专利名称：含有聚维酮碘的口腔内崩解型固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有聚维酮碘的口腔内崩解型固体制剂。
背景技术：
聚维酮碘(povidone-iodineThe Merck Index 13thedition，2001)是作为1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物的聚乙烯吡咯烷酮和碘的复合物，作为具有杀菌作用的安全药品在世界范围内广泛应用在褥疮治疗剂、手指消毒或口腔内和咽部杀菌用等用途中。作为口腔内和咽部杀菌用的聚维酮碘，通常使用在使用时稀释在水中使用的含嗽剂，但是由于该制剂在使用时必须要稀释药剂，因此具有处理麻烦的缺点。
作为克服了该缺点的制剂，提供了将聚维酮碘溶解在水和甘油中，添加有适当甜味剂和香料等的喷雾剂。但是，该制剂由于容器体积大，因此具有携带性很差，并且液体从容器中泄漏的问题。另外，该喷雾剂中，由于直接喷射至咽部，因此只能对喉咙进行杀菌，为了进行口腔内的杀菌，必须使用含嗽剂，所以便利性很差。
如果能够提供含有聚维酮碘的口腔内崩解型的固体制剂，则虽然有解决上述问题的可能，但由于每单位固体制剂的聚维酮碘含量非常少(希望提供每单位重量300～1,000mg的片剂中含有5mg左右聚维酮碘的固体制剂)，因此具有难以使聚维酮碘含量均匀的问题。
作为含有聚维酮碘的可口服固体制剂，已知有将聚维酮碘和柠檬酸等作为片芯进行压片，在该片芯上施以含有双氯酚酸钠和羟丙基甲基纤维素的包衣的口腔？咽喉疾病治疗用的片剂(中国专利申请公开CN1203792A)。用在该片剂中的片芯是通过将含有聚维酮碘、柠檬酸、砂糖粉末、阿拉伯胶等的混合物湿式制粒，将所得制粒物压片后进行成形而得到的。在日本特开昭63-77805号公报中公开了含有聚维酮碘和尿素及糖醇中至少一种颗粒或粉末形态的易溶于水的组合物。该组合物在使用时溶解，作为含嗽剂等使用，并非是以片剂等的形态投与到口腔中。
发明内容
发明需要解决的技术问题本发明的技术问题在于提供含有聚维酮碘的口腔内崩解型固体制剂。更具体地说，本发明的课题在于提供使每单位固体制剂的聚维酮碘含量均一的高品质固体制剂。
用于解决技术问题的方法一般来说，为了使固体制剂中所含的有效成分含量均一，采用将有效成分溶解在溶剂中进行湿式制粒，将制粒物压片的方法。本发明人等当初认为通过湿式制粒可以解决上述课题进行了研究，但由于在除去溶剂的干燥工序中碘从制剂中升华，因此单位固体制剂的碘含量降低，另外，由于从制剂中升华的碘腐蚀制造机器，需要面对操作人员的安全也有问题的新型问题。而且，为了使用在口腔内发生崩解和溶解的固体制剂使聚维酮碘分布在整个口腔内，必须制造具有数分钟左右口腔内崩解时间的固体制剂，但同时含有通常使用的葡萄糖作为赋形剂的固体制剂具有在口腔内崩解时间过短、不能充分地将聚维酮碘均匀地分布在口腔内的问题。
本发明人以上述知识为基础，为了解决上述的新的技术问题进行了研究，结果发现如果使用粒状糖醇作为赋形剂，不添加碱性成分，且不经过湿式制粒工序直接进行粉末压片来调制固体制剂，则可以使每单位固体制剂的聚维酮碘含量均匀，而且可以稳定地含有制剂中的有效碘。而且，本发明的制造方法还可以完全地回避由于碘从制剂中升华所引起的上述问题，在如此获得的固体制剂中，聚维酮碘发挥与粘合剂相同的作用，不添加通常使用的粘合剂，既可以达成所需的口腔内崩解时间。本发明以上述知识为基础而完成。
即，通过本发明，可以提供含有聚维酮碘作为有效成分的口腔内崩解型固体制剂，其是将含有粒状糖醇和聚维酮碘的混合物(该混合物为不含碱性成分且未湿式制粒的混合物)直接粉末压片而获得的固体制剂。根据本发明的优选方式，上述混合物是不含有在该本领域中通常使用的粘合剂的上述固体制剂；上述混合物为含有酸性崩解剂、例如海藻酸或羧甲基纤维素等的上述固体制剂；上述混合物为含有甜味剂、例如阿斯巴甜或乙酰磺胺酸钾等的上述固体制剂；口腔内崩解时间为1分钟～10分钟、优选2分钟～4分钟左右的上述固体制剂；固体制剂的硬度为40～200N、优选80～120N的上述固体制剂。
