因子Xa化合物的制作方法

专利名称：因子Xa化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及起酶抑制剂作用的新型化合物，尤其涉及因子Xa的一类新型的有效选择性抑制剂。本发明也涉及用作哺乳动物血液凝固的有效选择性抑制剂的新型化合物、其药学可接受盐和其药学可接受组合物，和使用这些抑制剂作为治疗药物用于特征为血液凝固障碍的哺乳动物的疾病状态的方法。
背景技术：
蛋白酶是将蛋白质在特定单一肽键处裂解的酶类。可将蛋白酶分为四种类别丝氨酸蛋白酶、硫醇或半胱氨酰蛋白酶、酸性或天冬氨酰蛋白酶和金属蛋白酶(Cuypers等，J.Biol.Chem.2577086(1982))。蛋白酶对于各种生物活动必不可少，例如消化、血凝块形成和分解、繁殖以及对外来细胞和有机体的免疫反应。异常蛋白水解与人类和其他哺乳动物的多种疾病状态有关。一直认为人类中性粒细胞蛋白酶、弹性蛋白酶和组织蛋白酶G对由组织破坏标记的疾病状态起作用。这些疾病状态包括肺气肿、类风湿性关节炎、角膜溃疡和肾小球肾炎(Barret，载于Enzyme Inhibitors as Drugs，Sandler编辑，University Park Press，Baltimore，(1980))。另外的蛋白酶例如纤溶酶、C-1酯酶、C-3转化酶、尿激酶、纤溶酶原激活剂、顶体蛋白和激肽释放酶在哺乳动物的正常生物学功能中起关键作用。在很多情况下，在治疗性治疗哺乳动物过程中破坏一种或多种蛋白水解酶是有益的。
丝氨酸蛋白酶包括诸如弹性蛋白酶(人类白细胞)、组织蛋白酶G、纤溶酶、C-1酯酶、C-3转化酶、尿激酶、纤溶酶原激活剂、顶体蛋白、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶、因子Xa和激肽释放酶等酶。
丝氨酸蛋白酶凝血酶在止血和血栓形成中占据重要地位，并且其作为多因子蛋白质，诱导对血小板、内皮细胞、平滑肌细胞、白细胞、心脏和神经细胞的多种效应(Tapparelli等，Trends inPharmacological Sciences 14366-376(1993)；Lefkovits和Topol，Circulation 90(3)1522-1536(1994)；Harker，Coagulation and Fibrinolysis5(Suppl 1)S47-S58(1994))。通过内源途途径(接触激活)或外源途途径(通过血浆与非内皮表面接触、血管壁损伤或组织因子释放来激活)激活凝血级联，导致一系列汇聚于凝血酶的生化事件。凝血酶裂解纤维蛋白原最终导致止血栓(血凝块形成)，通过独特的蛋白水解裂解细胞表面凝血酶受体来有效激活血小板(Coughlin，Seminars inHematology 31(4)270-277(1994))，并且通过反馈机制来自我扩大其自身的产生。因此，凝血酶功能的抑制剂在包括下列的心血管和非心血管疾病宿主中具有治疗潜力心肌梗死；不稳定性心绞痛；中风；再狭窄；深部静脉血栓形成；由损伤、脓毒症或肿瘤转移引起的弥散性血管内凝血；血液透析；心肺旁路手术；成人呼吸窘迫综合征；内毒素休克；类风湿性关节炎；溃疡性结肠炎；硬结；转移；化疗期间血凝过快；阿耳茨海默氏病；唐氏综合征；眼内纤维蛋白形成；和伤口愈合。其他用途包括将所述凝血酶抑制剂用作抗凝血剂植入或物理上连接到制造血液采集、血液循环和血液贮存中所用的装置(例如导管、血液透析机、采血注射器和管、输血管和血管支架)所用的材料。
因子Xa为凝血途径中的另一丝氨酸蛋白酶。因子Xa与因子Va和磷脂膜上的钙结合，藉此形成凝血酶原酶复合物。然后该凝血酶原酶复合物将凝血酶原转化为凝血酶(Claeson，Blood Coagulation andFibrinolysis 5411-436 (1994)；Harker，Blood Coagulation andFibrinolysis 5(Suppl 1)S47-S58(1994))。由于直接的凝血酶抑制剂仍允许显著的新凝血酶产生，因为一个分子的分子Xa能够产生多达138个分子的凝血酶(Elodi等，Thromb.Res.15(617-619(1979))，因此认为因子Xa的抑制剂相对于该等直接抑制凝血酶的抑制剂具有优势(Lefkovits和Topol，Circulation 90(3)1522-1536(1994)；Harker，BloodCoagulation and Fibrinolysis 5(Suppl 1)S47-S58(1994))。
业已报道因子Xa的几种特异性抑制剂。已鉴别了合成的和蛋白型的这两种因子Xa抑制剂，这些包括例如antistasin(″ATS″)和蜱抗凝血肽(″TAP″)。从水蛭Haementerin officinalis分离的ATS含有119个氨基酸，对因子Xa的Ki为0.05nM。从非洲钝缘蜱(Ornithodorosmoubata)分离的TAP含有60个氨基酸，对因子Xa的Ki为约0.5nM。
临床上尚未开发出ATS和TAP。这两种抑制剂的一个主要缺点是需要重复给药引起中和抗体产生，由此限制其潜在的临床应用。此外，TAP和ATS的大小使得不可能口服给药，进一步限制了能从这些药剂获益的患者数量。
