四氢吡啶基吡唑大麻素调节剂的制作方法

专利名称：：四氢吡啶基吡唑大麻素调节剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及四氢-吡啶基吡唑大麻素(cannabinoid)(CB)调节剂化合物以及用于治疗、緩解或预防大麻素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方蜂。
背景技术：
：在发现大麻素CB1和CB2受体之前，用术语大麻素描述大麻(ca朋aZ^s加w)的生物学活性成分，其中最大量的为5-9-四氬大麻酚(THC)和大麻二酚。THC大t酚THC是CB1和CB2受体的适度的有效部分激动剂，并被认为是"典型的大麻素，，，现在用此术语指结构上与三环二苯并吡喃THC核相关的其它类似物和衍生物。术语"非典型大麻素"指结构上与大麻二酚相关的大麻素激动剂。药理学研究集中于吡唑结构类别的选择性CB受体调节剂上，该类包括SR141716A(SR141716的单盐酸盐)和SR144528。18、CH3SR141716SR144528吡唑大麻素调节剂是很多不同结构类别之一，这些类别帮助研究CB药理学、帮助测定大麻素受体介导的生物效应、能使得进一步提纯目前的化合物并且将作为将来新的化学类别的来源。现认为原来归类于选择性拮抗剂的某些化合物(包括SR141716、SR144528等)可用作"反向激动剂"，而不是纯的拮抗剂。反向激动剂在激动剂不存在下具有降低受体激活的组成性水平的能力，而不是仅阻断通过在受体上结合激动剂而诱发的激活作用。CB受体的所述组成性活性具有重要的关联性，原因是甚至在激动剂不存在下，存在一种CBl和CB2的连续信号传导水平。例如，SR141716A增强CBl蛋白水平并细胞对激动剂的作用敏化，由此表明反向激动剂可作为另一种类别的用于调节内源性大麻素系统以及CB受体激活的下游信号途径的配体。CB和拟大麻素(cannabimimetic)配体的合成的进展进一步促进了受体药物学的发展，并为另一种大麻素受体亚型的存在提供了证据。然而，目前对用于治疗多种CB受体介导的症状、紊乱和疾病的CBl或CB2受体大麻素调节剂的鉴定和开发，仍存在不断的需求。发明详述本发明涉及一种式(I)化合物19或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物(polymorph)，其中式(I)中2-3位和3a-7a位之间的虛线表示当存在时，两个双键各自出现的位置；式(I)中3-3a位和7a-l位之间的虛线表示当存在乂2112时，两个双键各自出现的位置；式(I)中7位和又7117之间的虚线表示双键的位置；X！不存在或者为低级亚烷基；X2不存在或者为低级亚烷基；其中X^i和X2R2只能有一个存在；——'乂3不存在、为低级烷撑基(alkylene)、低级烷叉基(alkylidene)或-NH-;X4不存在或者为低级亚烷基；X5不存在或者为低级亚烷基；X6不存在或者为低级亚烷基；当7位和父7117之间的虚线不存在时，乂7不存在或者为低级亚烷基；当7位和X7R7之间的虚线存在时，X7不存在；!^选自氢、烷基(在一或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、磺酰基烷基、芳基、〇3-(312环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一或多个位置被卣素、磺酰基氨基、磺酰基氨基烷基、烷基(在一或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、羟基或低级烷氧基任选取代；!^选自氢、烷基(在一或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、磺酰基烷基、芳基、。3-。12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-Cl2环烷基或杂环基各自在一或多个位置被卣素、磺酰基氨基、磺酰基M烷基、烷基(在一或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、羟基或低级纟克氧基任选取代；R3是誦C(O)誦Z!(Rs)、画S(VNR9-Z2(R,o)或-C(0)國NRu-Z3(Ri2);R4是氢、卣素、烷基(在一或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、羟基或低级烷氧基；Rs选自氢、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基(在一或多个位置被卣素、羟基或烷氧基任选取代)、曱酰基、酰基、酰基芳基、羧基、羰基烷氧基、羰基烷氧基芳基、氨基曱酰基、氨基甲酰基烷基、磺酰基烷基、磺酰基氨基、磺酰基氨基烷基、芳基、磺酰基芳基(任选在芳基的一或多个位置上被烷基、卤素、羟基或烷氧基任选取代)或杂环基；Re是氢、卣素、烷基(在一或多个位置被囟素、羟基或低级烷氧基任选取代)、羟基或低级烷氧基；当7位和乂7117之间的虛线不存在时，X7不存在或者为低级亚烷基，且R7是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卣素、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、(:3-<:12环烷基或杂环基各自在一或多个位置被羟基、氧代、低级炕基、低级烷氧基或卣素任选取代；当7位和X7R7之间的虚线存在时，X7不存在且R7是CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一或多个位置被羟基、氧代、低级烷基、低级烷氧基或卣素任选取代；Rs是芳基、CVCi2环烷絲杂环基，其各自被一或多个羟基、氧代、卤素、氨基、氨基烷基、烷基M、烷基氨基烷基、烷基(在一或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基(在一或多个位置被离素或雍基4壬选取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基曱酰基烷基、芳基、氧基芳基、烷氧基芳基或杂环基任选取代；R9是氢或低级烷基；21R^是氢、芳基、CVCu环烷基或杂环基，其中芳基、CVCu环烷基或杂环基各自被一或多个雍基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基氨基、烷基M烷基、烷基(在一或多个位置被卣素、羟基或烷氧基任选取代)、烷氧基(在一或多个位置被卣素或羟基任选取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基曱酰基烷基、芳基、氧基芳基、烷氧基芳基或杂环基任选取代；Ru是氬、低级烷基或酰基；R。是氢或者是芳基、C3-C^环烷基或杂环基，其各自被一或多个羟基、氧代、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(在一或多个位置被卤素、羟基或烷氧基任选取代)、烷氧基(在一或多个位置被面素或羟基任选取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基曱酰基烷基、磺酰基氨基、磺酰基氨基烷基、芳基、氧基芳基、烷氧基芳基或杂环基任选取代；Z!和Z2各自不存在或者为烷基；和Z3不存在或者是-NH-、-SCV或烷基(其中烷基在一或多个位置上被卣素、幾基、低级烷氧基、羧基或氟基烷氧基任选取代)。本发明的一实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中Xi不存在或者为低级亚烷基，！^选自烷基(在一或多个位置被卣素、雍基或低级她氧基任选取代)、芳基、。3-<:12环烷基或杂环基，其中芳基、cvc^环烷基或杂环基各自在一或多个位置被卣素、烷基(在一或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、鞋基或低级烷氧基任选取代。本发明的一实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中X!不存在或者为低级亚烷基，Ri选自烷基(在一或多个位置被面素、雍基或低级烷氧基任选取代)、苯基或环己基，其中苯基或环己基在一或多个位置被卣素、烷基(在一或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、羟基或低级烷氧基任选取代。本发明的一实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中X,不存在或者为低级亚烷基，Ri选自烷基、苯基或环己基，其中苯基在一或多个位置被卣素任选取代。本发明的一实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中乂3不存在；R3是-C(0)-Z,(R8);^不存在或者为烷基；Rg是杂环基，其被一或多个羟基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基(在一或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、氧基芳基、烷氧基芳基或杂环基任选取代。本发明的一实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中Xg不存在；R3是-C(0)-Rs;且Rg是杂环基。本发明的一实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中乂3不存在或者为低级亚烷基；R3是-SCVNIVZ2(R1Q);&是氢或低级烷基；不存在或者为低级烷基；且R^。是芳基、cvc^环烷基或杂环基。本发明的一实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中X3不存在或者为低级烷叉基；R3是-SCVNH-Z2(R1());Z2不存在或者为低级烷基；且R,。是芳基、CVC。环烷基或杂环基。本发明的一实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中X3不存在或者为低级烷叉基；RgA-CCCO-NRn-Z3(R12);Ru为氢、低级烷基或酰基；Z3不存在或者是烷基(其中烷基在一或多个位置上被囟素、羟基或羰基烷氧基任选取代)；以及1112是氢或者是芳基、CVC^环烷基或杂环基，其各自被一或多个羟基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基甲酰基烷基、磺酰基氨基、磺酰基氨基烷基、芳基、氧基芳基、烷氧基芳基或杂环基任选取代。本发明的一实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中Xs不存在；R3是-C(0)-NRu-Z3(R^;Ru为氢或酰基；Zg不存在或者是烷基；以及Ri2是氬或者是苯基、CVC。环烷基或杂环基，其各自被一或多个幾基、囟素、氨基、M烷基、烷基(在一或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基甲酰基烷基、磺酰基氨基、磺酰基氨基烷基、芳基、氧基芳基、烷氧基芳基或杂环基任选取代。本发明的一实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中Xs不存在；R3是-C(0)-NRu-Z3(RJ;Rn为氢或酰基；Z3不存在或者是烷基；以及1112是氢或者是苯基、CVCu环烷基或杂环基，其各自被一或多个羟基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一或多个位置被囟素、羟基或烷氧基任选取代)或烷氧基任选取代。本发明的一实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中乂4不存在；以及114是氢。本发明的一实例是式(I)化合物或其盐、异'构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中Xs不存在或者是低级亚烷基；以及Rs是氬、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基(在一或多个位置被囟素、羟基或烷氧基任选取代)、甲酰基、酰基、酰基芳基、羧基、M^烷氧基、羰基烷氧基芳基、氨基甲酰基、氨基曱酰基烷基、磺酰基烷基、磺酰基氨基、磺酰基氨基烷基、芳基、磺酰基芳基(任选在芳基的一或多个位置上被烷基、卣素、终基或烷氧基任选取代)或杂环基。本发明的一实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中乂6不存在；以及Rg是氢。本发明的一实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中7位和又7117之间的虚线不存在，乂7不存在；以及R7是氢。本发明的一实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中7位和X7R7之间的虛线存在，又7不存在；以及R7是CH-芳基，其在芳基上的一或多个位置被低级烷氧基或卣素任选取代。本发明的一实例是式(Ia)化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中X,不存在或者为低级亚烷基；又3不存在；Xs不存在或者为低级亚烷基；当7位和乂7117之间的虛线不存在时，乂7不存在；当7位和乂7117之间的虚线存在时，乂7不存在；！^选自烷基、芳基或CVCu环烷基，其中芳基在一或多个位置被卤素任选取代；&是-0;0)-21(118)或-(:(0)-^111-Z3(R12);Rs是氢、烷基、曱酰基、跣基、羧基、羰基烷氧基、羰基烷氧基芳基、氨基曱酰基烷基、氨基曱酰基二烷基、磺酰基烷基、磺酰基氨基烷基、磺酰基芳基(任选在一或多个位置上被烷基任选取代)；当7位和乂7117之间的虚线不存在时，&是氬；当7位和X7^之间的虛线存在时，R7是CH-芳基，其在芳基上的一或多个位置被低级烷氧基或卣素任选取代；Rg是杂环基；Ru是氢或酰基；R。是芳基、CVCi2环烷基或杂环基，其各自被一或多个幾基、烷基或烷氧基任选取代；Z,不存在；Z3不存在或为烷基。本发明的一实例是式(Ia)化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中X!RpX3R3、乂5115和乂7117独立选自CpdX，R，秘3XSRSX7R72346789131415C(O)NH-(Z-CH)(笨基)-C(0)OCH3(7￡H-F-CH3亚千基2，4"Clr苯基C(O)NH-(Z-CHX笨基)-C(O)O-(7￡H-F-CH3C(CH3)3亚节基C(O)NH-(W-CH)(笨基)-C(0)CH3(7￡H-F-亚苄基邻)NH-(S-C(O)O"(7￡H-F-CH)(环己基>"CH3C(CH3)3亚苄基2,4d苯基C(O)NH-(S-H(7￡H-F-CH)(环己基)>CH3亚节基2,4《12*苯基C(O)NH-(S-C(0)CH3(7￡)_4-F-CH)(环己基)-CH3亚爷基2,4-Clr苯基C(0)0CH3(7￡H-F-CH)(环己基)"CH3亚苄基2.4-Clr苯基C(O)NFHZ-C(O)O-(7￡H-F-CH)(环己基)-CH3C(CH3)3亚苄基2,4-Clr苯基C(O)NH-哌啶-l-基C(O)O-(7￡>4-F-C(CH"亚千基2,4-Clr苯基C(O)NH-哌咬-l-基C(0)CH3(7￡)4-F-亚千基C(O)NH-哌梵-l-基C(O)0CH3(7￡H-F-亚千基C(O)NH-咪梵-l-基H(7￡H-F-亚千基2,4-CV笨基C(0)OCH3CH)(环己基)>CH32，4-Clr苯基C(O)NJHZ-C(0)CH3CH)(环己基)-CH32,4-02-苯基C(O)NtHZ-CH)(笨基)-HCH3基基5基亚c亚c亚<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>CpdX3R3XsRsX7R7372,4-Ch-苯基C(O)NH-派咬-l-基c(o)o-C(CH3)3(7￡H-OCH3-亚千基382,4-Clr苯基C(0)NH-(/-CH)(笨基)-CH3H(7￡H-OCH3-亚节基392,4-Clr苯基C(O)NH-(R-CH)(笨基)-CH3S02N(CH3)2(7￡H-F-亚千基402,4陽Cl2-苯基C(O)NH-(Z-CH)(笨基)-CH3S02CH3(7^M-OCH3-亚千基412'4-Cl2-苯基C(O)NH-(W-CH)(笨基)-CH3C(O)NH-CH2CH3(7￡H-OCH3-亚千基422,4-Cl2-苯基C(O)NH-(Z-CH)(笨基)-CH3C(0)CH3(7￡H-OCH，-亚千基432,4-Clr苯基C(O)NH-(Z-CH)(笨基)-CH3CH2C(0)0-CH2CH3(7￡H-F-亚节基442,化12-苯基C(O)NH-(R-CH)(笨基)-CH3C(0)OCH3(7￡H-OCH3-亚节基452,4-Clr苯基C(O)NH-(Z-CH)(笨基)-CH3C(O)H(7￡H-OCH3-亚苄基462，4-Cl2-苯基C(O)NH-(Z-CH)(笨基)-CH3C(O)H(7￡>4-F-亚节基472，4《12-苯基C(0)NH-(/-CH)(笨基)-CH3S02N(CH3)2(7￡)4-OCH3-亚,基482,4-Cl2-:苯基C(O)NH-(Z-CH)(笨基)-CH3CH2C(0)0-CH2CH3(7￡H-OCH，-亚苄基492,4-Cl2'苯基C(O)NH-CH线)-吡咬-2-基H(7￡H-OCH3-亚节基502,4'Clr苯基C(O)NH-咪咬-l-基Hl(7￡)4-OCH3-亚节基512.4-Clr苯基C(O)NH-(Z-CH)(笨基)-CH3C职O)OH(7￡)-4-OCH3-亚千基522,4-Clr苯基C(0)NH-(/-CH)(笨基)-CH3C职O)OH(7EH-F-亚千基53C(O)NH-哌咬-l-基S02CH3(7￡>4-OCH3-亚节基542，4-Clr笨基C(O)NH-旅咬-l-基C(0)CH3(7￡)-4-OCHr亚千基552，4-Cl2-苯基C(O)NH-哌咬-l-基C(0)OCH3(7￡H-OCH3-亚千基562，4-Cl2-苯基C(O)NH-哌咬-l-基C(O)NH-CH2CH3(7fiH-OCH;r亚千基574-C卜苯基C(O)NH-(y-CH)(笨基)-CH3C(O)O-C(CH3)3(7EH-F-亚千基CpdX3R3X7R7S82,化12-苯基C(O)NH-旅咬-l-基S02N(CH3)2(7￡HOCH3-亚千基592，4-Clr苯基C(O)NH-哌咬-l-基CH2C(0)0-CH2CH3(7￡H-OCH3-亚节基602，4-Ch-苯基C(0)NH-CH(CH3Xt2隱基C(0)CH3(7￡H-OCH3-亚千基612,4-Clr苯基C(0)NH-CH(CH3)-吡咬-2-基C(O)NH-CH2CH3(7￡)4-OCH3-亚千基622'4-Cl2-苯基0(0)!1-01((:}13)-吡啶-2-基C(0)OCH3(7￡>4-OCH3-亚千基632，4-Ch-苯基C(0)NH-CH(CH3X^-2-基S02CH3(7￡H-OCH3-亚千基642,4-Clr苯基C(0)NH-CH(CH3)-吡咬匿2-基S02N(CH3)2(7￡H-OCH3-亚千基6S2'4-Cl2-笨基C(0〉NH-CH(CH3Xt2-基CH2C(0)0-CH2CH3(7￡H-OCH3-亚千基664-C卜苯基C(0)NH-(/-CH)(苯基)-CH3H(7￡H-F-亚节基674-CN苯基C(0)NH苯基)-CH3C(0)OCH3亚节基684-CI-笨基C(0)NH-(/-CH)(苯基)-CH3C(0)CH3(7￡H-F-亚千基694-CI-笨基C(0)NH-(/-CH)(苯基)-CH3C(O)NH-亚千基704-CI-苯基C(O)NH-(W-CH)(苯基)-CH3S02N(CH3)2(7￡H-F-亚千基714-CI-苯基C(O)NH-(Z-CH)(苯基)-CH3S02CH3(7￡H-F-亚节基724-Cl-苯基C(O)NH-(Z-CH)(苯基)-CH3CH2C(0)0-CH2CH3(7￡)4.F-亚千基734-CI-苯基C(0)NH-CH(CH3)-吡咬-2-基C(O)O-C(CH3)3(7￡H-F-亚千基744-CI-苯基C(O)NH-旅咬-l-基C(O)O-C(CH3)3(7￡H-F-亚千基7S4-CI-苯基C(0)NH-CH(CH3"rt^-2-基H(7￡>4-F-亚千基764-CI-苯基C(O)NH-喊咬-l誦基H(7￡)4-F-亚千基774-CI-苯基0(0^11-<:{1(€143)-吡啶-2-基C(O)NH-CH2CH3(7EH-F-亚节基784-C1-苯基2-基S02CH3(7￡)-4-F-亚千基29CpdX，R,X3R3XSRSX7R7794-Cl-笨基804-Cl-苯基814-Cl-笨基C(0)NH-CH(CH3)-吡梵-2-基C(0)NH-CH(CH3)j^-2-基C(O)NH-哌咬-l-基824-Cl-苯基C(O)NH-哌咬-l-基834-Cl-笨基848586878889卯919293944-Cl-苯基4-Cl-笨基4-Cl-苯基2,化2-苯基2.4-Clr苯基2,4-Clr苯基2'4-Cl2-苯基2,化12-苯基2,4-Clr苯基2.4-Clr苯基952,4-Cl2-苯基C(O)NH-派咬-l-基C(O)NH-六氩-环戊二烯并[cl吡eS-C(O)NH-六氢-环戊二烯并Cl吡"!g"C(O)NH-六氛-环戊二烯并d吡^2-絲C(O)NH-六氨-环戊二烯并fcl枕ug-C(O)NH-六氢-环戊二烯并Cl牝H^<:,歸-卿吡咬-2-C(O)NH-六氬-环戊二烯并c吡e^2-基胺C(O)NH-六氢-环戊二烯并c!吡^2-基胺C(O)NH-六氢-环戊二烯并cl吡^2-絲基卜CH3C(O)NH-六氢-环戊二烯并cl吡^2-絲C(O)NH-六氢-环戊二烯并[cl吡^C(0)OCH3C(0)CH3C(0)CH3C(0)OCH3C(O)NH-CH2CH;!C(O)O-C(CH3)3HC(0)CH3C(0)OCH3C(O)O-C(CH3)3C(O)O-C(CH3)3HC(0)CH3C(0)OCH3HC(O)O-C(CH3)3H(7亚(7亚(7亚(7亚(7亚(7亚(7^H-F-亚苄基(7￡H-F-亚节基(7￡)4-F-亚苄基(7￡H-F-亚千基(7￡)4-OCH3亚千基(7￡H-F-亚千基(7￡)-4-F-亚节基(7￡H-F-亚节基(7￡H-F-亚千基(7￡H-OCH3-亚节基亚苄基4基4基+基4基4基+基i千^节。节i节i千30CpdX3R3XsRsX7R7962,化12-苯基C(O)NH-(Z-CH)(吡梵-2-基基)偶C(0)OCH3(7￡H-0CHr亚苄基972，4-Clr苯基C(O)NH-(Z-CH)(吡咬-2-基基)偶C(0)CH3(7￡H-OCH3-亚千基982,4-Cl2-苯基C(0)NH-(/-CH)(吡咬-2-基基)-CHjC(O)NH-C'H2CH3(7￡H-OCH3-亚节基992,4-CIr苯基C(0)NH-(/-CH)(吡咬-2國基S02CH3(7￡H-OCH3-亚千基1002，4-Cl2-苯基C(O)NH-六氢-环戊二烯并[Cl吡"!g-2-基胺C(0>OCH3(7￡>4-OCH3-亚千基1012,4<:ir苯基C(O)NH-六氢-环戊二烯并[cl枕^2-基胺C(O)NH-CH2CH3(7￡H-OCH3-亚苄基102(CH2)3CH3C(O)NH-喊咬-l-基C(0)OCH3H103千基C(O)NH-CH(环己基)-(/)-CH3C(O)O-C(CH3)3H104节基C(0)NH-(2SH,3,3-(CH3)3-双环2.2.1庚-2-基C(O)O-C(CH3)3H10S苄基C(0)NH-,,3,3-(CH3)3-双环2.2.11庚-2-基HH106千基C(0)NH-l,3，3-(CH3)r双环[2.2.11庚-2-基C(0)OCH3H107千基C(0)NH-l，3,3-(CH3)r双环[2丄llA-2-基C(O)O-CH2CH3H108千基C(0)NH-l,3,3-(CH3>r双环2.2.1]庚-2-基C(0)0CH2-笨基H109千基C(0),,3,3-(CH3)r双环2.2.11庚-2-基C(0)CH3H110爷基C(0)NH-1,3,3-(CH3)3-双环2.2.11庚-2-基C(0)CH2CH3H111苯基C(0)NH-l,3，3-(CH3):r双环[2.2.1庚-2-基C(O)O-C(CH3)3H112苯基C(0)NH-(25)-l，3,3-(CH3)3-双环[2.2.1庚-2-基C(0)CH3H113苯基C(0)NH-l,3，3-(CH3)r双环2.2.1]庚-2-基C(O)O-CH2CH3H114苯基C(0)NH-l，3，3>(CH3)r双环2丄1庚陽2國基C(O)NH-CH2CH3H11S苯基C(0)NH-l,3,3-(CH3)r双环2.2.11庚隱2-基C(0)OCH3H<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>CpdX3R3XsRsX7R71372，4-Cl2-苯基C(O)-艰咬-l-基c(o)o-C(CH3)3(7￡)4-OCH3-亚千基1382'4-Clr苯基C(O)NH-CH(吡咬-2-基)-(/)-CH3C(O)O-c(c貼(7￡)4-F-亚千基1392,4-Ch-笨基C(O)NH-CH(吡咬-2-基)-(/)-CH3H(7￡H-F-亚苄基1402,4《12-苯基C(O)NH-CH(吡咬-2-基)-(/〉-CH3so2cii3(7￡H-F-亚千基1412,4-Cl2-苯基C(0)NH-4-OH-艰咬-l-基c(o)o-C(CH3)3(7￡H-OCH3-亚千基1422风-苯基C(0)NH4-OH-哌咬-l-基H(7￡)"4OCH3-亚节基1432.4-C，2-苯基C(0)NH4-OH-哌咬-l-基C(O)O-C(CH3)3(7￡)+F-亚千基1442,4-Clr苯基C(0)NH4-OH.哌啶-l-基C(0)OCH3(7￡H-OCH3-亚千基1452,4-Cl2-笨基C(0)NH4-OH-艰咬-l-基H(7EH-F-亚千基1462,4-。2-苯基C(0)NH4-OH-哌咬-l-基C(0)OCH3亚千基式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物包括选自下列的那些化合物Cpd1Cpd2Cpd3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>Cpd37Cpd35CICpd38CICpd3936<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>Cpd100P^。Cpd103，'h,o《~户o、、Cpd106Cpd109、。、Cpd101N、,丫lCpd104:0H、效Cpd112Cpd11342Cpd111Cpd114<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>定义本文所用下列术语具有下列意义术语"烷基"指至多IO个碳原子的饱和支链或直链的一价烃基。烷基一般包括，但不限于曱基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。术语"低级烷基"指至多4个碳原子的烷基。连接点可以在任何烷基或低级烷基碳原子上，并且当进一步被取代时，取代基的变化可以在任何碳原子上。术语"亚烷基"指至多10个碳原子的饱和支链或直链一价烃连接基团，其中所述连接基团源于两个碳原子上各自除去一个氬原子。亚烷基一般包括，但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基等。术语"低级亚烷基"指至多4个碳原子的亚烷基连接基团。连接点可以在任何亚烷基或低级亚烷基碳原子上，并且当进一步被取代时，取代基的变化可以在任何碳原子上。术语"烷叉基(alkylidene)"指1-10个碳原子的亚烷基连接基团，其具有至少一个在两个相邻碳原子之间形成的双键、其中该双键源于从两个碳原子上各自除去一个氢原子。双键原子的定向为顺式(ds)(E)或反式(trans)(Z)构型。烷叉基一般包括，但不限于亚曱基(methylidene)、亚乙烯基、亚丙基、异亚丙基、亚曱代烯丙基(methallylene)、亚-2-烯丙基(2-亚丙烯基)、亚丁烯基(crotylene)(2-亚丁烯基)、异戊烯基(prenylene)(3-曱基-2-亚丁烯基)等。术语"低级烷叉基"指l-4个碳原子的基团或连接基团。