由其他的观点出发，本发明提供含有聚维酮碘作为有效成分的口腔内崩解型固体制剂的制造方法，该方法具有将含有粒状糖醇和聚维酮碘的混合物(该混合物不含碱性成分)不湿式制粒而直接压片的工序。
具体实施例方式
本发明的固体制剂是含有聚维酮碘作为有效成分的口腔内崩解型固体制剂，是未将含有粒状糖醇和聚维酮碘的混合物(该混合物不含碱性成分)湿式制粒而直接压片获得的固体制剂。
聚维酮碘是日本药方局第14改正所收载的药品，是1-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物(聚乙烯吡咯烷酮)与碘的复合体。通常，聚维酮碘中的碘含量为9～12％左右。作为聚维酮碘可以获得市售品(例如BASF日本公司生产的“聚维酮碘”、ISP日本公司生产的“聚维酮碘”等)。聚维酮碘的结晶粒度没有特别限定，例如优选使用20～300μm左右粒度的结晶。
本发明的固体制剂制造中所使用的糖醇种类没有特别限定，例如优选D-山梨糖醇、D-甘露醇等。作为糖醇可以使用成形为粒状的糖醇，糖醇粒状物的粒度例如为50～1,500μm、优选为50～1,000μm左右。作为这种糖醇可以获得市售品(例如，Roquette公司生产的“NEOSORBP20/60”(平均粒径650μm)、“NEOSORB P30/60”(平均粒径480μm)、“NEOSORB P60W”(平均粒径180μm)、“NEOSORB P100T”(平均粒径110μm)、“PEARLITOL 100SD”(平均粒径100μm)、“PEARLITOL 200SD”(平均粒径200μm)等)。糖醇和聚维酮碘的比例没有特别限定，通常使用为了使固体制剂的每给药单位的重量达到300～1,000mg左右、优选400～800mg左右的充分量的糖醇，而且可以按照每给药单位的固体制剂含有1～10mg左右、优选5mg左右的聚维酮碘来调整聚维酮碘的量。更具体地说，糖醇和聚维酮碘的重量比为200∶1～60∶1、优选为160∶1～60∶1左右。
在制造本发明的固体制剂时，还可以在上述混合物中添加崩解剂。作为崩解剂通常使用碱性崩解剂，但由于聚维酮碘在碱性下不稳定，因此优选使用酸性的崩解剂。作为这种崩解剂，例如可以使用羧甲基纤维素或海藻酸等。混合物中的崩解剂的比例没有特别限定，当使固体制剂的每给药单位的重量达到300～1,000mg左右、优选400～800mg左右时，可以混合10～120mg左右、优选30～60mg左右的崩解剂。通常，通过以上述量使用糖醇，可以使口腔内的崩解时间为数分钟左右，使用崩解剂还可以进一步调节崩解时间。本发明的固体制剂优选在口腔内以数分钟、更优选1分钟～10分钟、进一步优选2分钟～4分钟左右崩解。优选按照达成这种崩解时间组合含有糖醇和崩解剂。本发明的固体制剂的硬度优选为40～200N、更优选80～120N。
上述混合物中除了上述成分之外，还可以添加矫味剂、甜味剂、稳定剂或润滑剂等制剂用添加物。作为矫味剂例如可以使用L-薄荷脑、焦糖、各种水果类香料等，作为甜味剂例如可以使用阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、甘草酸二钾、糖精、糖精钠等。作为稳定剂例如可以使用交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉等淀粉类等。作为润滑剂例如可以使用富马酸硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、蔗糖脂肪酸酯等。这些制剂用添加物相对于上述混合物的总重量分别可以使用0.1～10重量％左右、优选1重量％左右。
本发明的固体制剂还可以含有1种或2种以上的具有各种药理作用的有效成分。有效成分的种类没有特别限定，例如可以举出儿茶、茴香、西氯吡铵、氯化溶菌酶、金鸡纳树皮、甘草、桔梗、杏仁、愈创木酚磺酸钾、甘草酸二钾、甲酚磺酸钾、桂皮、车前子、车前草、姜、美远志、桑白皮、紫苏、竹节参、陈皮、人参、那可丁、麦冬、薄荷、半夏、马来酸氯苯那敏、薄荷脑、桉树等。