因子Xa的特异性抑制剂在医学实践上将具有实质上的实用价值。特别是，在目前选择的药物肝素和相关的硫酸多糖无效或仅微效的情况下，因子Xa抑制剂将有效。因此，需要有效但不引起不想要的副作用的低分子量的因子Xa特异性的凝血抑制剂。
低分子量的因子Xa特异性凝血抑制剂业已阐述于国际专利申请第WO 9529189号中。在国际专利申请第99338000号中，提出吲哚衍生物作为低分子量的因子Xa特异性凝血抑制剂。
WO 2004058743揭示了取代的含氮杂二环和其作为因子Xa抑制剂的用途。
WO 2004050636揭示作为因子Xa抑制剂的咪唑衍生物。
WO 2004056815揭示作为因子Xa抑制剂的吡唑衍生物。
WO 2003044014揭示作为因子Xa抑制剂的吲哚-2羧酰胺。
WO 2002051831揭示作为因子Xa抑制剂的氧基苯甲酰胺衍生物。
WO 2002046159揭示作为因子Xa抑制剂的胍和脒衍生物。
WO 2004002477揭示作为因子Xa抑制剂的2-(苯基)-2H-吡唑-3-羧酸-N-4-(硫代-杂环基)-苯基-酰胺衍生物和相应的亚氨基-杂环基衍生物。
WO 2004002405揭示作为因子Xa抑制剂的氨基-二环吡嗪酮和吡啶酮。
然而，希望此等抑制剂具有有利的药理学特性，例如相对于其他丝氨酸蛋白酶在血浆和肝脏中的高稳定性和高选择性。仍需要作为有效选择性蛋白酶抑制剂且比当前可用的蛋白酶抑制剂具有更高生物利用度和更小副作用的非肽化合物。因此，特征为具有有效抑制能力和低哺乳动物毒性的新型有效蛋白酶抑制剂，为对各种病症具有潜在价值的治疗药物，包括治疗多种哺乳动物蛋白水解疾病状态。特别是，仍需要选择性抑制因子Xa的化合物。
发明简述本发明提供新型衍生物，其为因子Xa这种酶的抑制剂。
另外，本发明提供用于预防、抑制或治疗与血栓形成有关的心血管疾病的方法，其中给予治疗有效量的本发明新型衍生物以抑制因子Xa。
发明概述本发明第一方面涉及新型式I化合物。

X选自CH、COH、COCH3、N、CF或NO；Z选自CH或N；A和B独立选自乙烯基、乙炔基、芳基、杂芳基、3-8元碳环或5-8元杂环，各自可任选被1个、2个、3个或4个R基团取代；K选自化学键、乙烯基、乙炔基、NR’、O、S、SO2或CO；Y、P1、P2或P3中之一为化学键；环P选自 或 其中p独立选自0、1或2；
P4选自 或 其中P4任选被1个、2个、3个或4个R基团取代；R1、R2和R3独立选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、NCH2R、OCH2R、SCH2R、S(O)pCH2R、C(O)NR、OC(O)NR、NRaC(O)NRaCH2R、NRaC(O)OCH2R、NRaC(O)CH2R、羟基烷基、氰基、硝基、三氟甲基或-CO2R；前提条件为R1形成不同于N-卤素、N-N、N-S、N-O或N-CN的化学键；R选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、-CO2Rx、-CH2ORx或-ORx，Rx选自氢、C1-6烷基；任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中任选取代的烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自任选被1、2、3或4个选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、单或二烷基氨基、氰基、硝基、酯、酸或醚；R’选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10芳基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基-烷基，其中任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、C6-10芳基、所述C6-10芳基烷基的C6-10芳基部分、杂芳基和所述杂芳基-烷基的杂芳基部分各自任选被1、2、3或4个选自下列的取代基取代卤素、羟基、羧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、酯、酸或醚；和Ra选自氢、C1-4烷基或C6-10芳基。
本发明实例包括式(I)化合物，其中环P为 和R1选自烷基、卤代烷基、C(O)NR或羟基烷基。
本发明另一实例包括式(I)化合物，其中环P为
和P4选自 本发明实例包括式(I)化合物，其中A选自芳基、杂芳基、3-8元碳环或5-8元杂环。
本发明另一实例包括式(I)化合物，其中A选自 或 本发明实例包括式(I)化合物，其中K选自化学键、乙炔基或NR′。
本发明实例包括式(I)化合物，其中B选自芳基、杂芳基、3-8元碳环或5-8元杂环。
本发明另一实例包括式(I)化合物，其中B选自
或 本发明第二方面涉及药物组合物，其包含至少一种式I化合物或其药学可接受形式和一种或多种药学可接受赋形剂。
本发明第三方面涉及抑制因子Xa的方法，其包括让因子Xa与一种或多种式I化合物接触。
本发明第四方面涉及抑制因子Xa作用的方法，其包括让动物接触组合物，所述组合物包含药学上有效量的至少一种式I化合物或其药学可接受形式和一种或多种药学上可接受赋形剂。
本发明第五方面涉及治疗因子Xa相关疾病的方法。所述方法包括让动物接触药学上有效量的至少一种式I化合物或其药学可接受形式和一种或多种药学上可接受赋形剂。