连接点可位于任何烷叉基或低级烷叉基碳原子上，当进一步被取代时，可将可变取代基置于任何碳原子上。术语"烷氧基"指通过氧原子连接的至多IO个碳原子的烷基、烷撑基或烷叉基，其中连接点逸过从母体基团的氢氧化物取代基中除去氢原子形成。术语"低级烷氧基"指至多4个碳原子的烷基、烷撑基或烷叉基。低级烷氧基一般包括，但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。当进一步被取代时，可将可变取代基置于任何烷氧基碳原子上。术语"环烷基"指饱和或部分不饱和的单环、多环或桥环烃环系统或连接基团。可将3至20个碳原子的环表示为C^环烷基；可将3至12个碳原子的环表示为<33-12环烷基，将3至8个碳原子的环表示为<:3.8环烷基等。环烷基一般包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、茚满基、茚基、1,2,3,4-四氬-萘基、5，6，7,8-四氬-萘基、6,7,8,9-四氩-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[2.2.2]辛基、双环[3丄1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛烯基、双环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-桥亚曱基(methano)-lH-茚基、八氢-2，5-桥亚曱基-戊烯基(也称为六氢-2》桥亚曱基-戊烯基)等。当进一步被取代时，可将可变取代基置于任何环碳原子上。术语"杂环基"指饱和、部分不饱和或不饱和的单环、多环或桥环烃环系统或连接基团，其中至少一个环碳原子被一或多个独立选自N、O或S的杂原子替代。杂环基环系统还包括具有至多4个氮原子的环成员的环系统，或者具有0-3个氮原子环成员以及1个氧原子或硫原子环成员的环系统。当可提供的化^K介允许时，至多2个相邻的环成员可以是杂原子，其中一个杂原子是氮，而另一个选自N、O或S。杂环基源于从单个碳或氮环原子中除去一个氢原子。杂环基连接基团源于从碳或氮环原子中各除去两个氢原子。杂环基一般包括，但不限于呋喃基、噻吩基、2H-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1,3-二氧戊环基、嚼唑基、噻唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(也称为4,5-二氢-lH-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、吡唑基、异嚼唑基、异瘗唑基、嚼二唑基、三唑基、遙二峻基、四唑基、2H-吡喃、4H-吡喃、吡免基、口底啶基、1,4-二氧杂环己烷基、吗琳基、1,4-二噻烷基、硫吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、p比溱基、哌嗪基、氮杂萆基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲咪基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并瘗唑基、嘌+基、4H-喹啉溱基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、吩p塞嘹基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘咬基、喋咬基、奎宁环基、六氢-l,4-二氮杂草基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基(也称之谓U-亚曱二氧基苯基)、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基(也称为1,4-亚乙二氧基苯基)、苯并-二氢-呋喃基、苯并-四氬-p比喃基、苯并-二氬-噻吩基、5,6,7,8-四氢-4H-环庚(b)噻吩基、5,6,7-三氢-4H-环己(b)噻吩基、5,6-二氢-4H-环戊二烯并(b)噻吩基、2-氮杂-双环[2.2.1]庚基、l-氮杂-双环[2.2.2]辛基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、7-氧杂-双环[2.2.1]庚基等。47术语"芳基"指6、9、10或14个碳原子的不饱和、共扼、兀电子单环或多环烃环系统基团或连接基团。芳基源于从单一碳环原子上除去1个氬原子。亚芳基连接基团源于除去各自两个碳环原子的两个氢原子。芳基一般包括，但不限于苯基、萘基、甘菊环基、蒽基等。术语"酰基"指式-C(O)-烷基的基团。术语"烷氧基芳基"指式-O-烷基-芳基的基团。术语"烷基^J^"指式-烷基-NI^的基团。术语"烷基氨基烷基"指式-烷基-NH(烷基)或-烷基-N(烷基)2的基团。术语"氨基烷基"指式-NH(烷基)或-N(烷基)2的基团。术语"氨基曱酰基"指式-C(0)NH2的基团。术语"氨基曱酰基烷基"指式-C(0)NH(烷基)或-C(0)N(烷基)2的基团。术语"羰基烷氧基"指式-C(O)O-烷基的基团。术语"羧基"指式-C(0)OH或-C02H的基团。术语"曱酰基"指式-C(O)H的基团。术语"卣代"或"面素"指氟代、氯代、溴代或碘代。术语"氧基芳基"指式-O-芳基的基团。术语"磺酰基烷基"指式-scv烷基的基团。术语"磺酰基氨基"指式-S02NH2的基团。术语"磺酰基氨基烷基"指式-S02NH-烷基或-S02N(烷基)2的基团。术语"取代的"指母核分子上的一或多个氢原子被一或多个基团或连接基团代替，其中被限定的连接基团也可被进一步取代。本领域技术人员最期望具体基团或连接基团取代氢原子的能力能得到化学稳定的母核分子。48术语"独立选择"指在指定组合中存在的一或多个可变取代基(例如在列表目录中常规出现的取代基的組)。熟知的命名原则进行(如IUPAC)。絲承式本发明化合物可以以药学上可接受的盐的形式提供。为作为药物使用，本发明化合物的"药学上可接受的盐"指非毒性酸性/阴离子或碱性/阳离子的盐的形式。本发明化合物的适合的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可例如通过将本发明化合物的溶液与诸如以下药学上可接受的酸混合形成，如盐酸、>琉酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯曱酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，当本发明化合物携带酸性基团时，其适合的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，如钠或钾盐；碱土金属盐，如钧或镁盐；以及与适合有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括下列乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氬盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钾盐、樟脑磺酸盐(或者樟脑磺酸盐)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐(clavulanate)、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、」魂化物、isothionate、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、朴酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、水杨酸盐、石更脂酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、曱苯磺酸盐。本发明在其范围内包括本发明化合物的前药和代谢产物。通常，这些前药和代谢产物是所述化合物的功能性衍生物，其易于在体内转化为活性化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语"给药"应涵盖用指定公开的化合物或化合物或其前药或代谢产物治疗、緩解或预防本发明49描述的综合征、紊乱或疾病的手革爻，虽然未特定公开某些本发明的化合物，但它们显然包括在本发明的范围之内。术语"前药"指本发明化合物(或其盐)的功能衍生物的药学上可接受的形式，其中所述前药可以是1)相对活性前体，其在体内转化为活性前药成分；2)相对非活性前体，其在体内转化为活性前药成分；或者3)所述化合物的相对活性小的组分，其在体内成为可利用形式后，具有治疗的生物学活性(即，作为代谢产物)。适合的前药衍生物的常规选择和制备方法在诸如"DesignofProdrugs"ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中说明。术语"代谢产物"指本发明化合物(或其盐)的代谢衍生物的药学上可接受的形式，其中所述衍生物为化合物的相对活性小的组分，其在体内成为可利用形式后，具有治疗的生物学活性。本发明包括其各种异构体化合物及其混合物。术语"异构体"指具有相同组成和分子量但在物理和/或化学性质上不同的化合物。这些物质具有相同数目和种类的原子但在结构上不同。结构差别可以出现在构成(几何异构体)或在^走转偏振光平面的能力上(立体异构体)。术语"立体异构体"指在空间中其原子排列存在差别的相同构成的异构体。对映体和非对映体是其中不对称取代的碳原子用作手性中心的立体异构体。术语"手性"指其镜像不重叠的分子，表明不存在对称轴和平面或中心。术语"对映体"指彼此为镜像并且不重叠的一对分子种类。术语"非对映体"指不是相关的镜像关系的立体异构体。符号"R"和"S"代表手性碳原子周围的取代基的构型。符号"R*"和"S"指手性碳原子周围取代基的相对构型。术语"外消旋化合物，，或"外消旋混合物"指等摩尔量的两个对映体种类的化合物，其中该化合物不具有光学活性。术语"光学活性"指手性分子或手性分子的非消旋混合物旋转偏振光平面的度数。50术语"几何异构体"指在对于碳-碳双键、环烷基环或桥连双环系统关系上取代基原子的定向有差别的异构体。在碳-碳双键各侧上的取代基原子(不是H)可以处于E或Z构型。在"E"(对侧)或"椅式"构型中，取代基位于碳-碳双键的相反側，在"Z"(同側)或"船式"构型中，取代基位于碳-碳双键的同一侧。与碳环连接的取代基原子(不是H)可以处于顺式或反式构型。在"顺式"构型中，各取代基在环平面相关的同侧；在"反式"构型中，各取代基在环平面的相反侧。将具有"顺式"和"反式"构型混合物的化合物表示为"顺式/反式"。与桥连双环系统连接的取代基原子(不是氢H)可以处于"内型(endo)"或"外型(exo)"构型。在"内型"构型中，与桥(不是桥头)连接的取代基指向两个保留桥(remainingbridges)的较大的一个；在"外型"构型中，与桥连接的取代基指向两个保留桥的较小的一个。应清楚用于制备本发明化合物的各种取代基的立体异构体、几何异构体及其混合物或者由市售提供、或者可由市售提供的原料合成或者可制成异构体混合物，然后采用本领域一般技术人员熟悉的技术拆分异构体获得。本文使用异构体描述符"R"、"S"、"S*"、"R*"、"E"、"Z"、"顺式"、"反式"、"外型"和"内型"表示相对于母核分子的原子构型，并按文献(IUPACRecommendationsforFundamentalStereochemistry(SectionE)，PureAppl.Chem.，1976，45:13-30)中所定义的使用。可通过异构体特异性合成或者从异构体混合物中拆分，制备本发明化合物的各个异构体。常失见拆分技术包括使用光学活性盐形成异构体对的各异构体的游离碱(接着分级结晶和再生成游离碱)"形成异构体对的各异构体的酯或酰胺(接着色傳分离和除去手j生赋形剂)或者使用制备TLC(薄层层析)或手性HPLC柱拆分原料或终产物的异构体混合物。另外，本发明化合物可具有一或多种多晶型或无定型结晶形式，它们也包括在本发明的范围之内。另外，某些所述化合物可与水(即水合物)或常规有机溶剂形成溶剂化物，它们也被包括在本发明的范围之内。在制备本发明化合物的任何过程中，可能需要和/或必需保护所关注的分子上的敏感或活性基团。这可通过常规的保护基团完成，如在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,ed.J.F.W.McOmie,PlenumPress,1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991中所述的那些。所述保护基可在适合的随后的步骤中通过采用本领域已知的方法除去。^賴逸CB1和CB2大麻素受体属于G-蛋白-偶合的受体(GCPR)家族，即一种具有7种跨膜域的特征性结构的受体超家族，其抑制N-型钩通道和/或腺苷酸环化酶以抑制Q-型钩通道。CB1受体存在于CNS中，主要表达在与记忆和运动相关的脑区域中，如海马(记忆储存)、小脑(运动功能、姿势和平衡的协调)、基底核(运动控制)、下丘脑(热调节、神经内分泌释放、食欲)、脊髓(伤害感受)、大脑皮层(呕吐)和外周区域，如淋巴样器官(细胞介导的和先天免疫)、血管平滑肌细胞(血压)、胃肠道(腔道以及食道、十二指肠、空肠、回肠和结肠中的先天性抗炎性、控制食管和胃肠蠕动)、肺平滑肌细胞(支气管扩张)、眼睫状体(眼内压)。CB2受体显示主要外围表达在淋巴组织(细胞介导的和先天免疫)、外周神经末梢(夕卜周神经系统)、脾免疫细胞(免疫系统调节)和视网膜(目艮内压)内。CB2mRNA发现于小脑颗粒细胞的CNS中(协调运动功能)。药理学和生理学证据还表明可能存在也被克隆和特征化的其它的大麻素受体亚型。当CB受体的激活或抑制作用呈现出介导多种综合征、紊乱或疾病时，临床应用的潜在方面包括，但不限于控制食欲、调整代谢、52糖尿病、降低青光眼相关的眼内压、治疗社交和情感障碍、治疗癫痫发作相关的疾病、治疗物质滥用疾病、增强学习、^人知或"i己忆、控制器官收缩和肌肉痉挛、治疗肠病、治疗呼吸系统病症、治疗行动能力(locomotoractivity)或运动障碍、治疗免疫和炎性疾病、调整细胞生长、用于疼痛治疗、用作神经保护剂等。因此，包括本发明式(I)或(Ia)化合物的大麻素受体调节剂可用于治疗、緩解或预防大麻素受体介导的综合征、紊乱或疾病，包括但不限于控制食欲、调整代谢、糖尿病、青光眼相关的眼内压、疼痛、社交和情感障碍、癫痫发作相关的疾病、物质滥用疾病、学习、认知或记忆障碍、肠病、呼吸系统病症、行动能力障碍、运动障碍、免疫和炎性疾病、控制器官收缩和肌肉痉挛、增强学习、认知和/或记忆、调整细胞生长、提供神经保护等。本发明涉及一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防大麻素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的式(I)化合物的步骤。本发明涉及一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防大麻素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的式(Ia)化合物或其前药、4戈谢物或组合物的步骤。本发明涉及一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防大麻素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述患者一种包含有效量的式(I)化合物和治疗剂的联合产品和/或疗法的步骤。本发明涉及一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防九眛素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述患者一种包含有效量的式(Ia)化合物和治疗剂的联合产品和/或疗法的步骤。能用于本发明联合给药产品和/或疗法的治疗剂包括抗惊厥剂或避孕剂。所述抗惊厥剂包括，〗旦不限于托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或药学上可接受的盐。所述避孕剂包括，但不限于诸如仅为黄体酮的避53孕剂以及同时包括黄体酮和雌激素成分的避孕剂。本发明还包括一种药用组合物，其中所述避孕剂为口服避孕剂并且其中该避孕剂任选包括叶酸成分。本发明还包括在患者中避孕的方法，该方法包括给予所述患者一种组合物的步骤，其中所述組合物包括避孕剂和式(I)或(Ia)的CB1受体反向-激动剂或拮抗剂化合物，其中所述组合物降低患者吸烟的冲动和/或帮助患者降低体重。本发明包括用于治疗、緩解或预防CB受体介导的综合征、紊乱或疾病的大麻素受体调节剂。本发明化合物或其组合物作为CB调节剂的有效性可根据本发明所公开的方法测定。这些用途的范围包括治疗、緩解或预防大多数的CB受体介导的综合征、紊乱或疾病。本发明还涉及一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防CB受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，其中所述综合征、紊乱或疾病涉及食欲、代谢、糖尿病、青光眼相关的眼内压、社交和情感障碍、癫痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆、器官收缩或肌肉痉挛、肠病、呼吸系统病症、行动能力或运动障碍、免疫和炎性疾病、细胞生长失调、疼痛治疗、神经保护等。用作CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括对CB受体结合活性具有平均抑制常数(IC5。)在以下各范围之间的化合物约50mM至约0.01nM;约25mM至约0.01nM;约15至约0.01nM;约10一至约10.01nM;约1至约0.01nM;约800nM至约0.01nM;约200nM至约0.01nM;约100nM至约0.01nM;约80nM至约0.01nM;约20nM至约0.01nM;约10nM至约0.1nM;或约0.1nM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括对CB1激动剂结合活性的CB1激动剂ICs。在以下各范围之间的化合物约50)LiM至约0.01nM;约25|iM至约0.01nM;约15|oM至约0.01nM;约10|LiM至约0.01nM;约1|uM至约0.01nM;约800nM至约0.01nM;约200nM至约0.01nM;约100nM至约0.01nM;约80nM至约0.01nM;约20nM至约0.01nM;约10nM至约0.1nM;或约0.1nM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括对CB1拮抗剂结合活性的CB1拮抗剂ICs。在以下各范围之间的化合物约50^M至约0.01nM;约25|uM至约0.01nM;约15foM至约0.01nM;约10)uM至约0.01nM;约1至约0.01nM;约800nM至约0.01nM;约200nM至约0.01nM;约100nM至约0.01nM;约80nM至约0.01nM;约20nM至约0.01nM;约10nM至约0.1nM;或约0.1nM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括对CB1反向-激动剂结合活性的CB1反向-激动剂ICso在以下各范围间的化合物约50至约0.01nM;约25一至约0.01nM;约15joM至约0.01nM;约10juM至约0.01nM;约1,至约0.01nM;约800nM至约0.01nM;约200nM至约0.01nM;约100nM至约0.01nM;约80nM至约0.01nM;约20nM至约0.01nM;约10nM至约0.1nM;或约0.1nM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括对CB2激动剂结合活性的CB2激动剂IC^在以下各范围间的化合物约50一至约0.01nM;约25pM至约0.01nM;约15jiM至约0.01nM;约10mM至约0.01nM;约1jiM至约0.01nM;约800nM至约0.01nM;约200nM至约0.01nM;约100nM至约0.01nM;约80nM至约0.01nM;约20nM至约0.01nM;约10nM至约0.1nM;或约0.1nM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括对CB2拮抗剂结合活性的CB2拮抗剂ICw在以下各范围间的化合物约50|iM至约0.01nM;约25jxM至约0.01nM;约15至约0.01nM;约10)liM至约0.01nM;约1|uM至约0.01nM;约800nM至约0.01nM;约200nM至约0.01nM;约100nM至约0.01nM;约80nM至约0.01nM;约20nM至约0.01nM;约10nM至约0.1nM;或约0.1nM。55用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括对CB2反向-激动剂结合活性的CB2反向-激动剂ICs。在以下各范围间的化合物约50pM至约0.01iiM;约25至约0.01nM;约15iuM至约0.01nM;约10fiM至约0.01nM;约1fiM至约0.01nM;约800nM至约0.01nM;约200nM至约0.01nM;约100nM至约0.01nM;约80nM至约0.01nM;约20nM至约0.01nM;约10nM至约0.1nM;或约0.1nM。术语"大麻素受体"指任何已知的或迄今未知的大麻素受体类别的亚型，其可通过本发明的大麻素调节剂化合物结合；尤其是选自CB1受体和CB2受体的大麻素受体。术语"调节剂"还指本发明化合物作为CB受体激动剂、拮抗剂或反向激动剂的用途。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防CB受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的本发明的化合物或其组合物的步骤，其中所述大麻素受体为CB1或CB2受体；且所述化合物为受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防CB受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的本发明的化合物与治疗剂(如抗惊厥剂或避孕剂)或其组合物的联合产品和/或疗法的步骤，其中所述大麻素受体为CB1或CB2受体；且所述化合物为受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。应清楚的是适用于联合产品和/或疗法的避孕剂并不限于口服避孕剂，还包括其它常规的可获得的避孕剂，如那些经皮、注射或通过植入给药的避孕剂。除进一步指明外，"联合产品和/或疗法"指一种药用组合物，其包含式(I)或(Ia)化合物以及一或多种治疗剂。当合并达到有效量时，调整式(I)或(Ia)化合物和一或多种治疗剂的剂量。本文所用的"患者"指患病的主体，其可以是动物，优选哺乳动物，最优选为人，其是治疗、观察或试验的目标，并且面临(或易受)形成CB受体介导的综合征、紊乱或疾病的风险。术语"给药"根据本发明方法所论释。这些方法包括在治疗过程中的不同时间或同时，以联合用药的产品形式，治疗或预防性给予有效量的本发明的组合物或药物。预防性的给药可在CB受体介导的综合征、紊乱或疾病的特征症状显现之前进行，以便治疗、緩解、预防或延緩所述综合征、紊乱或疾病的发展过程。还应清楚本发明方法涵盖本领域技术人员所使用的所有治疗或预防性治疗方案。术语"有效量"指研究者、兽医、医生或其他临床医师寻求的、在组织系统、动物或人中引发生物学或医学响应的活性化合物或药物的量，其包括緩解所治疗的综合征、紊乱或疾病的症状的量。本发明化合物的有效量为大约每日0.001mg/kg至约300mg/kg。当本发明涉及将式(I)化合物和抗惊厥剂或避孕剂联合给药时，术语"有效量"指各药物联合一起的量，其联合的作用引发所要求的生物学或医学响应。如本领域技术人员清楚的一样，可将联合产品中所包含的有效量的各组分独立地最优化和混合，以达到协同的效果，其中与如果将联合产品中的各组分单独给药，会更加减轻病理症状。例如，包含给予式(I)化合物和托吡酯的联合药品和/或疗法的有效量即是当一起或顺次给予时，具有有效的合并效果的式(I)化合物的量和托吡酯的量。另外，本领域技术人员公认如以上实施例所示，当联合产品和/或疗法的用量有效时，该式(I)化合物的量和/或抗惊厥剂(如托p比酯)的量单独可能有效或无效。当本发明涉及联合产品和/或疗法时，可将本发明化合物和抗惊厥剂或避孕剂通过任何适合的途径、同时、顺次或以单一药用组合物的形式共同给予。当将本发明化合物和抗惊厥剂或避孕剂成分分57别给予时，每日给予的各化合物的剂量的次数不必相同，例如，当一种化合物可具有更长的作用时间时，因此，可将化合物以^1小的频率给予。可将式(I)化合物和抗惊厥剂或避孕剂通过相同或不同的给药途径给予。可将式(I)化合物和抗惊厥剂或避孕剂通过相同或不同的给药途径给予。给药方法的适当的实例为口服、静脉内(iv)、肌内(im)和皮下(sc)给药。还可通过装有或无泵装置的经颅内或脊髓内的针和/或导管传递，将化合物直接给予神经系统，包括但不限于大脑内、心室内、脑室内、鞘内、池内、脊柱内和/或脊柱周围途径的给药途径。才艮据同时或交替给药方案，在治疗过程的中的相同或不同时间，同时以分剂量或单剂量形式，将式(I)化合物和抗惊厥剂或避孕剂给药。给药的最佳剂量可通过本领域技术人员很容易确定，其将随着具体使用的化合物、给药方式、制剂的剂量和疾病状况的发展而变化。另外，与具体所治疗的患者相关的因素，包括患者的性别、年龄、体重、饮食、给药次数和并发症，也致使需要调整剂量。术语"CB受体介导的综合征、紊乱或疾病"指与由CB受体介导的生理反应相关的综合征、紊乱或疾病，使得有机体不适或减少预期寿命。CB受体相关的综合征、紊乱或疾病可出现于动物和人体中，包括食欲、代谢、糖尿病、肥胖症、青光眼相关的眼内压、社交、情感、癫痫发作、物质滥用、学习、认知、记忆、器官收缩、肌肉痉挛、肠、呼吸、行动能力、运动、免疫、炎症、细胞生长、疼痛或神经变性相关的综合征、紊乱或疾病。食欲相关的综合征、紊乱或疾病包括肥胖症、超重症状、厌食症、食欲过盛、恶质病、食欲失调等。肥胖症相关的综合征、紊乱或疾病包括由遗传、饮食、食物摄入量、代谢综合征、紊乱或疾病、下丘脑紊乱或疾病、年龄、活动减少、脂肪聚集分布异常、脂肪层分布异常等引起的肥胖症。代谢作用相关的综合征、紊乱或疾病包括代谢综合征、血脂障碍、血压升高、糖尿病、胰岛素敏感或抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三脂血症、动脉粥样硬化、肝肿大、脂肪变性、异常丙氨酸氨基转移酶水平、炎症、动脉粥样硬化等。糖尿病相关的综合征、紊乱或疾病包括葡萄糖功能失调、胰岛素耐受性、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、血脂障碍、高血压、肥胖症等。n型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)是一种代谢紊乱(即一种代谢相关的综合征、紊乱或疾病)，其中葡萄糖功能失调和胰岛素耐受性导致青少年和成人慢性、长期医学并发症，影响眼、肾、神经和血管，并能导致失明、晚期肾病、心肌梗塞或截肢术等。葡萄糖功能失调包括不能制备出足够的胰岛素(异常胰岛素分泌)和不能有效的使用胰岛素(对耙器官和组织中^^岛素作用具有耐受性)。患有n型糖尿病的个体具有相对缺乏的胰島素。在这些个体中，虽然血浆胰岛素水平比预期存在的血浆葡萄糖水平低，但在绝对概念上是正常至高水平的。n型糖尿病的特征为下列临床体征或症状血浆葡萄糖浓度持续升高或高血糖症；多尿症；烦渴和/或多食；慢性孩bk管并发症，如视网膜病、肾病和神经病；以及大血管并发症，如高脂血症和高血压。这些樣i-和大-血管并发症可导致失明、晚期肾病、截肢术和心肌梗塞。胰岛素耐受性综合征(IRS)(也称为X综合征，代谢综合征或代谢X综合征)是一种呈现发展为II型糖尿病和心血管疾病的风险因素的疾病，包括葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、胰岛素抗性、血脂障碍(例如高甘油三酯、低HDL-胆固醇等)、高血压和肥胖症。社交或情感相关的综合征、紊乱或疾病包括抑郁症、焦虑症、精神病、社交感情障碍或认知疾病等。