氧基、C1-C20烷基和被羟基或羰基取代的C1-C20烷基；R11为氢；R12选自氢、羟基、低级烷氧基和-NR13R14；或者R11和R12共同形成羰基或者乙烯基取代基；R13和R14独立地选自氢和C1-C7烃基；并且虚线表示任选的双键。
4.根据权利要求3的化合物，其中R2和R2a为氢；R3选自氢、环丙基和环丁基、乙烯基和四氢呋喃基；R4选自氢和羟基；R11为氢；R12选自氢和羟基；或者R11和R12共同形成羰基。
5.根据权利要求4的化合物，选自
6.根据权利要求1的化合物，为下式 其中R2和R2a都为氢或者R2和R2a共同为＝O；R3选自氢、低级烷基、烯基、芳基、杂环基、苄基和羟烷基；R4选自氢、羟基、氨基、低级烷氧基、C1-C20烷基和被羟基或羰基取代的C1-C20烷基；R11为氢；R12选自氢、羟基、低级烷氧基和-NR13R14；或者R11和R12共同形成羰基或者乙烯基取代基；R13和R14独立地选自氢和C1-C7烃基；并且虚线表示任选的双键。
7.根据权利要求6的化合物，其中R2和R2a为氢；R3选自氢、环丙基和环丁基、乙烯基和四氢呋喃基；R4选自氢和羟基；R11为氢；R12选自氢和羟基；或者R11和R12共同形成羰基。
8.一种通过改变阿片受体介导的应答，用于治疗疾病或症状的方法，所述方法包括使所述阿片受体与根据权利要求1的化合物接触。
9.根据权利要求8的方法，其中所述疾病或症状选自疼痛、瘙痒症、腹泻、肠易激综合征、胃肠动力障碍、肥胖症、呼吸抑制、惊厥、咳嗽、痛觉过敏和药瘾。
全文摘要
在3位含有甲酰胺或者硫代甲酰胺的4－羟基苯并吗吩烷用作镇痛药、止泻药、抗惊厥药、镇咳药和抗成瘾药物。
文档编号A61K31/485GK101090891SQ200580045169
公开日2007年12月19日 申请日期2005年11月3日 优先权日2004年11月5日
发明者M·P·文特兰德 申请人:伦斯勒工业学院