本发明第六方面涉及阐述作为因子Xa抑制剂的因子Xa化合物。
本发明第七方面阐述以低剂量用作因子Xa抑制剂的因子Xa化合物。这一方面由此引导具有极低细胞毒性的化合物的另外方面。
本发明第八方面涉及合成式I化合物的方法。
根据下面的详述将显而易见的本发明这些和其他方面和优点，通过使用本发明化合物将可完成。
发明详述本发明提供式I化合物和其药学上可接受形式 X选自CH、COH、COCH3、N、CF或NO；Z选自CH或N；A和B独立选自乙烯基、乙炔基、芳基、杂芳基、3-8元碳环或5-8元杂环，各自可任选被1个、2个、3个或4个R基团取代；K选自化学键、乙烯基、乙炔基、NR’、O、S、SO2或CO；Y、P1、P2或P3中之一为化学键；环P选自
或 其中p独立选自0、1或2；P4选自
或 其中P4任选被1个、2个、3个或4个R基团取代；R1、R2和R3独立选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、NCH2R、OCH2R、SCH2R、S(O)pCH2R、C(O)NR、OC(O)NR、NRaC(O)NRaCH2R、NRaC(O)OCH2R、NRaC(O)CH2R、羟基烷基、氰基、硝基、三氟甲基或-CO2R；前提条件为R1形成不同于N-卤素、N-N、N-S、N-O或N-CN的化学键；R选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、-CO2Rx、-CH2ORx或-ORx，Rx选自氢、C1-6烷基；任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中任选取代的烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自任选被1、2、3或4个选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、单或二烷基氨基、氰基、硝基、酯、酸或醚；R’选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10芳基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基-烷基，
其中任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、C6-10芳基、所述C6-10芳基烷基的C6-10芳基部分、杂芳基和所述杂芳基-烷基的杂芳基部分各自任选被1、2、3或4个选自下列的取代基取代卤素、羟基、羧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、酯、酸或醚；和Ra选自氢、C1-4烷基或C6-10芳基。
化学定义除非在某些特定情况下另有限制，否则下面的定义适用于本说明书全文所用术语。
本文单独使用或作为另一基团的部分使用的术语“烷基”，包括在正链中含1-20个碳原子、优选含1-12个碳原子、更优选含1-8个碳原子的直链和支链两种烃。
实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和其各种另外的支链异构体。
术语“低级烷基”包括含1-4个碳原子的直链和支链两种烃。
本文单独使用或作为另一基团的部分使用的术语“烯基”，包括含有一个或多个(优选1个或2个)双键且正链上有2-20个碳原子(优选2-12个碳原子，更优选2-8个碳原子)的直链和支链两种烃。实例包括乙烯基、丙烯基等等。
本文单独使用或作为另一基团的部分使用的术语“炔基”，包括含有一个或多个(优选1个或2个)三键且正链上有2-20个碳原子(优选2-12个碳原子，更优选2-8个碳原子)的直链和支链两种烃。实例包括乙炔基、丙炔基等等。
本文单独使用或作为另一基团的部分使用的术语“烷氧基””，意即连接氧原子的如上所定义“烷基”，为式-O-烷基。
本文单独使用或作为另一基团的部分使用的术语“烷硫基”，意即连接硫原子的如上所定义“烷基”，为式-S-烷基。
术语“取代的烷基”、“取代的低级烷基”、“取代的烯基”或“取代的炔基”，是指具有可利用的化合价所允许的任意数量的取代基的如上所定义的此等基团。
本文单独使用或作为另一基团的部分使用的术语“氨基”，意即式-NH2基团。本文单独使用或作为另一基团的部分使用的术语“单或二烷基氨基”、“单烷基氨基”或“二烷基氨基”，意即式-NH-烷基或-N(烷基)2基团。
本文单独使用或作为另一基团的部分使用的术语“酯”、“酸”或“醚”，分别是指式-C(O)O-烷基、-C(O)OH或-O-烷基基团，或式-C(O)O-或-O-的连接基团。同样，本文单独使用或作为另一基团的部分使用的术语“烷氧羰基”，是指式-C(O)O-烷基的酯基。
术语“卤代”是指氯代、溴代、氟代和碘代。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”，分别是指被可用化合价允许的任何数量的卤代取代基取代的如上定义的烷基或烷氧基。通常烷基或烷氧基具有1个、2个或3个卤代取代基，例如三氟甲基。
术语“羟基烷基”或“羟基烷氧基”分别是指如被可用化合价允许的任意数量的羟基取代基取代的上所定义的烷基或烷氧基。