物质滥用相关的综合征、紊乱或疾病包括滥用药物、药物戒断、酒精滥用、酒精戒断、尼古丁戒断、可卡因滥用、可卡因戒断、海洛英滥用、海洛英戒断等。学习、认知或记忆相关的综合征、紊乱或疾病包括由于年龄、疾病、药物副作用(不良反应)等导致的记忆丧失或损伤等。肌肉痉挛综合征、紊乱或疾病包括多发性硬化病、脑性麻痹等。行动能力和运动的综合征、紊乱或疾病包括中风、帕金森氏病、多发性硬化病、癫痫等。肠相关的综合征、紊乱或疾病包括肠运动失调相关的疾病(或者伴随疼痛、腹泻或便秘或无)、肠易激惹综合征(以及其它肠运动障碍的形式等)、炎性肠道疾病(如溃疡性结肠炎、节段性回肠炎等)以及腹部疾病。呼吸相关的综合征、紊乱或疾病包括慢性肺阻塞性疾病、肺气肿、哮喘、支气管炎等。免疫和炎症相关的综合征、紊乱或疾病包括过敏症、类风湿性关节炎、皮炎、自身免疫性疾病、免疫缺陷、慢性神经病性疼痛等。细胞生长相关的综合征、紊乱或疾病包括哺乳动物细胞增殖失调、乳腺癌细胞增殖、前列癌腺细胞增值等。疼痛相关的综合征、紊乱或疾病包括中枢和外周途径介导的疼痛、骨和关节疼痛、偏头痛有关的疼痛、癌症疼痛、经期痉挛、阵痛等。神经变性相关的综合征、紊乱或疾病包括帕金森氏病、多发性硬化病、癫痫、创伤性头或脑损伤伴随的局部缺血或继发性生化损伤、脑炎、目艮损伤或中风等。60本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防大麻素受体激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的本发明的大麻素激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防大麻素受体激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括联合给予所述患者有效量的本发明的大麻素激动剂化合物与抗惊厥剂或其组合物的产品和/或疗法的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防大麻素受体反向-激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的本发明的大麻素反向-激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防大麻素受体反向激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括联合给予所述患者有效量的本发明的大麻素反向-激动剂化合物与抗惊厥剂或其组合物的产品和/或疗法的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防大麻素受体反向激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括联合给予所述患者有效量的本发明的大麻素反向-激动剂化合物与一或多种避孕剂或其组合物的产品和/或疗法的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防大麻素受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的本发明的大麻素拮抗剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防大麻素受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括联合给予所述患者有效量的本发明的大麻素拮抗剂化合物与抗惊厥剂或其组合物的产品和/或疗法的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防大麻素受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括联合给予所述患者治疗或预防有效量的本发明的大麻素拮抗剂化合物与一或多种避孕剂或其组合物的产品和/或疗法的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防CB1受体激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的本发明的CB1激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防CB1受体激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括耳关合给予所述患者有效量的本发明的CB1激动剂化合物和抗惊厥剂或其组合物的产品和/或疗法的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防CB1受体反向-激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的本发明的CB1反向-激动剂或其组合物的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防CB1受体反向-激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括联合给予所述患者有效量的本发明的CB1反向-激动剂化合物和抗惊厥剂或其组合物的产品和/或疗法的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防CB1受体反向-激动剂介导的综合征、紊^^或疾病的方法，该方法包括联合给予所述患者有效量的本发明的CB1反向-激动剂化合物和一或多种避孕剂或其组合物的产品和/或疗法的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防CB1受体反向-激动剂介导的与食欲相关的肥胖症有关的或代谢有关的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的本发明的CB1反向-激动剂或其组合物的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防CB1受体反向-激动剂介导的与食欲相关的肥胖症有关的或代谢有关的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括联合给予所述患者有效量的本发明的CB1反向-激动剂化合物和抗惊厥剂或其组合物的产品和/或疗法的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防CB1受体征、紊乱或疾病的方法，该方法包括联合给予所述患者有效量的本发明的CB1反向-激动剂化合物和一或多种避孕剂或其组合物的产品和/或疗法的步骤。食欲相关的综合征、紊乱或疾病包括肥胖症、超重症状、厌食症、食欲过盛、恶质病、食欲失调等。肥胖症相关的综合征、紊乱或疾病包括由下列因素引起的肥胖遗传、饮食、食物摄入量、代谢综合征、紊乱或疾病、下丘脑紊乱或疾病、年龄、活动减少、脂肪聚集分布异常、脂肪层分布异常等。代谢作用相关的综合征、紊乱或疾病包括代谢综合征、血脂障碍、血压升高、糖尿病、胰岛素敏感或抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三脂血症、动脉粥样硬化、肝肺大、脂肪变性、异常丙氨酸氨基转移酶水平、炎症、动脉粥样硬化等。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防CB1受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的本发明的CB1拮抗剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防CB1受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括联合给予所述患者有效量的本发明的CB1拮抗剂化合物和抗惊厥剂或其組合物的产品和/或疗法的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防CB1受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括联合给予所述患者有效量的本发明的CB1拮抗剂化合物和一或多种避孕剂或其组合物的产品和/或疗法的步骤。63本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防CB2受体激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的本发明的CB2激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防CB2受体激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括联合给予所述患者有效量的本发明的CB2激动剂化合物和抗惊厥剂或其组合物的产品和/或疗法的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防CB2受体反向激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括联合给予所述患者有效量的本发明的CB2反向激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防CB2受体反向激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括联合给予所述患者有效量的本发明的CB2反向激动剂化合物和抗惊厥剂或其组合物的产品和/或疗法的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防CB2受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的本发明的CB2拮抗剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防CB2受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括联合给予所述患者有效量的本发明的CB2拮抗剂化合物和抗惊厥剂或其組合物的产品和/或疗法的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防代i射相关的综合征、紊乱或疾病、食欲相关的综合征、紊乱或疾病、糖尿病相关的综合征、紊乱或疾病、月巴胖症相关的综^^征、紊乱或疾病或者学习、认知或记忆相关的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的本发明的化合物或其组合物的步骤。本发明包括一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防代谢相关的综合征、紊乱或疾病、食欲相关的综合征、紊乱或疾病、糖尿病相关的综合征、紊乱或疾病、肥胖症相关的综合征、紊乱或疾病或者学习、i人知或记忆相关的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括联合给予所述患者有效量的本发明的化合物和抗惊厥剂或其组合物的产品和/或疗法的步骤。本发明包括一种药用组合物或药物，其包含一种本发明化合物和任选的药学上可接受的载体的混合物。本发明包括一种药用组合物或药物，其包含两或多种本发明化合物和任选的药学上可接受的栽体的混合物。本发明包括一种药用组合物或药物，其包含式(I)化合物、抗惊厥剂和任选的药学上可接受的栽体的混合物。这些药用组合物主要用于治疗患有以下病症的患者代谢相关的综合征、紊乱或疾病、食欲相关的综合征、紊乱或疾病、糖尿病相关的综合征、紊乱或疾病、月巴胖症相关的综合征、紊乱或疾病或者学习、认知或记忆相关的综合征、紊乱或疾病。剂包括，但不限于托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或药学上可接受的盐。托吡酯(Topiramate)，2,3:4，5-双-0-(1-曱基亚乙基)-(3-D-吡喃果糖皿磺酸酯，目前在美国、欧洲以及全世界的大多数其它市场上市，用于治疗患有单纯及复杂的部分癫痫患者的癫痫发作以及患有原发性或继发性全身癩痫发作患者的癲痫发作。目前可获得的托吡酯为口月良给药的圆形片，其包含25mg、100mg或200mg活性成分，以及供口服给药的15mg和25mg喷洒(sprinkle)胶嚢剂，其作为整胶嚢或开口并喷散在软性食物上服用。结合到本发明中作为参考的美国专利4，513,006公开了托吡酯及其类似物、其制备方法以及治疗癫痫的用途。另外，托吡酯还可通过结合到本发明中作为参考的美国专65利5,242,942和5,384,327中公开的方法制备。本文所用的术语"托吡酯的类似物"指美国专利4,513,006中^Hf的式(I)的^磺酸酯化合物(参见U.S.4,513,006的笫一专栏第36-65行)。在用于与式(I)或(Ia)化合物联合使用的本发明方法中，托吡酯(或托吡酯的类似物)的给药范围为每日大约10至约1000mg,优选范围为每日约10至约650mg,更优选范围为每日约15至约325mg,每日1或2次给予。卡马西平，5H-二苯并[b，f]氮杂蕈-5-碳酰胺，是一种抗惊厥剂和三叉神经痛的特异性镇痛剂，市售形式为口服给药的100mg、200mg的咀嚼片，100、200和400mg的XR(延长释放)片以及100mg/5mL(茶匙)的混悬剂；全文结合到本发明中作为参考的美国专利2,948,718公开了卡马西平及其使用方法。在用于与式(I)或(Ia)化合物联合使用的本发明方法中，卡马西平的给药范围为每日大约200至约1200mg;优选每日约400mg。丙戊酸，2-丙基戊酸或二丙基乙酸，是抗癫痫药，为市售获得的软弹性胶嚢，每粒含250mg丙戊酸，以及糖浆剂，其每5mL含有相当于250mg丙戊酸的丙戊酸钠盐。丙戊酸及其各种药学上可接受的盐在美国专利4,699,927中公开，其全文结合到本发明中作为参考。在用于与式(I)或(Ia)化合物联合使用的本发明方法中，丙戊酸的给药范围为每日大约250至约2500mg;优选每日约1000mg。拉莫三嗪(Lamotrigine)，3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1，2,4-三嗪，为市售可获得的用于口服的抗癫痫药，其为片剂形式，每片含25mg、100mg、150mg和200mg拉莫三溱，以及咀嚼可分散片形式，每片含2mg、5mg或25mg拉莫三嗪。拉莫三嗪及其用途在美国专利4,486,354中公开，其全文结合到本发明中作为参考。66在用于与式(I)或(Ia)化合物联合使用的本发明方法中，拉莫三嗪的给药范围为每日大约50至约600mg，以l-2个分剂量给予；优选每日约200至约400mg;最优选每日约200mg。加巴喷丁(Gabapentin),l-(氨基曱基)环己烷乙酸，是市售提供的治疗成人癩痫和带状疱療后神经痛的辅助药物，其胶嚢剂含有100mg、300mg和400mg加巴喷丁，薄膜包衣片剂包含600mg和800mg加巴喷丁，口服溶液含有250mg/5mL加巴喷丁。加巴喷丁及其使用方法在美国专利4,024,175和4,087,544中说明，其全文结合到本发明中作为参考。在用于与式(I)或(Ia)化合物联合使用的本发明方法中，加巴喷丁的给药范围为每日大约300至约3600mg,以2-3个分剂量给予；优选每日约300至约1800mg;最优选约每日900mg。苯妥英钠，5,5-二苯乙内酰脲钠盐是一种抗惊厥剂，其可市售获得的是口服给药的胶嚢剂，每粒含有100mg、200mg或300mg苯妥英钠。在用于与式(I)或(Ia)化合物联合使用的本发明方法中，苯妥英钠的给药范围为每日大约100至约500mg;优选每日约300至约400mg;最优选每日约300mg。本发明还包括一种药用组合物或药物，其包含式(I)或(Ia)化合物、一或多种避孕剂和任选的药学上可接受的载体的混合物。适用于组合产品和/或疗法中的避孕剂包括，例如ORTHOCYCLE風ORTHOTRI-CYCLEN⑧、ORTHOTRI誦CYCLENLO和ORTHOEVRA,所有这些均可由Ortho-McNeilPharmaceutical,Inc.,Raritan，NJ获得。还应清楚的是适用于本发明的避孕剂包含那些包括叶酸成分的避孕剂。已鉴定出吸烟和/或肥胖是月艮用口服避孕剂的妇女中的风险因素。已发现CB1受体拮抗剂和反向激动剂为有用的治疗剂，用以降低吸烟的冲动并帮助患有饮食紊乱的患者减轻体重。因此，本发明还包括降低与吸烟或服用避孕剂的妇女肥胖相关的风险因素的方法，其通过将避孕剂与至少一种式(I)或(Ia)的CB1受体拮抗剂和/或CB1受体反向激动剂化合物共同给予进行。这些化合物或其药用组合物或药物的用途是降低吸烟的欲望和/或帮助服药避孕剂的患者降低体重。术语"组合物，，指含有特定量的特定组分的产品，以及从特定量的特定组分的组合中直接或间接产生的任何产品。本发明还包括将一或多种本发明化合物和药学上可接受的栽体混合；并且包括由这种方法产生的那些组合物。所设计的方法包括传统和现代制药技术。除式(I)或(Ia)化合物外，本发明的药用组合物还可含有式(I)或(Ia)化合物的药学上可接受的盐或这些化合物或盐的前药或药学活性的代谢物以及药学上可接受的载体。术语"药物"指用于治疗、緩解或预防大麻素受体介导的症状、疾病或病症的产品。"药学上可接受的载体"指分子实体和组合物，其具有用于制备本发明组合物的足够的纯度和质量，并且当适当地给予动物或人时，不产生不利的、过敏性或其它不适当的反应。由于临床和兽用用途都平等的包括在本发明范围之内，因此药学上可接受的制剂包括临床或兽药用途的组合物或药物制剂。本发明包括制备所述组合物或药物的方法，该方法包括将任何本发明化合物和药学上可接受的载体混合，并且包括由该方法得到的那些组合物或药物。所设计的方法包括常规和非常规制药技术。其它实例包括包含与药学上可接受的载体混合的至少两种本发明化合物的混合物的组合物或药物。可依据给药方法，以多种剂量单位形式，将所述组合物或药物给药；其中这些方法包括(不限于)采用给药领域内普通技术人员熟知的适合的剂型经口服、舌下、鼻内(吸入或吹入)、经皮、直肠、阴道、局部(封闭或不封闭)、静脉内(大剂量注射或输注)或者注射(腹膜内、皮下、肌内、瘤内或胃肠外)给予。因此，术语"剂量单位"或"剂量形式"互换使用以指(不限于)片剂、丸剂、月交嚢剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂、混悬剂、栓剂、粉末剂、颗粒剂或无菌溶液剂、乳剂或混悬剂(用以从安瓿中或使用诸如自动注射装置注射或者用作气雾剂、喷雾剂或滴剂)。另外，可将所述组合物以适于每周或每月给药的形式提供(如以适合提供供肌内注射的贮库(depot)制剂的活性化合物的不溶性盐的形式(如癸酸盐))。在制备剂型中，可将主要的活性成分(如本发明化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物、对映体或非对映体)任选与以下物质混合:一或多种药用载体(如淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、崩解剂等)、一或多种惰性药用赋形剂(如水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂、糖浆等)、一或多种常规的片剂成分(如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙、任何各种树胶等)和形成均相组合物(其中将活性成分均匀分散或混悬于整个混合物中)的稀释剂(如水等)，其可易被亚分成含有等量本发明化合物的剂量单位。粘合剂包括，但不限于淀4分、明胶、天然糖(如葡萄糖、P-乳糖等)、玉米增甜剂^及天然和合成胶(如阿拉伯胶、黄耆胶、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯曱酸钠、乙酸钠、氯化钠等)。崩解剂包括,但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。由于易于给药，片剂和胶嚢剂代表一类其中使用固体药用载体的有利的口服剂量单位形式。如果要求，可通过标准技术，将片剂包制糖衣或薄膜衣或肠溶衣。还可将片剂包衣或其它配制方式制成供延长治疗作用的包衣片。例如，所述剂型可包含内剂量和外剂量组分，外组分是包封在内组分上的外壳形式。还可将两种组分分层，其为胃内不崩解的层(如肠衣层)，而允许内成分完整通过十二指肠或69者延緩或持续释放的层。可使用肠衣和非肠衣层或者包衣材料(如聚合酸、虫胶、乙酰基醇、醋酸纤维素等)或者其组合。其中可将本发明化合物制成供口服给药的液体形式包括(但不限于)水性溶液剂、适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂(使用适合的合成或天然树胶分散或助悬剂，如黄耆胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧曱基纤维素钠、曱基纤维素、聚乙烯-吡咯烷酮、明胶等)、矫味乳剂(使用适合的食用油，如棉籽油、芝麻油、椰子油、花生油等)、酏剂和其它带有各种药学上可接受的溶媒的类似的液体形式。再如本领域所知，另外可将所述化合物通过注射胃肠外给药。对于胃肠外给药，无菌溶液或可注射混悬液可以是胃肠外介质，其中可使用适合的液体载体、助悬剂等。无菌溶液是优选的胃肠外介质。当要求静脉内给药时，使用通常包含适当的防腐剂的等渗制剂。胃肠外制剂可由溶解于或混合于适合的惰性液体载体的所述活性成分构成。可接受的液体载体包括水性溶剂等以及其它增加溶解度或防腐作用的任选成分。这些水性溶剂包括无菌水、纟木格氏溶液或等渗盐水溶液。或者，可使用无菌非挥发性油类作为溶剂。其它任选的成分包括植物油(如花生油、棉籽油、芝麻油等)、有机溶剂(如可溶性缩酮(solketal)、甘油、曱酰基等)、防腐剂、等渗剂、助溶剂、稳定剂、疼痛緩解剂等。胃肠外制剂可通过将活性成分溶解或悬浮于液体载体中制备，其中该终剂量单位包含0.005-10%重量的活性成分。可使用适合的鼻内载体，将本发明化合物鼻内给药。可使用适合局部经皮载体或透皮贴剂，将本发明化合物局部给药。通过经皮传递系统的给药要求连续剂量的给药方案，而不是间断剂量的给药方案。还可将本发明化合物通过快速溶解或緩慢释放性组合物给药，其中所述组合物包括可生物降解的快速溶解或緩慢释放载体(如多聚物载体等)和本发明化合物。快速溶解或緩慢释放载体是本领域熟知物并能快速或緩慢降解/溶解于适合环境中(如水性、酸性、碱性等)的复合物。这些粒子是有用的，原因是它们降解/溶解于体液中，并在其中释放活性成分。可使用本领域普通技术人员已知的技术，将这种组合物中所用的本发明化合物、载体或任何赋形剂的粒子体积进^f于最优化调整。本发明包括本发明化合物或其前药的组合物，所述化合物或其前药以能给有需要的患者緩解症状所必要的预防或治疗有效量存在。本发明化合物或其前药的预防或治疗有效量的范围可为约0.001mg至约1g,可将其制成适用于给药方法和给患者所选定的给药方案的任何形式。根据所治疗的患者和疾病，对于平均体重大约70kg的人，每曰的预防或治疗有效量的范围可为约0.001mg/kg至约300mg/kg;约0.01mg/kg至约200mg/kg;约0.05mg/kg至约100mg/kg;或者约0.1mg/kg至约50mg/kg。最佳的预防或治疗有效量以及给药方法和给药方案可由本领域技术人员很容易地确定，并将根据与以下有关的因素变化所治疗的具体患者(年龄、体重、饮食和给药次数)、所治疗的疾病的严重程度、正在使用的化合物和剂量单位、给药方式和制剂的剂量。可将剂量单位以每日一次至约五次的给药方案给服，以达到治疗或预防的有效量。口服给药的优选剂量单位是片剂，其包含O.Ol、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250或500mg活性成分。本发明的实例包括用于本文所述的治疗方法和药用组合物的代表性化合物，其选自(1)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7画(4-氟-亚苄基)-3-[(111)-1-苯基-乙基-氨基曱酰基]-1,4,6，7-四氬-吡唑并[4,3《]吡咬-5-羧酸曱酯，(2)(7E)-l國(2,4-二氯画苯基)-7陽(4-氟-亚千基)誦3-[(lR)画l-苯基-乙基誦氨基甲酰基]-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯，(3)(7E)-5-乙酰基-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氢-m-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺，(4)(7E)-3-[(lS)-l-环己基-乙基tt曱酰基]-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-l，4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(5)(7E)-5-乙酰基-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸哌啶-l-基酰胺，(6)(7E)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-(哌啶-l-基氨基曱酰基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(7)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡咬-3-羧酸哌啶-l-基酰胺，(8)(7￡)-3-[(111)-1-环己基-乙基氨基曱酰基]-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-;5-羧酸曱酯，(9)(7E)-5-乙酰基-l-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4，3-c]吡咬-3-羧酸[(lR)-l-环己基-乙基]-酰胺，(10)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5，6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺，(11)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-[(111)-1-苯基-乙基-氨基曱酰基H,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸千基酯，(12)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-曱磺酰基-4,5，6,7國四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-(l-苯基-乙基)-酰胺，(13)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚节基)-5-(甲苯-4-磺酰基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-(l-苯基-乙基)-酰胺，(14)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-[(lR)-(l-苯基-乙基)-酰胺],72(15)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-(1-吡啶-2-基-乙基-氨基曱酰基)-l，4,6,7-四氢-p比唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯，(16)(7E)-l-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(17)(7E)-5-乙酰基-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(18)(7E)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氣-亚苄基)-3-(1-吡啶-2-基-乙基-氨基曱酰基)-l，4,6，7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(19)