本发明的固体制剂可以将混合聚维酮碘和上述粒状糖醇获得的混合物直接粉末压片制得。本说明书中“直接粉末压片”是指在粉体的压缩成形(压片)中不进行湿式制粒，而将粉末直接压片。即，调制除了含有聚维酮碘和粒状糖醇之外含有任意使用的上述成分(崩解剂、矫味剂、甜味剂等)的混合物，不经过湿式制粒工序，使用粉体形态的上述混合物进行直接压片的工序。
在上述混合物中没有必要混合在利用片剂等压缩成形调制固体制剂时通常使用的粘合剂。并不局限于特定的理论，在以上述比例含有聚维酮碘的混合物中，聚维酮碘相对于糖醇发挥适当的粘合作用，可以不使用通常的粘合剂，利用压缩成形进行直接粉末压片。一般来说，在制造锭剂时，采用混合3～5重量％粘合剂、使用乙醇或水等溶剂进行湿式制粒后压片的工序。本发明的方法中通过不经过湿式制粒而将上述混合物直接压片，可以极为简单地获得具有所需口腔内崩解时间的固体制剂。
本发明的口腔内崩解型固体制剂的形态没有特别限定，通常优选为片剂的形态，例如可以举出锭剂等。本发明的固体制剂由于是在口腔内滞留数分钟的制剂，因此为了防止将制剂误吸至气管时的窒息事故，还可以成为在中央部开有口的片剂形态。
本发明的固体制剂将1～2个左右每次给药单位形态含在口腔中，通过与唾液的接触以数分钟使固体制剂崩解，从而可以将聚维酮碘分布在整个口腔内和咽部(咽上部、咽中部和咽下部)。特别是对于缓和伴随感冒的嗓子的炎症所导致的疼痛等、扁桃体炎时的口腔内和嗓子的杀菌和消毒等有效。本发明的固体制剂的给药量没有特别限定，作为聚维酮碘的给药量可以是每天为5～50mg左右。
实施例以下，通过实施例进一步具体地说明本发明，但本发明的范围不受下述实施例的限定。
实施例1混合10g聚维酮碘(日本药局方聚维酮碘、BASF日本公司生产)、40g羧甲基纤维素(NS-300、NICHIRIN化学工业公司生产)、8g阿斯巴甜(阿斯巴甜、味之素公司生产)、726g D-山梨糖醇(NEOSORBP60W、Roquette公司生产)、8g 20％L-薄荷脑粉末、8g富马酸硬脂酸钠(Pruv、木村产业公司生产)，使用压片机制造1片400mg的锭剂。片剂硬度为104N。
需要说明的是，上述的20％L-薄荷脑粉末是指以1∶4的比例混合L-薄荷脑(l-薄荷脑、高砂香料工业公司生产)和含水二氧化硅(Adosolider 102、Freund产业公司生产)的产物，以下的实施例和比较例中也相同。
实施例2混合10g聚维酮碘(日本药局方聚维酮碘、BASF日本公司生产)、60g羧甲基纤维素(NS-300、NICHIRIN化学工业公司生产)、16g乙酰磺胺酸钾(Sunett、Nutrinova公司生产)、698g D-山梨糖醇(NEOSORB P60W、Roquette公司生产)、8g 20％L-薄荷脑粉末、8g硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业公司生产)，使用压片机制造1片400mg的锭剂。片剂硬度为118N。
比较例1混合10g聚维酮碘(日本药局方聚维酮碘、BASF日本公司生产)、40g交联羧甲基纤维素钠(Kiccolate ND-2HS、旭化成Chemicals公司生产)、8g阿斯巴甜(阿斯巴甜、味之素公司生产)、726g葡萄糖(葡萄糖CristaA、参松工业公司生产)、8g 20％L-薄荷脑粉末、8g富马酸硬脂酸钠(Pruv、木村产业公司生产)，使用压片机制造1片400mg的锭剂。片剂硬度为43N。
比较例2混合10g聚维酮碘(日本药局方聚维酮碘、BASF日本公司生产)、40g羧甲基纤维素(NS-300、NICHIRIN化学工业公司生产)、8g阿斯巴甜(阿斯巴甜、味之素公司生产)、706g D-山梨糖醇(NEOSORBP60W、Roquette公司生产)、8g 20％L-薄荷脑粉末、8g富马酸硬脂酸钠(Pruv、木村产业公司生产)、20g硅酸铝镁(Neusilin S2、富士化学工业公司生产)，使用压片机制造1片400mg的锭剂。片剂硬度为87N。