本文单独使用或作为另一基团的部分使用的术语“环烷基”或“碳环”，指含1-3个环的饱和或部分不饱和(含1或2个双键和/或1或2个三键)的环烃基，包括单环烷基、二环烷基和三环烷基，其含有总共3-20个形成环的碳原子，优选4-12个形成环的碳原子。
实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环辛基、环十二烷基、环己烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环癸烯基、环己二烯基、环庚二烯基等等。
“环烷基”定义也包括此等与芳基、杂环烷基或杂芳基环和桥联多环环稠合的环，其含5-20个碳原子(优选6-12个碳原子)和1或2个桥。
“环烷基”定义进一步包括具有1个、2个或3个选自下列基团的取代基的此等基团烷基、取代的烷基、卤代、羟基、氨基、单或二烷基氨基、烷氧羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基或杂环基。
本文单独使用或作为另一基团的部分使用的术语“芳基”，是指不饱和环环基，例如苯基、茚基、薁基、1-萘基、2-萘基、蒽基等等。该术语尤其包括选自苯基、1-萘基、2-萘基等等的C6-10芳环。
不管是单独使用或作为取代基的部分使用的术语“杂环基”、“杂环”或“杂环烷基”，意即通过从环系统的单个碳原子除去一个氢原子所衍生的饱和或部分不饱和环环基，其中一个或多个环碳原子为选自N、O、S、SO或SO2的杂原子。实施方案包括单环或二环环，其中该环的1、2、3或4个成员为氮原子，或该环的0、1、2或3个成员为氮原子，而1个成员为氧或硫原子。
典型的杂环基基团包括而不限于二氢-1H-吡咯(包括2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基(也称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑基、吡喃、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡啶基、1，4-二烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基，六氢-1，4-二氮杂基、六氢-1，4-氧杂氮杂环庚烷基、四氢-呋喃基、四氢-噻吩基、四氢-吡喃基、四氢-哒嗪基、1，3-苯并间二氧环戊烯-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基等等。
不管是单独使用还是作为取代基的部分使用的术语“杂芳基”，意即通过从环系统的单个碳原子除去一个氢原子所衍生的不饱和环环基，其中一个或多个环碳原子为选自N、O、S、SO或SO2的杂原子。
典型的杂芳基基团包括而不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基等等。
不管是单独使用或作为取代基的部分使用的术语“杂芳基-烷基”，是指被可用化合价允许的任意数量的杂芳基取代基取代的如上定义的烷基基团。烷基通常具有一个杂芳基取代基。
化合物形式术语“形式”和“其形式”意即本发明化合物可以各种盐、立体异构体、晶体、溶剂化物、酯、前药或活性代谢物形式存在。本发明包括所有此等化合物形式，包括呈基本纯的对映体、外消旋混合物和互变异构体形式的活性化合物。
本发明化合物可以药学可接受盐形式存在。对于药学应用，本发明化合物的“药学可接受盐”是指无毒酸性/阴离子或碱性/阳离子盐形式。
可将式I化合物制备为盐，特别是药学可接受盐。
若式I化合物具有例如至少一个碱性中心，则它们可形成酸加成盐。举例而言，这些盐用下列酸形成强无机酸，例如无机酸，例如硫酸、磷酸或盐酸；强有机羧酸，例如1-4个碳原子的链烷羧酸，其为未取代的或例如被卤素取代，例如乙酸；饱和或不饱和二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、反丁烯二酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；羟基羧酸，例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)或苯甲酸；或有机磺酸，例如(C1-C4)-烷基-或芳基-磺酸，其为未取代的或例如被卤素取代，例如甲磺酸或对甲苯磺酸。
若式I化合物具有另外的碱性中心，则也可形成相应的酸加成盐。具有至少一个酸基团(例如COOH)的式I化合物也可与碱形成盐。举例而言，与碱形成的合适盐为金属盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；或为与氨或胺形成的盐，所述胺例如为吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三-低级烷基胺(例如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基-丙胺)或单-、二-或三羟基低级烷基胺(例如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)。此外可形成相应的内盐。也包括不适于药学应用但可例如用于分离或纯化游离化合物I或其药学可接受盐的盐。