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-[(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺],(20)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚卡基)-3-(l-吡啶-2-基-乙基-氨基曱酰基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸千基酯，(21)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-(曱苯-4-磺酰基)-4,5，6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(22)(7E)-l-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-曱磺酰基-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(23)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-曱磺酰基-4,5,6,7-四氬-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(24)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4，5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-环己基-乙基]-酰胺，(25)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-甲磺酰基-4,5,6,7画四氬-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-环己基-乙基]-酰胺，(26)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-(曱苯-4-磺酰基)-4，5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-环己基-乙基]-酰胺，73(27)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-l，4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,5-二羧酸3-([(lR)-l-环己基-乙基]-酰胺^-乙基酰胺，(28)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-曱磺酰基-4,5,6,7-四氬-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸哌啶-l-基酰胺，(29)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-l,4,6，7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-哌啶-l-基酰胺，(30)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚苄基)-3-1(111)-1-苯基-乙基氨基曱酰基]-l，4,6，7-四氢-吡唑并[4,3《]吡啶-5-羧酸叔丁基酯，(31)(7E)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚苄基)-3-(1-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基H，4,6，7-四氬-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯，(32)C7E)-l-p,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚苄基H-(哌啶-l-基M曱酰基)-l,4,6,7-四氬-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯，(33)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氢-111-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺，(34)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-5-二甲基氨磺酰基-7-(4-氟-亚苄基)-4,5,6，7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-S-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]誦酰胺，(35)(7E)-1-(2,4-二氯-苯基)-5-曱磺酰基-7-(4-曱氧基-亚苄基)-4,5,6,7-四氢-111-吡唑并[4,3《]吡啶-3-羧酸[(111)-1-苯基-乙基]-酰胺，(36)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚节基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-([(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺}，(37)(7E)-5-乙酰基-l-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚苄基)-4，5,6,7画四氬-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺，74(38)(7E)-[l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-[(lR)-l-苯基-乙基氨基曱酰基]-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酸乙酯，(39)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚苄基)-3-[(111)-1-苯基-乙基M甲酰基]-l,4，6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸乙酯，(40)(7E)-1-(2,4-二氯-苯基)-5-曱酰基-7-(4-曱氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺，(41)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-曱酰基-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺，(42)(7E)-1-(2,4-二氯-苯基)-5-二曱基氨磺酰基-7-(4-曱氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-(l-苯基國乙基)-酰胺],(43)(7￡)-[1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4誦曱氧基-亚苄基)-3-[(111)-1-苯基-乙基氨基曱酰基]-l,4,6，7-四氢-吡唑并[4,3《]吡咬-5-基]-乙酸乙酯，(44)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-4,5,6，7-四氢-111-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(45)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氢-111-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸哌啶-l-基酰胺，(46)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-5-曱磺酰基-7-(4-曱氧基-亚千基)-4，5,6,7-四氬-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸哌啶-l-基酰胺，(47)(7E)-5-乙酰基-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚千基)-4,5,6,7画四氬-lH-吡唑并[4,3-c]p比啶-3-羧酸哌咬-l-基酰胺，(48)(7E)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-3-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(49)(7E)-l-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-l,4，6,7-四氢画吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-哌啶-l-基酰胺，(50)(7E)-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-[(lR)-l-苯基-乙基M曱酰基]-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯，(51)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-5-二曱基氨磺酰基-7-(4-曱氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氬-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸哌啶-l-基酰胺，(52)(7E)-[l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚苄基)-3-(哌啶-l-基氨基曱酰基)-l，4,6,7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡咬-5-基]-乙酸乙酯，(53)(7￡)-5-乙酰基-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚节基)-4,5,6,7-四氩-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(54)(7E)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚千基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-[(1-吡啶-2-基乙基)-酰胺]，(55)(7E)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-3-(1-吡啶-2-基-乙基氨基曱酰基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶羧酸曱酯，(56)(冗)-1-(2,4-二氯-苯基)-5-甲磺酰基-7-(4-曱氧基-亚苄基)-4,5,6，7-四氢-111-吡唑并[4,3《]吡啶-3-羧酸(1-吡啶-2-基乙基)-酰胺，(57)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-5-二曱基氨磺酰基-7-(4-曱氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(l-吡啶-2-基乙基)-酰胺，(58)(7E)-[l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-3-(l-哌啶-2-基乙基氨基曱酰基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酸乙酯，(59)(7E)-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺，(60)(7E)-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-[(lR)-l-苯基-乙基氨基曱酰基]-l,4,6,7-四氬-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(61)(7E)-5-乙酰基-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺，(62)(7E)-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-l,《6,7-四氢-吡唑并["-c]吡啶-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-([(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺〉，(63)(7￡)-1-(4-氯-苯基)-5-二曱基氨磺酰基-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氬-111-吡唑并[4，3《]吡啶-3-羧酸[(111)-1-苯基-乙基]-酰胺，(64)(7￡)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚卡基)-5-甲磺酰基-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3誦c]吡啶國3画羧酸[(lR)-l-苯基陽乙基]-酰胺，(65)(7E)-[l-(4-氯-苯基)-7國(4-氟-亚苄基)-3-[(lR)-l-苯基-乙基氨基曱酰基]-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3《]吡啶-5-基]-乙酸乙酯，(66)(7E)-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-l,4,6，7-四氢-吡唑并[4,3-c〗吡咬-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-[(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺],(67)(7E)-1-(4-氯-苯基)-5-曱磺酰基-7-(4-曱氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氬-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(68)(7E)-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-3-(l-吡啶-2-基-乙基絲甲酰基)-l,4,6,7-四氬-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(69)(7E)-5-乙酰基-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4，5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡咬-3-羧酸(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(70)(7E)-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基氨基甲酰基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡咬-5-羧酸曱酯，(71)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚节基)-3-[(111)-1-吡啶-2-基乙基氨基曱酰基]-l，4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯，(72)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氬-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺，(73)(7E)-5-乙酰基-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氢77-111-吡唑并[4,3《]吡啶-3画羧酸(六氢國环戊二烯并[(;]吡咯-2國基)-酰胺，(74)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-3-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基氨基曱酰基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(75)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氢-111-吡唑并[4,3《]吡咬-3-羧酸[(111)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，(76)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氢-lH國吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺，(77)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-3-[(111)-1-吡啶-2-基乙基氨基甲酰基]-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3《]吡啶-5_羧酸曱酯，(78)(7E)-5-乙酰基-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-4,5，6,7國四氬-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，(79)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚千基)-l，4，6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-([(lR)-l-吡啶-2-基乙基]-酰胺},(80)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-5-曱磺酰基-7-(4-曱氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氢-111-吡唑并[4,3《]吡啶-3-羧酸[(111)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，(81)C7E)-l-(^-二氯-苯基)小(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基M曱酰基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(82)l-千基-3-[(2S)-l,3,3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基曱酰基]隱1,4,6,7-四氬-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯，(83)1-千基-3-(1,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基曱酰基)-781,4,6,7-四氬-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(84)l-千基-3-(l,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2隱基氨基曱酰基)誦1，4，6,7-四氬-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸乙酯，(85)l-苄基-3-(l,3,3-三曱基画双环[2.2.1]庚-2國基氨基曱酰基)國1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸苄基酯，(86)5-乙酰基-l-千基-4，5,6,7-四氬-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(1，3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，(87)l-千基-5-丙酰基-4，5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(1,3,3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，(88)1-苯基-3-(1,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基曱酰基)-1,4,6，7-四氬-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸乙酯，(89)1-苯基-3-(1,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基曱酰基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯，(90)1-丁基-3-(1,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基曱酰基)-1,4，6,7-四氬-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(91)l画环己基-3-(l,3，3國三曱基-双环[2.2.1]庚國2國基氨基曱酰基)國1,4,6，7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯，(92)1-环己基-3-(l，3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基曱酰基)-1，4,6,7-四氬-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(93)1-环己基-3-(l,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基曱酰基)-1,4,6,7-四氬-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸乙酯，(94)l-环己基-3-(l，3，3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基曱酰基)國1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸苄基酯，(95)l-环己基-5-丙酰基-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(1,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，(96)5-乙酰基-l-环己基-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(1,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，(97)l-环己基-5-(甲苯-4-磺酰基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，(98)1-千基-5-(曱苯-4-磺酰基)-4,5,6,7-四氢-111-吡唑并[4,3-(;]吡啶-3-羧酸(l,3,3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，(99)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-[(lR)-l-晚啶-2-基乙基氨基曱酰基]-l，4,6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯，(100)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，(101)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-曱磺酰基-4,5,6,7-四氬-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，或(102)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-(4-羟基-哌啶-l-基M曱酰基)-l，4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯。W才法本发明的代表化合物可根椐以下所迷的通用合成方案合成，在以下的特定合成实施例中更具体地说明。通过示例性途径提出通用的方案和特定的实施例；本发明不应该受限于所表达的化学反应和条件。所述方案和实施例中使用的制备各种原料的方法都在本领域熟练的技术人员的知识之内。并未尝试在任何实施例反应中使获得的收率最优化。本领域技术人员了解如何通过改变常规的反应时间、温度、溶剂和/或试剂来增加收率。用于描述本发明的术语按常规使用，并且对本领域技术人员来讲是已知的。当在本发明中使用时，下列缩写具有所指定的意义Cpd化合物EDCIl-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺DCM二氯曱烷DMAP4-二曱氨基-吡咬80EtOAcKtOBuLDALiHMDS或LHMDSmin(s)/hr(s)N2RT/rt/r.t.TEA或Et3NTHF乙酸乙醋，k丁氧基钾或叔丁醇钾二异丙基氨化锂双(三曱基硅烷基)氨化锂分钟/小时氮气室温三乙胺四氢呋喃方案AX4R4R6X6R7X7将吗啉和催化剂(如催化量的对曱苯磺酸单水合物等)加入到保护的(其中PG指保护基，如Boc、CBz、Fmoc、二苯曱基等)氧代-哌啶化合物Al的溶液中(在诸如苯等的溶剂中)，使之在回流温度下反应约2小时。滴加化合物A2(其中Q-Xa是适合的反应基团，且其中将Q-Xa的某些部分被结合到X7R7上，为反应产物)，将混合物在回流温度下反应过夜，得到化合物A3。在惰性气体(使用诸如氮气等气体)下，将化合物A3的溶液(在诸如THF等溶剂中)滴加到-78°C下的试剂溶液(如LHMDS，在诸如THF81等溶剂中)中，搅拌下、于-78。C反应约1小时。在-78。C下，緩慢加入化合物A4的溶液(在诸如THF等溶剂中)，将混合物在-78。C下搅拌约1小时。将混合物温热至室温，然后在室温下搅拌过夜，得到化合物A5，其无需进一步纯化直接用于下一步骤。将无水肼化合物A6加入到化合物A5溶液(在诸如一或多种MeOH、EtOH、012<312等溶剂中)中，将混合物在室温下搅拌过夜，得到化合物A7。化合物A6上的XaRa取代基部分表示这种可能性，即在异构体分离后，取代的氨基可在NM立置上作为^Ri或者在lSP位置上作为X2R2出现。化合物A7代表一种异构体混合物，其中存在和X2R2异构体。可根据本领域技术人员已知的方法，将肼盐酸盐或二盐酸盐化合物A6转化为游离碱。在本发明实施例中，通过与K2C03反应，可在原处(如本方案中示例性目的所示)或分别(然后加入到反应混合物中)制备所述游离碱。如该方案中所示，还可用各种又&取代基(如上定义)将化合物A6进一步取代。在多种情况下，取代的肼化合物A6由市售提供。