比较例3混合10g聚维酮碘(日本药局方聚维酮碘、BASF日本公司生产)、40g羧甲基纤维素(NS-300、NICHIRIN化学工业公司生产)、8g阿斯巴甜(阿斯巴甜、味之素公司生产)、726g D-山梨糖醇(NEOSORBP60W、Roquette公司生产)后，加入250ml的80％乙醇进行制粒，干燥后整粒，制得颗粒。混合该颗粒、8g 20％L-薄荷脑、8g富马酸硬脂酸钠(Pruv、木村产业公司生产)，使用压片机制造1片400mg的锭剂。片剂硬度为95N。
制造例1有效碘含量的测定对于实施例和比较例的各固体制剂，利用使用了硫代硫酸钠溶液的中和滴定法测定刚制造和在60℃下保存1周(包装形态为瓶密封)的有效碘含量，计算残存率。结果示于表1中。
表1
由表1，使用葡萄糖代替作为糖醇的D-山梨糖醇的比较例1和添加有作为碱性成分的硅酸铝镁的比较例2在刚制造后没有问题，但在60℃下保存1周后残存率几乎变为零，是稳定性极差的制剂。进行了湿式制粒的比较例3在刚制造后的阶段含量已经降低10％，即便在60℃下保存1周后为55％，也不是令人满意的结果。
另一方面，本发明的实施例1和2即便在60℃下保存1周也维持70％，是稳定性良好的制剂。
试验例2聚维酮碘含量的均匀性对于实施例1和2(各10片)测定有效碘含量，计算相对标准偏差，结果分别为1.9％、1.6％，未见有效碘含量的偏差。
试验例3口腔内崩解时间的测定由10位评委不使用水将实施例1和比较例1的固体制剂各1片含在口腔内。测量各片剂在口腔内消失的时间，将10位的平均值作为口腔内崩解时间。结果示于表2中。
试验例4服用性测定上述口腔内崩解时间时，对味道和舌头触感的服用性进行评价。味道的评价标准为良好、稍好、普通、稍差、很差的5个阶段。舌头触感的评价标准为感觉不到粗涩、稍感到粗涩、感觉到粗涩的3阶段。结果示于表2中。
表2
实施例1的固体制剂的口腔内崩解时间为3.2分钟，这确保聚维酮碘的高杀菌力赋予整个口腔内和咽喉以充分杀菌效果的所必需的时间(通常为1分钟以上)，另外，味道和舌头触觉的服用感获得较高评价。另一方面，比较例1的固体制剂的口腔内崩解时间为0.5分钟，聚维酮碘在充分地分布于口腔内之前已经完全溶解在口中消失了，因此不能充分地获得在整个口腔内的效果。另外，对味道和舌头触觉的服用感未作评价。
产业实用性本发明的固体制剂是每单位固体制剂的聚维酮碘含量均匀，有效碘的稳定性高的固体制剂，其特征在于，不会发生由于在湿式制粒时产生的碘从制剂中升华所导致的制造机器腐蚀或操作环境恶化等问题，可以极为简单且有效地通过直接粉末压片制造。另外，本发明的固体制剂在服用于口腔内时2分钟～4分钟左右即崩解，可以充分地将聚维酮碘分布在口腔内，可以极为简单地进行口腔内和咽部的杀菌。
权利要求
1.一种固体制剂，其为含有聚维酮碘作为有效成分的口腔内崩解型固体制剂，其中，将含有粒状糖醇和聚维酮碘的混合物直接粉末压片获得该固体制剂，所述混合物是不含碱性成分、且未经湿式制粒的混合物。
2.权利要求1的固体制剂，其中，所述混合物含有选自海藻酸和羧甲基纤维素的崩解剂。
3.权利要求1或2所述的固体制剂，其还含有选自阿斯巴甜和乙酰磺胺酸钾的甜味剂。
4.权利要求1～3任一项所述的固体制剂，其中，口腔内崩解时间为1分钟～10分钟的范围。
5.含有聚维酮碘作为有效成分的口腔内崩解型固体制剂的制造方法，其包括不对含有粒状糖醇和聚维酮碘的混合物进行湿式制粒而直接粉末压片的工序，所述混合物不含碱性成分。
全文摘要
本发明提供含有聚维酮碘作为有效成分的口腔内崩解型固体制剂，可以将含有粒状糖醇和聚维酮碘的混合物(该混合物是不含碱性成分、且未经湿式制粒的混合物)直接粉末压片而获得，是每单位固体制剂的聚维酮碘含量均匀、维持碘的稳定性的高品质固体制剂。
文档编号A61P17/02GK101090727SQ20058004497
公开日2007年12月19日 申请日期2005年12月26日 优先权日2004年12月27日
发明者狩野祐一郎, 久我宏彰, 前谷茂宏 申请人:兴和株式会社