优选式I化合物的盐包括单盐酸、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
在制备本发明化合物的任一过程期间，可能必须和/或希望保护任何有关分子的敏感基团或反应基。这可以借助常规保护基来实现，例如那些阐述于Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEdition，John Wiley&Sons，1999中的保护基。可用本领域已知方法在随后方便的阶段除去该等保护基。
混合物形式或纯形式或基本纯形式的本发明化合物的所有立体异构体皆涵盖在内。本发明化合物的任何碳原子处(包括R取代基的任何碳原子)可具有不对称中心。因此，式I化合物可以对映体或非对映体形式或以其混合物存在。制备方法可利用外消旋物、对映体或非对映异构体作为原材料。当制备对映体或非对映异构体产物时，其可通过常规方法(例如层析或分步结晶)来分离。
而且，本发明化合物可具有一种或多种多晶型物或无定形晶形。所述形式包括在本发明范围内。另外，某些化合物可形成含水(即水合物)或普通有机溶剂的溶剂化物。所述溶剂化物包含在本发明范围内。
治疗应用本发明包括用一种或多种式(I)化合物抑制因子Xa活性的方法。
本发明化合物为称作因子Xa的活化凝固丝氨酸蛋白酶的抑制剂，因此用于保持血液流动性。另外，本发明化合物用于治疗或预防因子Xa相关疾病。
本文所用术语“因子Xa疾病、病况或病症”，是指可通过给予因子Xa抑制剂来预防、部分减轻或治愈的任何疾病、病况或病症。
本发明一实例为用一种或多种式(I)化合物作为治疗药物治疗、预防或改善需要其的受治疗者的因子Xa相关疾病、病况或病症的方法，其包括将有效量的一种或多种式(I)化合物或其药物组合物给予所述受治疗者。
本发明另一实例包括式(I)化合物以本文所揭示的任何方法制备用于治疗任何所述疾病、病况或病症的药物的用途。
因此，本发明涉及在需要其的受治疗者中治疗、预防或改善因子Xa相关疾病、病况或病症的方法，其包括将有效量的一种或多种式(I)化合物或其药物组合物给予所述受治疗者。
所述方法包括将有效量的式(I)化合物或其组合物以药物形式给予所述受治疗者。因此，本发明包括式(I)化合物作为药物的用途。
术语“治疗、预防或改善”包括而不限于促进根除、抑制因子Xa相关疾病的进展或促进其停滞。
就本发明方法而言，术语“给予”是指用具体公开的化合物或明显包括在本发明范围内的化合物(虽然某些本发明化合物没有被具体公开)或其前药来治疗、改善或预防本文所述疾病、病况或病症的手段。
此等方法包括在疗程的不同时间或以联合形式同时预防性或治疗性给予有效量的一种或多种式(I)化合物或其组合物或其药物。可在疾病或病况的特征性症状表现之前预防性给药，以此防止或作为选择，延迟其进展。因此，本发明应理解为包含所有此等同时治疗和交替治疗方案，术语“给予”应由此来解释。
术语“前药”是指式(I)化合物的代谢前体或其药学可接受形式。一般而言，前药是化合物的功能衍生物，其在给予受治疗者时可为无活性，但其在体内迅速转化为活性代谢化合物。
术语“活性代谢物”是指药学上可接受且有效的化合物的代谢产物。举例而言，选择和制备合适前药衍生物的常规方法阐述于“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中。
本文所用术语“受治疗者”，是指作为治疗、观察或实验对象并且具风险发展为(或易患)因子Xa相关疾病、病况或病症或患有因子Xa相关疾病、病况或病症的患者，例如动物，优选哺乳动物，最优选人类。
术语“有效量”是指在组织系统、动物或人类中引起生物学或医学反应(例如抑制因子Xa活性，包括治疗、预防或改善待治疗的疾病、病况或病症的症状)的活性化合物或药物的量，该量由研究人员、兽医、医生或其他临床医生来探寻。
在此方法中作为例子的式(I)化合物有效量为约0.001mg/kg/天-约300mg/kg/天，或对因子Xa活性的IC50(50％抑制浓度)为约25μM或更小范围内，约10μM或更小范围内，约1μM或更小范围内，约0.5μM或更小范围内，约0.25μM或更小或约0.1μM或更小范围内。
术语“组合物”是指含本发明化合物的制品(例如包含特定量的特定组分的制品以及直接或间接来自此等特定量的特定组分联合的任何制品)。
术语“药物”是指用于治疗、预防或改善因子Xa相关疾病、病况或病症的制品。
术语“药物可接受”是指用于本发明组合物或药物制剂的具有足够纯度和品质的分子实体和组合物，当将其适当地给予动物或人体时，不会产生副作用、过敏反应或其他不想要的反应。由于人类应用(临床应用和作为非处方药用)和兽医应用同样都包括在本发明范围内，那么药学可接受制剂将包括用于人类或兽医的组合物或药物。
本发明方法进一步包括，将有效量的含一种或多种式(I)化合物或其组合物或其药物和至少一种其他治疗药物的联合制品，在疗程的不同时间给予所述受治疗者，或同时给予联合制品。
与以缺少联合制品中之一种(治疗药物或式(I)化合物)来给予的量相比，联合制品可有利于以治疗药物或式(I)化合物中之一种的量或二者的量减少的量来给予所述受治疗者。
因此，预期在给予特定治疗药物之前、期间或之后，可将本发明化合物给予所述受治疗者。