当不能市售获得时，可根据本领域技术人员已知的方法制备特殊取代的化合物A6。更具体地讲，在回流下，使卣化的X,Ra取代基部分与水合肼溶液反应，其为化合物A6，无需进一步纯化即可使用。分离化合物A7异构体混合物(通过快速或硅胶层析，用适合的溶剂混合物，如含己烷等的约10%至约30%EtOAc的混合液等洗脱),得到纯的主要异构体化合物A8和次要异构体化合物A9。在主要异构体化合物A8的N1位置上用X,R!(X2R2必须不存在)取代。在次要异构体化合物A9的W位置上用又2112(其中不存在)取代。将水解试剂的水性溶液(如LiOH等在诸如一或多种THF、MeOH、EtOH等溶剂中的水溶液)加入到化合物A8溶液(在诸如THF等溶剂中)中。将混合物在室温下搅拌约4小时，然后浓缩，稀释(用水等)，酸化(用酸如浓度约1N-3N的HC1酸化至约pH4)，得到化合物AIO。将试剂溶液(如一或多种EDCI、HOBt、DMAP等)一次性加入到化合物A10溶液(在诸如DMF、01202等溶剂中)中，将混合物搅拌约30分钟。将化合物All的试剂溶液(使用诸如Et3N等试剂)和催化剂(如催化量的DMAP等)加入到化合物A10混合物中，将其在室温下搅拌过夜，得到化合物A12。83为在本方案中示例性说明，将化合物A12的父3113取代基部分(其中X3不存在，&定义同上)结合到化合物A10中Cs取代基的-C(0)-部分和化合物All的NH2部分的-NH-上。通常化合物All是市售可获得的取代胺。当不能市售获得时，可根据本领域技术人员已知的方法制备特殊取代的胺化合物All。N将脱保护剂(如TFA等，其中PG是Boc)慢慢加入到化合物A12的溶液(在诸如CH2Cl2等溶剂中)中，将混合物在室温下搅拌约1小时，得到化合物A13。将化合物A13的溶液(在溶剂如DCM等中)在水浴中冷却。顺次并慢慢加入试剂(如TEA等)和化合物A14(其中Q是离去基团，如卣素)。将混合物温热至室温，然后搅拌l小时，得到化合物A15,其为式(I)化合物的代表性化合物。本文以下的合成实施例更全面地描述本发明范围内包括的具体化合物的制备。实施例1(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-[(lR)-l-苯基-乙基-氨基甲酰基]-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(Cpd1)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚爷基)-3-[(lR)-l-苯基-乙基-氨基甲酰基]-l,4,6,7-四氬-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酉旨(Cpd2)NlxJ754(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氬-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(111)-1-苯基-乙基]-酰胺(Cpdl5)将吗淋(1.9mL,22mmol)和催化量的对曱苯磺酸单水合物(20mg)加入到4-氧代-哌啶-l-羧酸叔丁基酯化合物la(4.0g，20mmol)的苯(8mL)的溶液中。将混合物回流2小时，然后滴加对氟苯甲醛化合物lb(2.1mL,20mmo1)，将反应混合物回流过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，然后用lNHCl(2x)和盐水洗涂。有机层经硫酸钠干燥，蒸发得到粗产物，经硅胶柱纯化，用15。/QEtOAc/己烷洗脱,得到3-(4-氟-亚苄基)-4-氧代-哌啶-l-羧酸叔丁基酯化合物lc(1.7g，27,9%)。将化合物lc(1.4g,4.6mmol)的THF(2mL)溶液加入到-78。C下的LHMDS(5.5mL的1.0M的THF溶液)的THF(10mL)溶液中，将混合物在-78。C下搅拌l小时。在-78。C下，慢慢加入草酸二乙酯化合物ld(0.62mL,4.6mmol)的THF溶液(2mL),然后在相同温度下搅拌1小时。将混合物逐渐温热至室温，然后在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，溶于EtOAc(200mL)中，然后用INHC1(2x100mL)和盐水洗涤。有机层经^L酸钠干燥，蒸发得到酯化合物le(1.3g,70%),为橙色油状物，其无需进一步纯化而用于下一步骤中。LIHMDS'THF85<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>将无7jc(2,4-二氯-苯基)-肼化合物If(0.52g,2.94mmol)加入到化合物le(1.2g,2.95mmol)的乙醇(30mL)溶液中，室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，将残留物用EtOAc稀释，然后用1NHC1和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发得到粗产物，经硅胶柱纯化，用30%EtOAc/己烷洗脱，得到l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-l，4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-叔丁基酯3-乙基酯化合物lg(0.6g，37.5%)。将化合物lg(0.6g,1.1mmol)溶解于THF(15mL)中，然后加入LiOH水溶液(0.161g在5mL水中)，再加入乙醇(1.7mL)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后浓缩，用水(10mL)稀释，用1NHC1酸化至pH4。将该水性混悬液用EtOAc(50mL)提取，将有机层用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，蒸发得到l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-l,4,6,7-四氬-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-叔丁基酯化合物lh(0.55g,96%)。在50mL圆底烧瓶中，将化合物lh(0.30g,0.;58mmol)溶于DMF(10mL)中，一次性加入EDCI(175mg,0.91mmol)和HOBt(0.1g,0.74mmol),将混合物搅拌0.5小时。加入(R)-(+)-a-曱基千胺化合物li(O.lmL,0.7mmol)、Et3N(0.2mL,1.4mmol)和催化量的4-(二甲^lli》-吡咬(5mg)。将混合物在室温下搅拌过夜，用EtOAc稀释，然后用INHC1(5xl0mL)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，然后浓缩，经珪胶柱纯化，用2Q。/oEtOAc/己烷洗脱，得到化合物2(0.3g,83%)。MS621。将化合物2(0.3g,0.48mmol)溶解于CH2C12(8mL)中，慢慢加入TFA(4mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将得到的黄色油状物溶解于EtOAc(50mL)中，用1NNaOH和盐水洗涤。有机层经辟u酸钠干燥，蒸发得到化合物15(0.24g，96%)。MS521。将溶解于DCM(2mL)中的化合物15(0.052g,0.1mmol)在水浴中冷却。加入TEA(0.04mL,0.29mmol)和氯曱酸甲酯化合物lj(9.9mg,O.lmmol),将混合物温热至室温，搅拌1小时。将混合物浓缩，经制备硅胶板纯化，用40。/。EtOAc/己烷洗脱，得到化合物l(46mg,80%)。MS579。才艮据实施例1方法中的相关步骤并取代适当的原料、试剂和溶剂,制备下列化合物Cpd名称MS"1(7￡)-5-乙酰基-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6，7-四氢-111-~~^J"吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺4(7￡)-3-[(13)-1-环己基-乙基絲甲酰基]-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-627亚节基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡"定-5-羧酸叔丁基酯5(7E)-l-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氲-lH-吡唑并527[4，3-c]吡啶-3-羧酸[(lS)-l-环己基-乙基]-酰胺6(7￡)-5-乙酰基-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚卡基)-4,5,6，7-四氬-111-569吡唑并[4，3-c]吡咬-3-羧酸[(lS)-l-环己基-乙基]-酰胺7(7￡)-3-[(18)-1-环己基-乙基脉曱酰基〗-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-585亚千基)-1,4，6,7-四氢-p比唑并[4,3-c]吡吱-5-羧酸曱酯8(7E)-3-[(lR)-l-环己基-乙基猛曱酰基]-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-627亚卡基)-l，4,6,7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡咬-5-羧酸叔丁基酯9(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-3-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-6001,4,6,7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯10(7￡)-5-乙酰基-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚节基)-4,5，6,7-四氢-111-542吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸哌，定-l-基酰胺8811(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-3-(哌啶-1-基氨基曱酰基)-5581，4,6，7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸甲酯12(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚节基)-4,5，6,7-四氢-111-吡唑并500[4,3-c]吡"定-3-羧酸哌咬-l-基酰胺13(7￡)-3-[(111)-1-环己基-乙基氨基曱酰基]-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-585亚卡基)-l,4,6，7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-S-羧酸甲酯14(7￡)-5-乙酖基-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4，5,6,7-四氢-111-569吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-环己基-乙基]-麵16(7E)-l-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-[(lR)-l-苯基-乙基氨基甲655酰基]-l，4，6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸千基酯17(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-曱磺絲-4，5,6，7-四氢-599lH-吡唑并[4,3-c]吡咬-3-羧酸[(lR)-(l-苯基-乙基)-酰胺]18(7￡)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟誦亚卡基)-5-(甲苯斗磺絲)-4,5,6，7-675四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡咬-3-羧酸[(lR)-(l-苯基-乙基)-酰胺]19(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚卡基)-l，4,6,7-四氢-p比唑并[4,3-c]592吡啶-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-[(lR)-(l-苯基-乙基)-酰胺〗20(7E)-l-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚卡基)-3-(l-吡啶-2-基-乙基氨基甲622酰基)-l,4，6，7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯21(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5，6,7-四氢-lH-吡唑并522[4,3-c]吡梵-3-羧酸(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺22(7￡)-5-乙酰基-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚节基)-4,5，6，7-四氢-111-564吡唑并[4,3-c]吡"定-3-羧酸(l-p比啶-2-基-乙基)-,23(7E)-l-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-(l-吡啶-2-基-乙基-M580甲酰基)-1,4，6,7-四氢-吡唑并[4,3《]吡啶-5-羧酸甲酯24(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚卡基)-l,4,6,7-四氢-p比唑并[4,3-c]593吡啶-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-[(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺]25(7E)-l-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚节基)-3-(l-吡啶冬基-乙基氨基曱656酰基)-l,4,6,7-四氢-p比唑并[4,3-c]吡咬-5-羧酸苄基酯26(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-(曱苯-4-磺酰基)-4,5，6,7-676四氩-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺27(7￡)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚节基)-5-甲磺酰基-4，5，6,7-四氢-6001H-吡唑并[4,3-c]吡咬-3-羧酸(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺28(7E)-l-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并527[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-环己基-乙基]-酰胺29(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-甲基-4，5,6,7-四氢-lH-吡536唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺30(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-甲磺酰基-4，5,6，7-四氢-605111陽吡唑并[4，3《]吡啶-3画羧酸[(111)-1-环己基陽乙基]-酰胺31(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-(甲苯-4-磺酰基)-4,5，6，7-681四氢-lH-吡唑并[4，3-c]吡咬-3-羧酸[(lR)-l-环己基-乙基]-酰胺32(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚节基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]598吡啶-3,5-二羧酸3-羧酸([(lR)-l-环己基-乙基]-酰胺)5-乙基酰胺33(7￡)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚节基)-5-甲磺酰基-4,5,6,7-四氢-5781H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸哌啶-l-基酰胺34(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚,基)-l,4,6,7-四氢-p比唑并[4，3-c]571吡啶-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-哌啶-l-基酰胺35(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲M^-亚千基)-3-[(lR)-l-苯基乙基氨633基甲酖基]-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡咬-5-羧酸叔丁基酯36(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚卡基)-3-(l-吡咬-2-基乙基氨634基甲酰基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡咬-5-羧酸叔丁基酯37(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚千基)-3-(哌啶-l-基絲甲酰612基)-l，4,6,7-四氲-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯38(7E)-l-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-甲llJ^亚卡基)-4,5，6，7-四氯-lH-吡唑533并[4,3-c]吡咬-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-麵39(7￡)-1-(2，4-二氯-苯基)-5-二甲基氨磺絲-7-(4-氟-亚节基)-4，5,6,7-628四氬-111-吡唑并[4，3《]吡咬-3-羧酸[(111)-l-苯基-乙基]-自40(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-5-曱磺絲-7-(4-曱l^-亚卡基)-4，5,6，7-四611氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡咬-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺41(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲|^-亚千基)-1,4,6，7-四氬-吡唑并6(M[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-([(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺)42(7￡)-5-乙酰基-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚卡基)-4,5,6,7-四氢-5751H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺43(7E)-[l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚卡基)-3-[(lR)-l-苯基-乙基氨基607曱酰基]-l，4，6,7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酸乙酯44(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-3-[(lR)-l-苯基-乙基氨591基曱酰基]-l，4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸乙酯904546474849505152535455565758596061(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-5-曱酰基-7-(4-甲氧基-亚苄基)-4,5,6,7-四氢-5611H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)小苯基-乙基]-酰胺(7E)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚节基)-5-甲酖基-4,5，6,7-四氢-1H-549吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-5-二曱基氨磺酰基-7-(4-曱氧基-亚千基)-6404,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-(l-苯基-乙基)-自(7E)-[1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚千基)-3-[(1R)-1-苯基-乙基619氨基曱酰基]-1，4,6,7-四氲-比唑并[4,3《]吡啶-5-基]-乙酸乙酯(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲M-亚千基)-4,5,6,7-四氲-lH-吡唑534并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(l-吡啶-2-基-乙基)-iUfe(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚节基)-4,5,6，7-四氢-lH-吡唑512并[4,3-c]吡咬-3-羧酸哌啶-l-基^b^(7E)-[l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚节基)-3-[(111)-1-苯基-乙基591氨基曱酰基]-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酸(7￡)-[1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-[(111)-1-苯基-乙基M579甲酰基]-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3《]吡啶-5-基]-乙酸(7E)-l-(2，4-二氯-苯基)-5-曱磺酰基-7-(4-曱氧基-亚苄基)-4，5,6，7-四590氲-lH-吡唑并[4,3-c]吡^L-3-羧酸哌啶-l-基酰胺(7E)-5-乙酰基-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲錄-亚苄基)-4,5,6，7-四氢-554lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸哌吱-l-基,(7E)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-3-(哌啶-曱酰570基)-l,4，6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚卡基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并583[4,3-c]吡咬-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-哌啶-l-基St^(7E)小(4-氯-苯基y7-(4-氟-亚千基"-[(lR)-l-苯基-乙基M甲酰587基]-l,4,6,7-四氬-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-5-二甲基輔酰基-7-(4-曱氧基-亚苄基)-6194,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸哌啶-l-基跣胺，(7￡)-[1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚苄基)-3-(哌咬-l-基氨基甲酰598基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酸乙酯(7￡)-5-乙酰基-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚苄基)-4,5,6,7-四氢-5%lH-吡唑并H,:-c]吡啶-^羧酸(l-吡啶J-基-乙基)-酰胺(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚苄基)-1,4，6,7-四氢-吡唑并605[4,3《]吡咬-3，5-二羧酸5-乙基酰胺3-[(1-吡啶-2_基乙基)-酰胺]62(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚千基)-3-(1-吡啶-2-基-乙基氨592基曱酰基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸曱酯63(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-5-甲磺酰基-7-(4-曱氧基-亚卡基)-4,5,6，7-四612氢-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸(l-吡啶-2-基乙基)-S5t^64(7￡)小(2,4-二氯-苯基)-5-二曱基氨磺酰基-7-(4-曱氧基-亚卡基)-6414，5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸(l-p比啶-2-基乙基)-酰胺65(7E)-[l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲錄-亚节基)-3-(l-吡啶-2-基乙基氨620基曱酰基)-l,4，6,7-四氢-他唑并[4,3《]吡咬-5-基]-乙酸乙酯66(7E)-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4，3-c]487吡啶-3-羧酸[(111)-1-苯基-乙基]-舰67(7E)-l-(^氯-苯基K7-(^氟-亚千基"-[(lR)-l-苯基-乙基M甲酰5"基]-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯68(7E)-5-乙酰基-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚卡基;H,5,6,7-四氬-lH-吡唑529并[4，3-c]吡咬-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