因此，本发明化合物用于治疗或预防各种因子Xa相关疾病，包括血栓形成或血栓栓塞性病症；急性冠状动脉综合征(例如冠状动脉病、心肌梗死(MI)、不稳定心绞痛和无Q波MI)；血栓栓塞性中风(例如由心房纤维性颤动或由心室附壁血栓(低射血分数)引起的)；静脉血栓形成(包括深部静脉血栓形成)；动脉血栓形成；脑血栓形成；肺栓塞；脑栓塞；周围动脉闭塞性疾病(例如外周动脉病、间歇性跛行、危急性下肢缺血(critical leg ischemia)、预防截肢、预防心血管发病例如MI、中风或死亡)；手术、介入心脏病学或固定引起的血栓栓塞；药物引起的血栓栓塞(例如口服避孕药、激素替代和肝素)；动脉粥样硬化血管病引起的血栓形成和动脉粥样硬化斑块破裂引起的组织缺血；预防动脉粥样硬化斑形成；移植后动脉粥样硬化；孕期血栓栓塞并发症，包括胎儿死亡；血栓形成倾向(例如因子V Leiden和高胱氨酸血症)引起的血栓栓塞；癌症引起的促血栓形成和/或并发症；预防人造表面(例如支架、血液氧合器、分流器、血管入口(vascularaccess port)、血管移植物、人造瓣膜等等)上的血栓形成；凝血病(例如弥散性血管内凝血(DIC))；凝血综合症；血管重塑动脉粥样硬化(vascular remodeling atherosclerosis)、再狭窄和全身感染；预防癌转移和肿瘤植入；糖尿病并发症，包括视网膜病、肾病和神经病；炎症；缺血(例如由血管闭塞、脑梗死、中风和有关脑血管病引起的)；卡-梅综合征；心房纤维性颤动；心室增大(包括扩张性心肌病和心力衰竭)；再狭窄(例如在内部或外部诱导动脉损伤后)。
本发明化合物可另外用作诊断剂和辅助剂。举例而言，本发明化合物可用于保持全血和成分血(fractionated blood)处于流动相，以便满足分析和生物学测定的需要。另外，本发明化合物可用于保持连同血管外科手术的血管开放，血管外科手术包括旁路移植术，动脉重建术，粥样斑块切除术，血管移植和血管支架开放，器官、组织和细胞植入和移植。另外，本发明化合物可用于保持连同介入心脏病学或血管外科手术的血管开放，其包括旁路移植术，动脉重建术，粥样斑块切除术，血管移植和血管支架开放，器官、组织和细胞植入和移植。
本发明化合物可彼此联合或与其他因子Xa抑制剂联合使用。另外，本发明化合物可与一种或多种各种其他治疗药物联合使用，其包括抗心律失常药；抗高血压药；抗血小板药，抗血栓形成药和/或抗血栓溶解药；钙通道阻滞剂(L-型和T-型)；强心苷；利尿剂，盐皮质激素受体拮抗剂；磷酸二酯酶抑制剂；降胆固醇/脂药和脂分布型疗法(lipid profile therapies)；抗糖尿病药；抗抑郁药；抗炎药(类固醇和非类固醇)；抗骨质疏松药；激素替代疗法；口服避孕药；抗凝血剂；抗肥胖药；抗焦虑药；抗增生药；抗肿瘤药；抗溃疡和胃食管反流性疾病药；生长激素和/或生长激素促分泌素；甲状腺模拟物(包括甲状腺受体拮抗剂)；抗感染药；抗病毒药；抗细菌药；和抗真菌药。
与本发明化合物联合使用的合适抗心率失常药实例包括I类药物(例如普罗帕酮)；II类药物(例如卡维地洛和普萘洛尔)；III类药物(例如索他洛尔、多非利特、胺碘酮、阿齐利特和伊布利特)；IV类药物(例如地尔硫和维拉帕米)；K+通道开放剂，例如IAch抑制剂和Ikur抑制剂。
与本发明化合物联合使用的合适抗高血压药实例包括α肾上腺素能阻滞剂；β肾上腺素能阻滞剂；钙通道阻滞剂(例如地尔硫、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)；利尿剂(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸(ethacrynic acid)tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、莫唑胺、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利、螺内酯)；肾素抑制剂；ACE抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)；AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)；ET受体拮抗剂(例如西他生坦、atrsentan和揭示于美国专利第5,612,359号和第6,043,265号的化合物)；ET/AII双拮抗剂(例如揭示于WO 00/01389中的化合物)；中性内肽酶(NEP)抑制剂；vasopepsidase抑制剂(NEP-ACE双重抑制剂)(例如奥马曲拉和gemopatrilat)；和硝酸盐。
与本发明化合物联合使用的合适抗血小板药物实例包括GPIIb/IIIa阻滞剂(例如阿昔单抗、罗昔非班、依替巴肽、替罗非班)；P2Y12拮抗剂(例如氯吡格雷、噻氯匹定、CS-747)；血栓烷受体拮抗剂(例如伊非曲班)；阿司匹林；和含或不含阿司匹林的PDE-III抑制剂(例如双嘧达莫)。
与本发明化合物联合使用的合适抗血栓形成药物和/或抗溶解血栓药物实例包括组织纤溶酶原激活剂(天然或重组)、替奈普酶(TNK)和拉诺替普酶(nPA)；因子VIIa抑制剂；因子Xa抑制剂；凝血酶抑制剂(例如水蛭素和阿加曲班)；PAI-1抑制剂(即组织纤溶酶原激活剂抑制剂的灭活剂)；α2-抗纤溶酶抑制剂；链激酶、尿激酶和尿激酶原；和茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物。
与本发明化合物联合使用的合适钙通道阻滞剂(L-型或T-型)实例包括地尔硫、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil。
与本发明化合物联合使用的合适强心苷实例包括洋地黄和毒毛花苷G。
与本发明化合物联合使用的合适利尿药物实例包括氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸(ethacrynic acid)tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、莫唑胺、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利和螺内酯。
与本发明化合物联合使用的合适盐皮质激素受体拮抗剂实例包括螺内酯和依普利酮。
与本发明化合物联合使用的合适磷酸二酯酶抑制剂实例包括PDE III抑制剂(例如西洛他唑)和PDE V抑制剂(例如西地那非)。
与本发明化合物联合使用的合适降胆固醇药/降脂药和脂分布型疗法实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(a.k.a.伊伐他汀或尼伐他汀或nisbastatin)和ZD-4522(a.k.a.罗苏伐他汀或atavastatin或visastatin))；角鲨烯合成酶抑制剂；贝特类药物；胆汁酸螯合剂(消胆胺)；ACAT抑制剂；MTP抑制剂；脂加氧酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；和胆固醇酯转运蛋白抑制剂(例如CP-529414)。
与本发明化合物联合使用的合适抗糖尿病药实例包括双胍类(例如二甲双胍)；葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)；胰岛素(包括胰岛素促分泌素或胰岛素敏化剂)；氯茴苯酸类(例如瑞格列奈)；磺酰脲类(例如格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)；双胍类/格列本脲联合(例如Glucovance)、噻唑烷二酮类(例如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂、脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂(例如揭示于2000年3月6日申请的美国专利申请09/519,079号(代理律师档案号LA27)中的那些抑制剂)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂。
与本发明化合物联合使用的合适抗抑郁药实例包括奈法唑酮和舍曲林。
与本发明化合物联合使用的合适抗炎药实例包括泼尼松；地塞米松；依那西普；蛋白质酪氨酸激酶(PTK)抑制剂；环加氧酶抑制剂(包括NSAID和COX-1和/或COX-2抑制剂)；阿司匹林；吲哚美辛；布洛芬；炎痛喜康(prioxicam)；萘普生；塞来考昔；和/或罗非考昔。
与本发明化合物联合使用的合适抗骨质疏松药实例包括阿仑膦酸盐和雷洛昔芬。
与本发明化合物联合使用的合适激素替代疗法实例包括雌激素(例如共轭雌激素)和雌二醇。
与本发明化合物联合使用的合适抗凝血剂实例包括肝素(例如未分级肝素和低分子量肝素，例如依诺肝素和达肝素)。
与本发明化合物联合使用的合适抗焦虑药实例包括地西泮、劳拉西泮、丁螺环酮和双羟萘酸羟嗪。
与本发明化合物联合使用的合适抗增生剂实例包括环孢菌素A、紫杉醇、FK 506和阿霉素。
与本发明化合物联合使用的合适抗肿瘤药实例包括紫杉醇、阿霉素、epithilones、顺铂和卡铂。
与本发明化合物联合使用的合适抗溃疡和胃食管反流性疾病药实例包括法莫替丁、雷尼替丁和奥美拉唑。
上述各种其他治疗药物可以与式I化合物相同或不同的剂型使用，其给药量和给药方案如本领域或PDR通常所知。
本发明化合物可与一种或多种上述药物以协同方式起作用，以预防在成功的溶血栓治疗后的再闭塞，和/或减少再灌注的时间。本发明化合物也可使溶血栓药物降低剂量使用，由此将潜在的出血副作用减到最小。
本发明化合物也可抑制其他丝氨酸蛋白酶，例如凝血酶、因子VIIa、尿激酶-型纤溶酶原激活剂(尿激酶)、类胰蛋白酶和/或胰蛋白酶。因此，这些化合物可另外在癌症治疗中用作血管生成抑制剂，在尤其是下列治疗中用作抗炎药物治疗慢性哮喘；治疗或预防过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、炎症性肠病、牛皮癣和结膜炎；和治疗或预防胰腺炎。
药物组合物本发明实例包括药物组合物，其包含一种或多种式(I)化合物和/或一种或多种其药学上可接受形式和一种或多种药学可接受赋形剂的混合物。
式(I)化合物的药学可接受形式包括式(I)化合物的药学可接受盐、酯、前药或活性代谢物。
本发明药物组合物可(或者作为选择，除式I化合物外)包含作为活性组分的式I化合物的药学可接受盐，或此化合物或盐的前药或药学活性代谢物。
本发明进一步包括用于制备组合物或药物的方法的应用，其包括将一种或多种本发明化合物与任选药学可接受载体混合；而且包括由此方法产生的组合物或药物。所涵盖的方法包括常规和非常规药学技术。