-,69(7￡)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-1,4,6，7-四氢-吡唑并[4，3《]吡啶-5583，5-二羧酸5-乙基酰胺3-([(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺)70(7E)-l-(4-氯-苯基)-5-二曱基氨磺酰基-7-(4-氟-亚苄基)-4,5，6,7-四氢594-111-吡唑并[4,3《]吡咬-3-羧酸[(111)-1-苯基-乙基]-"(7￡)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚卡基)-5-曱磺酰基-4,5，6,7-四氢-111-吡565唑并[4,3-c]吡咬-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺72(7E)-[l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-3-[(lR)-l-苯基-乙基猛曱酰573基]-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3《]吡啶-5-基]-乙酸乙酯73(7E)-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-(l-吡咬-2-基乙基氨基甲酰588基)-l，4，6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡梵-5-羧酸叔丁基酯74(7E)-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-3-(哌咬-l-基総曱酰基)-5661，4,6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯75(7E)-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5，6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]488吡啶-3-羧酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺76(7E)-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6，7-四氢-lH-吡唑并[4，3-c]466p比咬-3-羧酸旅咬-1-基酰胺77(7￡)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-1,4，6，7-四氢-吡唑并[4,3《]吡啶-5993,5-二羧酸5-乙基酰胺3-[(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺]78(7￡)-1-(4-氯-苯基)-5-曱磧酰基-7-(4-甲氧基-亚苄基>4,5，6,7-四氪-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺79(7￡)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚卡基)-3-(1-吡啶-2-基-乙基氨基曱酰5恥基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯80(7E)-5-乙酰基-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚卡基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑HO并[4,3《]吡啶-3-羧酸(1-吡啶-2-基-乙基)-自81(7E)-5-乙酰基-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基M，S,《:7-四氢-lH-吡唑508并[4，3-c]吡^-3-羧酸哌啶-l-基酰胺82(7￡)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-3-(派"定-1-基縣甲酖基)-5241,4,6,7-四氬-p比唑并[4,3-c〗吡啶-5-羧酸甲酯83(7￡)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-1,4，6，7-四氢-吡唑并[4,3《]吡啶-5373,5-二羧酸5-乙基酰胺3-哌啶-l-基酰胺84(7￡)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-3_(六氢-环戊二烯并|>:^1^各-2-592基氨基曱酰基)-l,4,6，7-四氢-p比唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯85(7E)-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚卡基)-4,5,6，7-四氢-lH-吡唑并[4，3-c]492吡啶-3-羧酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺86(7E)-5-乙酰基-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4，5,6,7-四氢-lH-吡唑534并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(六氢-环戌二烯并[c]吡eg-2-基)-自87(7￡)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚卡基)-3_(六氲-环戊二烯并|>]吡咯-2-550基氨基曱酰基)-1，4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯88(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-3-(六氬-环戊二烯并[c]吡咯626-2-基氨基曱酰基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯89(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚千基)-3-[(lR)-l-吡啶-2-基乙634基氨基甲酰基H,4,6,7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡咬-5-羧酸叔丁基酯9<3(7￡>1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚卡基)-4,5,6,7-四氢-111-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(六氢-环戊二烯并[c]吡^2-基)-自91(7￡)-5-乙酰基-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚节基)-4,5,6，7-四氢-111-568吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-自92(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-3-(六氬-环戊二烯并[c]吡咯584-2-基氨基甲酰基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯93(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚节基)-4,5,6，7-四氢-lH-吡唑534并[4,3-c]吡咬-3-羧酸[(lR)-l-吡啶-2-基-乙基]-酰胺94(7E)-l-p+二氯-苯基)-M六氢-环戊二烯并[c]吡咯-:2-基氨基甲酰6%9596979899100101102103104105106107108基)-7-(4-甲氧基-亚千基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3《]吡啶-5-羧酸叔丁基酯(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚千基)-4，5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-自(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基画亚苄基)-3-[(lR)-l-吡啶-2-基隱乙基猛甲酰基]-l,4，6,7-四氢-p比唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸曱酯(7￡)-5-乙酰基-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-吡咬-2-基-乙基]-酰胺(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-l，4,e，7-四氢-吡唑并吡咬-3,5-二羧酸5-乙基酖胺3-([(lR)-l-吡啶-2-基-乙基]-酰胺}(7E)-l-(2，4-二氯-苯基)-5-曱磺酰基-7-(4-甲氧基-亚千基)-4，5,6,7-四氬-1&吡唑并[4,3《]吡啶-3-羧酸[(1仗)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺.(7E)-1-(2,4-二氯-苯基)-3-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯J-基氨基曱酰基)-7-(4-曱氧基-亚节基)-l，4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱|^-亚卡基)-1，4，6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，5-二羧酸5-乙基醜胺3-[(六氢-环戊二烯并[。吡咯-2-基)-酰胺]l-丁基-3-(哌啶-l-基氨基甲酰基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸曱酯l-卡基-3-[(lR)-l-环己基-乙基氨基甲酰基]-l,4，6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯1-千基-3-[(25)-1，3，3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基氛基甲酰基]-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯l-卡基-4,5,6，7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(2S)-l,3,3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基]-酰胺l-千基-3-(l,3,3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基甲酰基)-l，4,6，7-四氢-吡唑并[4,3《]吡啶-5-羧酸甲酯l-节基-3-(l,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基甲酰基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-<;]吡啶-5-羧酸乙酯l-千基-3-(l,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基曱酰基)-l，4,6,7-四氢一吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸千基酯5385925766056125966093644674933934514655271095-乙酰基-1-千基-4,5,6,7-四氢-111-吡唑并[4,3《]吡咬-3-羧酸(1，3,3-435三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺1101-节基-5-丙酰基-4，5,6，7-四氢-111-吡唑并[4,3-(:]吡"定-3-羧酸(1,3,3-449三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺111l-苯基-3-(l，3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基曱酰基)-l，4,6，7-四氢479-吡唑并[4,3《]吡啶-5-羧酸叔丁基酯1125-乙酰基-1-苯基-4,5，6,7-四氢-111-吡唑并[4,3《]吡咬-3-羧酸(1，3，3-421三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺113l-苯基-3-(l,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基氩基曱^Li0-l,4,6,7-四氩451-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸乙酯1141-苯基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3《]吡啶-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-450[(1，3,3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-,115l-苯基-3-(l，3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基甲酰基)-l，4,6,7-四氢437-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸甲酯116l-丁基-3-(l,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基M曱絲)-l，4，6,7-四氲417-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯117l-环己基-3-(l,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基曱酰基)-l,4,6,7-四485氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸《又丁基酯1181-环己基-4，5,6,7-四氢-111-吡唑并[4,3《]吡啶-3-羧酸(1,3,3-三曱基-385双环[2.2.1]庚-2-基)-,119l-环己基-3-(l，3，3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基甲酰基)-l,4，6，7-四443氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯120l-环己基-3-(l,3，3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基M曱酰基)-l,4,6,7-四457氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸乙酯121l-环己基-3-(l,3,3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基曱醋)-l,4，6,7-四519氬-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸爷基酯122l-环己基-5-丙酰基-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡咬-3-羧酸441(1,3，3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺1235-乙酰基-l-环己基-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4，3-c]吡咬-3-羧酸427(1,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺1241-环己基-5-(甲苯-4-磺酰基)-4，5,6,7-四氢-111-吡唑并[4，3-(0吡啶-3-539羧酸(l,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺125l-千基-5-(曱苯-4-磺酰基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡咬-3-羧54795酸(l,3,3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺126[1-环己基-3-(1,3，3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基曱酰基)-1，4,6,7-471四氬-吡唑并[4，3-(:]吡11定-5-基]-乙酸乙酯1271-环己基-5-二曱基氨磺酰基-4,5,6,7-四氬-111-吡唑并[4,3-(0吡啶-3-492羧酸(l,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺128[1-环己基-3-(1,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基甲酖基)-1,4，6,7-457四氢-p比唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酸曱酯1291-环己基-1,4,6,7-四氢^比唑并[4,3《]吡啶-3，5-二羧酸5-乙基酰胺3-456[(1,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基)-瞎1303-(金刚烷-2-基氨基曱酰基)-l-环己基-l,4，6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡483啶-5-羧酸叔丁基酯1313-(金刚烷-2-基氨基曱酰基)-l-环己基-l,4,6,7-四氢-p比唑并[4,3-c]吡441啶-5-羧酸甲酯132l-环己基-l，4,6,7-四氬-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸3-金刚烷-2-基4M酰胺5-二甲基自133l-环己基-5-甲磺酰基-4，5,6,7-四氬-lH-吡唑并[4，3-c]吡咬-3-羧酸463(1,3，3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺134(7￡)-5-乙酰基-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-4，5，6,7-四氢-111-584吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸乙酰基-咪啶-l-基-酰胺135(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-(n底啶-l-羰基)-l,4,6,7-四585氩-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸+义丁基酯136(7E)-5-乙酰基-l-(4-氯-苯基)-7-(4誦氟-亚节基)-4,5,6,7-四氢-lH隱吡唑576并[4,3-c]吡啶-3-羧酸乙酰基-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-St^137(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚千基)-3-(哌啶-1-羰基)-5971,4,6,7-四氬-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯138(7E)-l-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚卡基)-3-[(lR)-l-吡啶-2-基乙基氨622基甲酰基]-lAS,7-四氢-吡唑并[^-c]吡咬-S-羧酸叔丁基酯139(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4，5,6,7-四氬-lH-吡唑并522[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-吡啶-2-基-乙基]-,140(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-甲磺酰基-4,5，6,7-四氢-6001H-吡唑并[4,3-c]p比咬-3-羧酸[(1R)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺141(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-3-(4-羟基-哌啶-l-基氨基曱酰基)-7-(4-曱氧628基-亚卡基)-l，4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯96142(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑528并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(4-羟基-哌啶-l-基)-酰胺143(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-3-(4-羟基-哌啶-l-基氨基曱616酰基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯144(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-3-(4-羟基-哌啶-l-基氨基甲酰基)-7-(4-甲氧586基-亚节基)-l,4，6,7-四氢-p比唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯145(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4，5,6,7-四氢-lH-吡唑并516[4,3-c]吡啶-3-羧酸(4-羟基-哌啶-l-基)-酰胺146(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-(4-羟基-哌啶-I-基氨基甲574酰基)-l,4，6，7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯其它的化合物可由本领域:技术人员根据本发明的合成方法制备，差别仅在于在本发明各方法中使用的可能的原料、试剂和条件。生物學实例下列实施例示例性说明本发明化合物是CB受体调节剂，其可在有需要的患者中用于治疗、緩解或预防大麻素介导的综合征、紊^L或疾病。实施例1CJW^CB2泼动》/4^命淡动浙W脊合试發将人CB1和CB2受体稳定表达于用pcDNA3CB-1(人)或pcDNA3CB-2(人)转染的SK-N-MC细胞上。在标准细胞培养条件下，在37。C、5%(302气氛下，使细胞在T-180细胞培养瓶中生长。将细胞通过trysinization收集，在匀化緩冲液(IOmMTris、0.2mMMgCl2、5mMKCl，带有蛋白酶抑制剂抑肽酶、亮抑酶肽、胃酶抑素A和杆菌肽)中匀化，离心(2000g)。然后，在2M蔗糖(31，300g)中，将上清液离心，得到半-纯化膜沉淀物。将沉淀物在匀浆中再悬浮，在-80。C下储存。在试验日，将沉淀物在水上融解，然后在试验緩冲液(50mMTris-HCl、5mMMgCl2、2.5mMEDTA、0.5mg/mL无脂肪酸牛血清白蛋白，pH7.5)中稀释。在96-孔聚丙烯板的各孔中，向稀释的膜沉97淀物中加入緩冲液、试验化合物或者介质标准物和放射标记的竟争结合化合物(0.2nM)。在包含参考化合物(10uM)的各孔中，测定非特异性结合。将培养板覆盖，在3(TC下培养90分钟。然后将内容物吸入到用0.5%聚乙烯亚胺预湿润的PackardUnifilterGF/C滤器底板上。将聚丙烯板的各孔用0,9%盐水-0.5%吐温20溶液冲洗和抽吸7次。将Unifilter板干燥，向各孔中力口入闪烁混合剂，在TopCount闪烁计数器中对表示结合的数定量。CB2CS2f伴潜合潜果对于试验的化合物，IC5。结合值从其中使用不同试验浓度的百分抑制研究中获得。通过线性回归计算结合值(MM)。对于没有IC5Q结合值的化合物，百分抑制率(％)是在0.2juM试验浓度下获得。表l大麻素CB1受体结合IC5q()LiM)98CpdIC幼500.15149%5238%530.03540.04550,005560.02570.03.紐0.02590.04600.02610.02620.005630,006640.006(i50,01660.02670.005680.02690.03700.009710.004720.017350%7439%750.27648%770.08780,007790.01800.181腾820.068332%CpdIC幼990.0021000.00710168%1030.31040.51050:21060.21070.11080.21091.31100.511127%m44%1132,311451%1152.71160.111711.71180.81190.21200.51211.51220.61230.21241.51250.21261.21272.61280.712911300.061312.71325.51330.4CpdIC幼190.007200.04210,05220.03230.01240.02250.05260.03270.005280.02290.06300.007310.03320.02330.03340.052奶5QJr;免呢.l.Mls免j:!;:5Qs^mwj^m345678901234567899<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>大麻素CB2受体结合IC5q(mM)Cpdic邻CpdCpdic幼126%499%9733%216%邻20%诉17%320%5119%9932%49%S27%10063%58%5329%10115%614%5424%10223%713%5566%103G.9834%5628%1040.0298%5713%1050.51063%5853%1060.0021115%5923%1070.003125%6028%1080.0021311%617%1090.081416%6270%1100.021523%6348%1110.1627%6462%1120.11736%6S39%1130.08Cpdic幼Cpdic幼Cpdic効1848%665%11434%1910%6719%1150.09加14%6811%11653%215%690%1170.01222%7013%1181.82318%713%1190.092469b7217%1200.022S17%736%1210.092624%743%1220.012716%7S0%1230.042831%760%1240.02296%770%1250.03301%7817%12649%3129%7913%1270.9326%800%1280.43315%8122%m0.23412%8232%1320.23S.27%8319%1330.33627%8412%13426%372、8511%13S28%3825%8624%13622%3942%8716%13742%4047%880%13821%4127%8927%13916%4238%卯5%1409%4336%9114%1419%4469%924%1420%4S45%937%1430%4618%9438%14427%4766%9S20%14S5%4838%9656%14611%实施例2OW4'^^浙承反/^^^浙#叙敏^應夯磁坏必婆承遂好#^W^游叙應遂浙试法102CB1和CB2受体是通过Gi-蛋白影响细胞功能的G-蛋白偶合受体(GPCR)。这些受体调节细胞内腺苷酸环化酶的活性，其依次产生细胞内信号信使环-AMP(cAMP)。在基线或在非配体结合的条件过程中，这些受体具有组成性活性并且强力抑制腺苷酸环化酶活性。激动剂的结合引起受体进一步激活并产生另外的腺苷酸环化酶活性的抑制。反向激动剂的结合抑制受体的组成性活性，并导致腺苷酸环化酶活性的增加。通过监测细胞内腺苷酸环化酶活性，可测定化合物作为激动剂或反向激动剂的能力。浙定试验化合物的评估在SK-N-MC细胞中进行，采用标准转染方法，将细胞用人cDNA稳定转染pcDNA3-CRE(3-gal和pcDNA3CB1受体(人)或pcDNA3CB2受体(人)。通过表达CRE|3-gal,细胞通过cAMP响应CRE启动子活化而产生(3-半乳糖苷酶。表达CRE(3-gal以及人CB1或CB2受体的细胞当用CB1/CB2激动剂处理时，将产生较少的(3-半乳糖苷酶，而当用CB1/CB2反向激动剂处理时，则产生專交多的p-半乳糖苷酶。在标准细胞培养条件下，在37。C、5%(302气氛下，使细胞在96-孔培养板中生长。3日后，除去培养基，将培养基(其中该培养基中补充有2mML-谷氨酰胺、1M丙酮酸钠、0.P/。低脂肪酸FBS(胎牛血清)和抗生素)中的试验化合物加入到细胞中。将培养板在37'C孵育30分钟，然后将板内的细胞用毛喉素处理4-6小时，然后洗涤，溶解。使用可市售获得的试剂盒(PromegaCorp.Madison，WI)和Vmax读板器(MolecularDevices,Inc),将P-半乳糖苷酶活性定量。C5Jf谬介,辨Ci^(3-^i/^这^^必1对于表达CRE(3-gal和CB1受体的细胞，CB1激动剂以剂量依赖性方式降低P-半乳糖苦酶活性，而CB1反向激动剂以剂量依赖性方式增加P-半乳糖苷酶活性。(3-半乳糖苷酶活性的变化通过将介质处理的细胞活性值^:置为100%,而将在对应的化合物处理的细胞中测定的p-半乳糖苦酶活性表示为介质处理的细胞活性的百分率来测定。通过线性回归计算所测试的化合物的功能活性ECsQ值，该值从其中使用不同的化合物浓度的研究中获得。当试验化合物未得到ECs。值时，％中所示的值表示功能性活性的变化，它从其中使用一个化合物浓度的研究中获得。表3CB1受体功能性反向激动剂EC5Q(mM)104<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>表4CB1受体功能性活性活性CpdActivityCpdActivityCpdActivity102-13%11245%12S27%1038%11357%12728%104-11%1145％128-7%105-18%11581%12936%107-6%117-10%131■49%11124%1184%13242%cj2爱琳介爭^cre(3嗜fl/《这好^必对于表达CREp-gal和CB2受体的细胞，CB2激动剂以剂量依赖性方式降低(3-半乳糖苷酶活性，而CB2反向激动剂以剂量依赖性方式增加P-半乳糖苷酶活性。f3-半乳糖苷酶活性的变化通过将介质处理的细胞活性值^没置为100%,而将在对应的化合物处理的细胞中测定的(3-半乳糖苷酶活性表示为介质处理的细胞活性的百分率来测定。cb2爱沐潜合潜果通过线性回归计算所测试的化合物的功能活性EC5J|[(mM)，该值从其中使用不同的化合物浓度的研究中获得。通过线性回归计算作为CB2受体功能性激动剂的化合物123的0.014joM的ECs。值(MM)，该值从其中使用不同的化合物浓度的研究中获得。化合物133的-29%值表示功能性活性中的变化，它从其中使用一个化合物浓度的研究中获得。表5CB2受体功能性反向激动剂EC5Q(mM)CpdECsoCpdEC幼CpdECM1060.00081170.091200.051070,0061190.021240.03106实施例3,惑遂治^ro6/06小^采用食欲过盛的肥胖ob/ob小鼠测试急性、单剂量给服本发明化合物的作用。口服(管饲法)给予动物试验化合物或介质。监测体重、血浆甘油三酯和血浆葡萄糖。与给予介质的动物相比，期望给予试验化合物的动物在体重、血浆甘油三酯和血浆葡萄糖上具有相对剂量依赖性降低。实施例4ff滋谬发潜似淑在末端结肠中，芥子油结肠炎模型特征为不连续模式的粘膜上皮损伤、粘膜下水肿、炎症细胞(包括巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞)浸润到粘膜和粘膜下层、结肠湿重增加、结肠长度收缩、腹泻和明显的炎症(参见KimballE.S.,PalmerJ.M.,D'AndreaM.R.,HornbyPJ.和WadeP.R.,芥子油诱导的急性结肠炎导致小鼠中IBS-样加速的上GI运專lr的随后的发展,Am.J.Physiol.Gastrointest.LiverPhysiol，2005,288:G1266-1273)。潜淑絲爭本试验采用雄性CD-I小鼠和新鲜芥子油(OM)(异硫氰酸烯丙基酯)。'将小鼠用氯胺酮/曱苯噻溱短暂麻醉，通过注射器(安装有球形顶端的22C针)结肠内(至4cm深)给予0.5%OM在30%乙醇(50|uL)中的溶液。对于评估预防性方案，在结肠炎诱发前一日，或者对于评估治疗性方案，在诱发后一日，口力艮给予试验化合物。以后每日口服给予试验化合物。给予OM二日后，给予最后的试验化合物剂量。给予OM三日后，将动物处死。切除结肠，检查炎症征兆，除去粪便内容物后称重，测量盲肠远口端至肛门的长度。对粪便内容物检查腹泻征兆。将第一至第四厘米之间的末端盲肠除去，将其置于10%中性緩冲福尔马林中，以进行组织学分析。将结肠炎症(结肠损伤的度量标准)、结肠重量和长度以及大便粘度和外观的目视观察给定评分，并用此评估结肠炎的严重程度。将各结肠的四份观察评分合并，合并分值为o代表正常的结肠，合并分值为15代表受影响最大的结肠。采用ANOVA，在Gr叩hpadPrism4.0中进行统计分析。重量评分01234重量增加15-24%25-35%>35%长度评分01234缩短15-24%25-35%粪便评分0123粪粒形成正常(形状好)疏松形、潮~无定型、潮S湿湿、粘性损伤评分01234炎症未观察到轻度、局部~~中度、更宽分~严重、广泛穿透性溃疡、红斑的红斑布分布的红斑出血性损伤组织的组织学分析由用苏木精-曙红染料染色石蜡包埋的组织切片构成。研究者采用盲法对样品组用显孩史镜来检查所述组织。遂欽#"麂#;^^凉将上皮损伤、细胞浸润以及平滑肌组织结构的损伤或改变(肌肉损伤的度量标准)的显纟效观察给定评分，并用此评估结肠炎的严重程度。将各结肠的评分合并，合并分值为o代表正常的结肠，合并分值为9代表受影响最大的结肠。采用ANOVA,在GraphpadPrism4.0中进行统计分析。上皮损伤评分0123上皮损失^￥51/3损失>1/3至2/3损失>2/3损失细胞浸润评分0123浸润的病灶区1-2个病灶区>2个病灶区浸润的细胞出现^^1/3结肠全长~>1/3至2/3结肠全长^2/3结肠全长组织结构评分0123肌肉损伤(组织的水未观察到S1/3结肠全长~-/3结肠全长22/3结肠全长肿、增生或损失的损伤任何迹象)潜應义豕妒胜和《妓遂浴^才4TW錄果将该预防性和治疗性方案中的各治疗组的目视分值和显孩t观测分值结果合并为平均分值，将其表示为结肠炎的抑制率％(%Inh)。实施例5^^潜肝磁趁韵卿)渗发潜M淑在末端结肠中，DSS结肠炎模型特征为不连续模式的粘膜上皮损伤、炎症细胞(包括巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞)浸润到粘膜和粘膜下层内、结肠湿重降低、结肠长度收缩和腹泻(参见BlumbergR.S.,SaubermannL.J.和StroberW.,粘膜炎症的动物模型及其与人肠炎疾病的关系，CurrentOpinioninImmunology,1999，Vol.11:648-656;EggerB.,Bajaj-ElliottM.,MacDonaldT.T.,InglinR.,Eysselein,V.E.和BuchlerM.W.，急性小鼠右旋糖酐硫酸钠结肠炎的特征细胞因子分布和剂量依赖性，Digestion,2000,Vol.62:240-248;StevcevaL.，PavliP.,HusbandA丄和Doe,W.F.,右旋糖酐硫酸钠诱发的结肠炎的109急性阶段中炎症浸润B细胞响应依据用于诱发的DSS的百分率而不同，BMCClinicalPathology,2001,Vol1:3-13;以及Diaz誦Granados,HoweK.,LuJ.和McKayD.M.,右旋糖酐石克酸钠i秀发的结肠组织病理学，但不改变上皮离子转运，通过抑制磷酸二酯酶活性降低，Amer.J.Pathology,2000,Vol.156:2169-2177)。潜淑絲爭在7日时间内，给雌性Balb/c小鼠自由提供5%DSS(45kD分子量)的自来水溶液。每日补充DSS溶液，测定消耗的量。在结肠炎诱发日及之后的每日，口服给予小鼠试验化合物。在初次给予DSS后笫六日，给予最后的试验化合物剂量。在初次给予DSS后第七日，将动物处死。切除结肠，检查炎症征兆，除去粪便内容物后称重，测量盲肠远口端至肛门的长度。对粪便内容物检查腹泻征兆。将第一至第四厘米之间的末端盲肠除去，将其置于10%中性緩冲福尔马林中，以进行组织学分析。尽舰萘#标，将结肠炎症(结肠损伤的度量标准)、结肠长度和大便粘度和外观的目视观察给定评分，并用此评估结肠炎的严重程度。将各结肠的三份观察评分合并，合并分值为0代表正常的结肠，合并分值为ll代表受影响最大的结肠。采用ANOVA,在GraphpadPrism4.0中进行统计分4斤。重量评分01234重量增加-1-<5%5-14%15-24%25-35%>35%长度评分01234缩短<5%5-14%15-24%25-35%>35%粪便评分0123粪粒形成_正常(形状好)疏松形、潮无定型、潮~~严重腹渴~湿湿、粘性110损伤评分01234炎症未观察到轻度、观察中度、更宽严重、广泛穿透性溃疡、到变红分布的变红分布的变红出血性损伤组织的组织学分析由用苏木精-曙红染料染色石蜡包埋的组织切片构成。研究者采用盲法对样品组用显微镜来检查所述组织。逾欢夢麂#;^^^将上皮损伤、细胞浸润以及平滑肌组织的损伤或改变(肌肉损伤的度量标准)的显孩t观察给定评分，并用此评估结肠炎的严重程度。将各结肠的评分合并，合并分值为0代表正常的结肠，合并分值为9代表受影响最大的结肠。采用ANOVA,在GraphpadPrism4.0中进行统计分析。标屏和應蔡上皮损伤评分上皮损失0123完整Sl/3损失>1/3至2/3损失>2/3损失细胞浸润评分0123浸润的病灶区无l-2个病灶区>2个病灶区N/A浸润的细胞出现无^1/3结肠全长>1/3至2/3结肠全长22/3结肠全长組织结构评分肌肉损伤(组织的0123未观察到S1/3结肠全长52/3结肠全长22/3结肠全长水肿、增生或损失损伤等任何迹象)潜淑絲才絲耒将各治疗组的目视分值和显微观测分值结果合并为平均分值，将其表示为结肠炎的抑制率％(%Inh)。m应清楚本发明的上述说明及其各实施例着重于某些方面。然而，未具体详细说明或讨论的大量其它的等同物都可能落在本发明或者下列权利要求书的精神和范围之内，并且都打算包括在本发明内。权利要求1.一种具有式(I)结构的化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物其中式(I)中2-3位和3a-7a位之间的虚线表示当存在X1R1时，两个双键各自出现的位置；式(I)中3-3a位和7a-1位之间的虚线表示当存在X2R2时，两个双键各自出现的位置；式(I)中7位和X7R7之间的虚线表示双键的位置；X1不存在或者为低级亚烷基；X2不存在或者为低级亚烷基；其中X1R1和X2R2只能有一个存在；X3不存在、为低级烷撑基、低级烷叉基或-NH-；X4不存在或者为低级亚烷基；X5不存在或者为低级亚烷基；X6不存在或者为低级亚烷基；当7位和X7R7之间的虚线不存在时，X7不存在或者为低级亚烷基；当7位和X7R7之间的虚线存在时，X7不存在；R1选自氢、烷基(在一或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、磺酰基烷基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一或多个位置被卤素、磺酰基氨基、磺酰基氨基烷基、烷基(在一或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、羟基或低级烷氧基任选取代；R2选自氢、烷基(在一或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、磺酰基烷基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一或多个位置被卤素、磺酰基氨基、磺酰基氨基烷基、烷基(在一或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、羟基或低级烷氧基任选取代；R3是-C(O)-Z1(R8)、-SO2-NR9-Z2(R10)或-C(O)-NR11-Z3(R12)；R4是氢、卤素、烷基(在一或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、羟基或低级烷氧基；R5选自氢、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基(在一或多个位置被卤素、羟基或烷氧基任选取代)、甲酰基、酰基、酰基芳基、羧基、羰基烷氧基、羰基烷氧基芳基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、磺酰基烷基、磺酰基氨基、磺酰基氨基烷基、芳基、磺酰基芳基(任选在芳基的一或多个位置上被烷基、卤素、羟基或烷氧基任选取代)或杂环基；R6是氢、卤素、烷基(在一或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、羟基或低级烷氧基；当7位和X7R7之间的虚线不存在时，X7不存在或者为低级亚烷基，且R7是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一或多个位置被羟基、氧代、低级烷基、低级烷氧基或卤素任选取代；当7位和X7R7之间的虚线存在时，X7不存在且R7是CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一或多个位置被羟基、氧代、低级烷基、低级烷氧基或卤素任选取代；R8是芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其各自被一或多个羟基、氧代、卤素、氨基、氨基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基(在一或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基(在一或多个位置被卤素或羟基任选取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、氧基芳基、烷氧基芳基或杂环基任选取代；R9是氢或低级烷基；R10是氢、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自被一或多个羟基、氧代、卤素、氨基、氨基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基(在一或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基(在一或多个位置被卤素或羟基任选取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、氧基芳基、烷氧基芳基或杂环基任选取代；R11是氢、低级烷基或酰基；R12是氢或者是芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其各自被一或多个羟基、氧代、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(在一或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基(在一或多个位置被卤素或羟基任选取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、磺酰基氨基、磺酰基氨基烷基、芳基、氧基芳基、烷氧基芳基或杂环基任选取代；Z1和Z2各自不存在或者为烷基；和Z3不存在或者是-NH-、-SO2-或烷基(其中烷基在一或多个位置上被卤素、羟基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基任选取代)。2.权利要求l的化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中Xi不存在或者为低级亚烷基，R!选自烷基(在一或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、芳基、〇3-€:12环烷基或杂环基，其中芳基、CVCi2环烷基或杂环基各自在一或多个位置被卤素、烷基(在一或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、羟基或低级烷氧基任选取代。3.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中X!不存在或者为低级亚烷基，R^选自烷基(在一或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、苯基或环己基，其中苯基或环己基在一或多个位置被卣素、烷基(在一或多个位置被囟素、羟基或低级烷氧基任选取代)、羟基或低级烷氧基任选取代。4.权利要求l的化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中Xi不存在或者为低级亚烷基，且R,选自烷基、苯基或环己基，其中苯基在一或多个位置被卤素任选取代。5.权利要求l的化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中Xs不存在；R3是-C(0)-Zi(Rs);^不存在或者为烷基；且Rs是杂环基，其被一或多个羟基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基(在一或多个位置被面素、幾基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基曱酰基烷基、芳基、氧基芳基、烷氧基芳基或杂环基任选取代。6.权利要求l的化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中又3不存在；R3是-C(0)-Rs;且118是杂环基。7.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中乂3不存在或者为低级亚烷基；R3是-SCVNIVZ2(RJ;R9是氢或低级烷基；Z2不存在或者为低级烷基；且Ri。是芳基、C3-C12环烷基或杂环基。8.权利要求l的化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中X3不存在或者为j氐级烷叉基；R3是-SCVNH-Z2(R,。)；Z2不存在或者为低级烷基；且&。是芳基、CVCu环烷基或杂环基。9.权利要求l的化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中又3不存在或者低级烷叉基；R3是-C(0)-NRu-Z3(RJ;Rn为氢、低级烷基或酰基；Z3不存在或者是烷基(其中烷基在一或多个位置上被卣素、羟基或羰基烷氧基任选取代)；以及Ru是氢或者是芳基、&-。12环烷基或杂环基，其各自被一或多个羟基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一或多个位置被卣素、雍基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基甲酰基烷基、磺酰基氨基、磺酰基氨基烷基、芳基、氧基芳基、烷氧基芳基或杂环基任选取代。10.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中Xg不存在；R3是-C(0)-NRu-Z3(Ru);Rn为氢或酰基；Zs不存在或者是烷基；以及R。是氬或者是苯基、<:3-(:12环烷基或杂环基，其各自被一或多个羟基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基曱酰基烷基、磺酰基氨基、磺酰基氨基烷基、芳基、氧基芳基、烷氧基芳基或杂环基任选取代。11.权利要求l的化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中Xs不存在；R3是-C(0)-NRu-Z3(R,2);Ru为氢或酰基；Z3不存在或者是烷基；以及R!2是氢或者是苯基、(33-<:12环烷基或杂环基，其各自被一或多个羟基、卣素、M、氨基烷基、烷基(在一或多个位置被囟素、羟基或低级烷氧基任选取代)或烷氧基任选取代。12.权利要求l的化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中又4不存在；以及114是氩。13.权利要求l的化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中Xs不存在或者是低级亚烷基；以及Rs是氢、烷基M、烷基M烷基、烷基(在一或多个位置被卣素、羟基或烷氧基任选取代)、曱酰基、酰基、酰基芳基、羧基、羰基烷氧基、羰基烷氧基芳基、氨基甲酰基、氨基曱酰基烷基、磺酰基烷基、磺酰基氨基、磺酰基氨基烷基、芳基、磺酰基芳基(任选在芳基的一或多个位置上被烷基、囟素、雍基或烷氧基任选取代)或杂环基。14.权利要求l的化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中Xe不存在；以及Rs是氢。15.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中7位和乂7117之间的虚线不存在，X7不存在；以及117是氢。16.权利要求l的化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其中7位和乂7117之间的虚线存在，乂7不存在；以及R7是CH-芳基，其在芳基上的一或多个位置被低级烷基或面素任选取代。17.权利要求l的化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，其还包括式(Ia)化合物或其盐、异构体、前药、^i射产物或多晶型物其中^不存在或者为低级亚烷基；Xs不存在；Xs不存在或者为低级亚烷基；当7位和乂7117之间的虛线不存在时，乂7不存在；当7位和乂7117之间的虚线存在时，乂7不存在；Ri选自烷基、芳基或CVC^环烷基，其中芳基在一或多个位置被卤素任选取代；R3是-C(0)-Z"pg或-C(0)-NRu-Z3(RJ;&是氢；&是氢、烷基、曱酰基、酰基、羧基、羰基烷氧基、羰基烷氧基芳基、氨基曱酰基烷基、氨基曱酰基二烷基、磺酰基烷基、磺酰基M烷基、磺酰基芳基(任选在一或多个位置上被烷基任选取代)；Re是氢；当7位和X7R7之间的虚线不存在时，尺7是氢；当7位和乂7117之间的虚线存在时，R7是CH-芳基，其在芳基上的一或多个位置被低级烷基或卣素任选取代；R8是杂环基；Ru是氢或酰基；Ru是芳基、<33-(:12环烷基或杂环基，其各自被一或多个羟基、烷基或烷氧基任选取代；^不存在；且Zs不存在或为烷基。18.权利要求l的化合物或其盐、异构体、前药、代谢产物或多晶型物，所述化合物选自(1)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-[(111)-1-苯基-乙基-氨基曱酰基]-l,4,6,7-四氢-p比唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(2)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-[(111)-1-苯基-乙基-氨基曱酰基]-l,4，6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯，(3)(7E)-5-乙酰基-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6，7-四氢-111-吡唑并[4,3《]吡啶-3-羧酸[(111)-1-苯基-乙基]-酰胺，(4)(7E)-3-[(1S)-l-环己基-乙基氨基甲酰基]-1-(2,4-二氯-苯基)画7-(4-氟-亚千基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3《]吡啶-5-羧酸曱酯，(5)(7E)-5-乙酰基-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸p底咬-1-基酰胺，(6)(7E)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-(哌啶-l-基氨基甲酰基)-l，4,6，7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(7)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸哌，定-l-基酰胺，(8)(7E)-3-[(lR)-l-环己基-乙基氨基曱酰基]-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并'[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(9)(7E)-5-乙酰基-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6，7-四氢-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-环己基-乙基]-酰胺，(10)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺，(11)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-3-[(111)-1-苯基-乙基-氨基曱酰基]-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸千基酯，(12)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-曱磺酰基-4,5,6,7-四氬-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-(l-苯基-乙基)-酰胺，(13)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-(曱苯-4-磺酰基)-.4,S,6,7-四氢-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-(l-苯基-乙基)-酰胺，(14)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-l,4,6，7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-[(lR)-(l-苯基-乙基)-酰胺],(15)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-(1-吡啶-2-基-乙基-氨基曱酰基)-l,4,6，7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯，(16)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(17)(7E)-5-乙酰基-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4，5,6，7-四氢-1^吡唑并[4,3《]吡啶-3-羧酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(18)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-3-(l-吡啶-2-基-乙基-氨基曱酰基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(19)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-[(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺〗，(20)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-(1-吡啶-2-基-乙基-氨基曱酰基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸节基酯，(21)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-(曱苯-4-磺酰基)-4,5,6,7-四氢-11^吡唑并[4,3-(0吡啶-3-羧酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(22)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚卡基)-5-曱磺酰基-4,5,6,7画四氢-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(23)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-曱磺酰基-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(24)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氬-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-环己基-乙基]-酰胺，(25)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-甲磺酰基-4,5,6，7-四氪-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-环己基-乙基]-酰胺，(26)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-(曱苯-4-磺酰基)-4，5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-环己基-乙基]-酰胺，(27)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-l,4，6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡咬-3,5-二羧酸3-([(lR)-l-环己基-乙基]-酰胺}5-乙基酰胺，(28)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7曙(4-氟-亚千基)-5-甲磺酰基-4,5，6，7-四氬-1H-p比峻并[4,3-c]吡啶-3-羧酸哌啶-l-基酰胺，(29)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-l,4,6，7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-哌啶-l-基酰胺，(30)(7￡)-1-(2,4-二氯曙苯基)-7-(4國曱氧基-亚千基)-3-[(111)-1-苯基-乙基氨基甲酰基]-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯，(31)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-3-(1-吡啶-2-基-乙基M甲酰基)-l,4,6,7-四氬-吡唑并[4，3-c]吡咬-5-羧酸叔丁基酯，(32)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚千基)-3-(哌咬-l-基氨基曱酰基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3《]吡啶-5-羧酸叔丁基酯，(33)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氢-111-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺，(34)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-5誦二甲基氨磺酰基-7-(4画氟-亚千基)-4,5,6,7-四氢-111-吡唑并[4,3《]吡啶-3-羧酸[(111)-1-苯基-乙基〗-酰胺，(35)(7E)-l-(2，4-二氯-苯基)-5-曱磺酰基-7-(4-曱氧基-亚苄基)-4,5,6,7-四氬-1^1-吡唑并[4,3《]吡啶-3-羧酸[(111)小苯基-乙基〗-酰胺，(36)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-l,4,6,7-四氬-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，5-二羧酸5-乙基酰胺3-([(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺}，(37)(7￡)-5-乙酰基-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺，(38)(7E)-[l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-[(lR)-l-苯基-乙基氨基甲酰基H,4,6,7-四氢"比唑并[4,3《]吡啶-5-基]-乙酸乙酯，(39)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)國7-(4-曱氧基-亚苄基)-3-[(lR)-l-苯基誦乙基氨基曱酰基H,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸乙酯，(40)(7E)-1-(2,4-二氯-苯基)-5-甲酰基-7-(4-曱氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺，(41)(7E)-l-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-甲酰基-4,5,6,7-四氲-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺，(42)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-5-二曱基氨磺酰基-7-(4-甲氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氢-111-吡唑并[4,3《]吡啶-3-羧酸[(111)-(1-苯基-乙基)-酰胺，(43)(7￡)画[1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚苄基)-3-[(1尺)-1-苯基-乙基氨基曱酰基]-l,4,6，7-四氢-吡唑并[4,3《]吡啶-5-基]-乙酸乙酯，(44)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氬-111-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(45)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-4，5，6,7-四氬-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸哌啶-l-基酰胺，(46)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-5-曱磺酰基-7-(4-曱氧基-亚千基)-4,5,6,7画四氬-lH-p比唑并[4，3-c]p比咬-3-羧酸旅咬國l-基酰胺，(47)(7￡)-5-乙酰基-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氬-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸哌啶-l-基酰胺，(48)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-3-(哌啶-l-基氨基曱酰基)-l,4,6,7-四氲-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(49)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-旅啶-l-基酰胺，(50)(7E)-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-[(lR)-l-苯基-乙基氨基曱酰基]-l，4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯，(51)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-5-二曱基氨磺酰基-7-(4-曱氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸哌啶-l-基酰胺，(52)(7E)-[l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚苄基)-3-(哌啶-l-基氨基曱酰基)-l,4,6，7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酸乙酯，(53)(7￡)-5-乙酰基-1-(2,4画二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氨-lH-吡唑并[4,3-c]吡咬-3-羧酸(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(54)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-l,4，6,7-四氬-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-[(1-吡啶-2-基乙基)-酰胺],(55)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-3-(1-吡咬-2-基-乙基氩基曱酰基)-l，4,6,7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(56)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-5-曱磺酰基-7-(4-曱氧基-亚千基)-4，5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(l-吡啶-2-基乙基)-酰胺，(57)(7E)-1-(2,4-二氯-苯基)-5-二曱基氨磺酰基-7-(4-甲氧基-亚千基)-4,5，6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(l-吡啶-2-基乙基)-酰胺，(58)(7￡)-[1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚苄基)-3-(l-哌啶-2-基乙基氨基曱酰基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3《]吡啶-5-基]-乙酸乙酯；(59)(7E)-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,^-四氢-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺，(60)(7E)-l-(^氯-苯基H-(4-氟-亚千基)-3-[(lR)-l-苯基-乙基氨基曱酰基]-l,4，6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-;5-羧酸曱酯，(61)(7￡)-5-乙酰基-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5，6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺，(62)(7E)-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3画c]吡啶-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-([(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺)，(63)(7￡)-1-(4-氯-苯基)-5-二甲基氨磺酰基-7-(4-氟-亚千基)-4，5，6,7-四氢-111-吡唑并[4,3《]吡啶-3-羧酸[(111)-1-苯基-乙基]-酰胺，(64)(7￡)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-甲磺酰基-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-苯基-乙基]-酰胺，(65)(7EHH^氯-苯基)-H4-氟-亚千基)-H(lR)-l-苯基-乙基氨基甲酰基]-l,4,6，7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酸乙酯，(66)(7E)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-l,4，6，7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-乙基酰胺3-[(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺],(67)(7￡)-1-(4-氯-苯基)-5-曱磺酰基-7-(4-曱氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氬-lH-吡唑并[4，3-c]吡咬-3-羧酸(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(68)(7E)-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-(l-吡啶-2-基-乙基絲甲酰基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(69)(7E)-5-乙酰基-1-(4-氯誦苯基)-7-(4-氟誦亚苄基)誦4,5，6,7-四氢陽lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(l-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(70)(7E)-l-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基氨基曱酰基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(71)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-3-[(lR)-l-吡啶-2画基乙基氨基曱酰基]-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯，(72)(7E)小(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4，5,6，7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺，(73)(7E)-5-乙酰基-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氢-111-吡唑并[4，3<]吡啶-3-羧酸(六氬-环戊二烯并[(;]吡咯-2-基)-酰胺，(74)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-3-(六氲-环戊二烯并[c〗吡咯-2-基M甲酰基)-l,4,6,7-四氬-吡唑并[4,3-c]吡咬-5-羧酸曱酯，(75)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚节基)-4，5，6,7-四氢-111-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，(76)(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氬-111-吡唑并[4,3-c]吡吱-3-羧酸(六氢-环戊二烯并[c]吡p各-2-基)-酰胺，(77)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚千基)-3-[(lR)-l-吡咬-2國基乙基氨基曱酰基]-l,4,6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(78)(7E)-5-乙酰基-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-甲氧基-亚千基)-4,5,6,7-四氬-111-吡唑并[4,3《]吡啶-3-羧酸[(111)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，(79)(7E)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-l，4,6,四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，5-二羧酸5-乙基酰胺3-([(lR)-l-吡啶-2-基乙基]-酰胺h(80)(7E)-1-(2,4-二氯-苯基)-5-曱磺酰基-7-(4-甲氧基-亚千基)-4,5，6,7-四氢-111-吡唑并[4,3《]吡啶-3-羧酸[(111)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，(81)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-3-(六氬-环戊二烯并[c]吡咯-2-基氨基甲酰基)-7-(4-曱氧基-亚千基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸甲酯，(82)1-苄基-3-[(23)-1,3，3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基曱酰基]-1，4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯，(83)1-苄基-3-(1,3，3-三甲基-双环[2.2,1]庚-2-基氨基甲酰基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡咬-5-羧酸曱酯，(84)1-苄基-3-(1,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基甲酰基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸乙酯，(85)1-千基-3-(1,3,3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基曱酰基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸千基酯，(86)5-乙酰基-l-千基-4,5，6,7-四氢-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸(1,3，3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，(87)l-千基-5-丙酰基-4,5,6，7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(1,3,3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，(88)1-苯基-3-(1,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基甲酰基)-1，4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸乙酯，(89)1-苯基-3-(1,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基甲酰基)-1,4,6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(90)l-丁基-3國(l,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚誦2-基氨基曱酰基)画1，4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸曱酯，(91)1-环己基-3-(1,3,3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基曱酰基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯，(92)1-环己基-3-(1，3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基曱酰基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡咬-5-羧酸甲酯，(93)l-环己基-3-(l,3,3-三甲基-双环[2.2.1〗庚-2-基氨基曱酰基)國1,4,6,7-四氬-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸乙酯，(94)1-环己基-3-(l,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基曱跣基)-1,4,6,7-四氬-p比唑并[4,^c]吡啶-5-羧酸千基酯，(95)l-环己基-5-丙酰基-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(1,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，(96)5-乙酰基-l-环己基-4,5，6,7-四氬-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(1,3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，(97)l-环己基-5-(曱苯-4-磺酰基)-4,5，6,7-四氲-lH-吡唑并[4，3-c吡啶-3-羧酸(l，3,3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，(98)1-千基-5-(曱苯-4-磺酰基)-4,5,6,7-四氢-111-吡唑并[4，3《]吡咬-3-羧酸(1,3，3-三曱基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，(99)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚节基)-3-[(lR)-l-吡啶-2-基乙基氨基甲酰基]-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡咬-5-羧酸叔丁基酯，(100)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡咬-3-羧酸[(lR)-l-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，(101)(7E)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-5-曱磺酰基4,5,6,7-四氬-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸[(lR)-l-吡"定-2-基-乙基]-酰胺，或(102)(7E)-l-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚千基)-3-(4-羟基-哌啶-l曙基氨基曱酰基)-l,4,6,7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸曱酯。19.一种在有需要的患者中治疗、緩解或预防大麻素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的权利要求1的化合物的步骤。20.权利要求19的方法，其中大麻素受体是CB1或CB2受体，且权利要求l的化合物是该受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。21.权利要求19的方法，其中所述综合征、紊乱或疾病与食欲、代谢、糖尿病、青光眼有关的眼内压、社交及情绪障碍、癫痫、药物滥用、学习、i^知或记忆、器官的收缩或肌肉痉挛、肠道疾病、呼吸道疾病、行动能力或运动障碍、免疫和炎性疾病、失调性细胞生长、疼痛治疗或神经性保护有关。22.权利要求19的方法，其中权利要求1的化合物的有效量约为0.001mg/kg/曰至300mg/kg/曰。23.权利要求19的方法，它还包括在需要此种治疗的患者中治疗、緩解或预防CB1受体反向-激动剂介导的与食欲相关、与肥胖症相关或与代谢相关的综合征、紊乱或疾病，该方法包括给予所述患者有效量的权利要求1的CB1反向-激动剂化合物的步骤。24.权利要求23的方法，其中权利要求1的化合物的有效量约为每曰0.001mg/kg/曰至300mg/kg/曰。25.权利要求19的方法，它还包括给予所述患者一种包括有效量的权利要求1的化合物和治疗剂的组合药物和/或疗法。26.权利要求25的方法，其中所述治疗剂为抗惊厥剂或避孕剂。27.权利要求26的方法，其中所述抗惊厥剂为托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或药学上可接受的盐。28.权利要求26的方法，其中所述避孕剂为仅具有黄体激素的避孕剂、具有黄体激素成分和贞,激素成分的避孕剂、或者任选具有叶酸成分的口服避孕剂。29.—种在受验者中避孕的方法，该方法包括给予所述受验者一种组合物的步骤，其中该组合物包括避孕剂和权利要求1的CB1受体反向-激动剂或拮抗剂化合物，其中该组合物能降低受验者吸烟的冲动和/或帮助受验者降低体重。全文摘要本发明涉及式(I)的四氢-吡啶基吡唑大麻素调节剂化合物以及用于治疗、缓解或预防大麻素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法。文档编号A61K31/4162GK101500560SQ200580044654公开日2009年8月5日申请日期2005年10月18日优先权日2004年10月27日发明者F·利奥塔,M·P·沃奇特,M·夏,M·潘申请人:詹森药业有限公司