组合物或药物可以多种形式来实行给药模式，包括但不限于静脉内(推注和灌入)、经口、经鼻、透皮、封闭或不封闭的局部给药和腹膜内注射、皮下注射、肌肉注射、肿瘤内注射或胃肠外注射。组合物或药物可以下列剂量单位经口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠或通过吸入或喷射给予片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、定量气雾剂或液态喷雾剂、滴剂、一次用针剂、自我注射器或栓剂。
适于口服给药的组合物或药物包括固态形式，例如丸剂、片剂、囊片剂、胶囊剂(各自包括即释、控释和缓释制剂)、颗粒剂和粉剂；液态形式，例如溶液剂、糖浆、酏剂、乳剂和混悬剂。用于胃肠外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。而且，组合物或药物可以鼻内形式经由局部使用合适鼻内溶媒来给予，或用例如本领域普通技术人员所熟知的那些透皮贴剂形式经由透皮途径来给予。
有利的是，式(I)化合物可以单日剂量来给予，或总日剂量可以每日2次、3次或4次的分剂量来给予。或者，组合物或药物可呈适于每周一次或每月一次给予的形式；例如活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)可适于提供肌肉注射用缓释制剂。
如上所述，含组合物或药物的剂型(片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、栓剂、一茶匙的量等等)含有为达到如上所述治疗上或预防上有效所必需的有效量的活性组分。
本发明化合物或其组合物或药物可口服或胃肠外(例如皮下或静脉内)以及通过鼻用、直肠或舌下给予各种已知患有此等疾病的哺乳动物类，例如人、猫、狗等等，其在给药方案中用单或2-4个分开的日剂量以约0.1-约100mg/kg剂量范围、优选约0.2-约50mg/kg、更优选约0.5-约25mg/kg(或约1-约2500mg，优选约5-约2000mg)的有效量给予。
活性物质可用于诸如片剂、胶囊、溶液或混悬液等组合物中，或用于其他类型的载体物质中，例如透皮装置、离子电渗仪、直肠栓、吸入装置等等。组合物或载体每剂量单位将含有约5-约500mg化合物或化合物的混合物。其可以常规方式，按照可接受的药物实践所要求的，与生理学上可接受溶媒或载体、赋形剂、粘合剂、稳定剂、矫味剂等等混合。
对于口服给药，优选组合物或药物呈片剂或胶囊剂形式，其含有例如0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性组分，用于根据症状调整待治疗的患者的使用剂量。
最佳剂量将视特定待治疗受治疗者的有关因素(例如年龄、体重、饮食和给药时间)、待治疗病症的严重程度、待用化合物、给药方式和制剂强度而变化。可采用每日给药或周期性(post-periodic)给药。
通用合成方法流程I-III概述了生产式I化合物的合成步骤。流程阐明了(但不限于)实施例1-95化合物的制备。
流程I 在酸(例如对甲苯磺酸吡啶(PPTS))和合适溶剂(例如甲苯)存在下，首先用1，2-二羟基乙烷保护2，3-二氟苯乙酮化合物1，得到化合物2。然后于溶剂(例如四氢呋喃(THF))中在添加剂(例如2，2，6，6-四甲基哌啶)存在下，于-78℃用碱(例如正丁锂)将化合物2锂化，然后加入溴以转化为溴化化合物3。
然后在酸性条件下，例如通过在合适溶剂(例如THF)中加入HCl，除去保护基团，产生化合物4。
于溶剂(例如乙醇)中，通过酸(例如对甲苯磺酸)催化，用肼5处理4，得到化合物6，然后在碱性(例如碳酸钾)条件和溶剂(例如二甲酰胺(DMF))中环化为7。
于二烷中，在乙酸钾存在下，通过用双(频那醇合(pinacolato))二硼处理，完成将7转化为硼酸盐8。
流程II 于合适溶剂例如四氢呋喃(THF)中，用甲基化剂(例如溴化甲基镁)处理4-溴-2-氟苯9，产生醇10，继而在氧化剂(例如重铬酸吡啶)和溶剂(例如二氯甲烷)存在下，将其氧化为酮11。
于溶剂(例如乙醇)中，通过酸(例如对甲苯磺酸)催化，用肼5处理11，得到化合物12，然后在碱性(例如碳酸钾)条件下于溶剂(例如二甲基甲酰胺)中环化为13。
于二烷中，在乙酸钾存在下，通过用双(频那醇合)二硼处理，完成将13转化为硼酸盐14。
流程III 于合适溶剂或溶剂系统(例如甲苯和乙醇)中，在催化剂(例如四(三苯基膦)合钯(0))、碱(例如碳酸钠)存在下，用取代的芳基硼酸酯16处理化合物15(其中X＝CH、COMe或CF)，得到吲唑17。
或者，在合适催化系统和溶剂系统(例如于乙醇和甲苯中碳酸钠存在下的四(三苯基膦)合钯，或于二甲酰胺中碳酸铯存在下的四(三苯基膦)合钯，或于二甲基甲酰胺中碳酸钾存在下的二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II))中，用取代的芳基卤22处理硼酸酯14，得到吲唑17。
于合适溶剂(例如THF)中在碱(例如叔丁醇钾)存在下，可用丙酮肟处理吲唑17(其中Z为氢)，然后于合适溶剂(例如四氢呋喃)中在酸(例如盐酸)存在下处理，得到氨基苯并异唑18。
于合适溶剂(例如乙醇)中在碱(例如氢氧化铵)存在下，于氢气中用催化剂(例如阮内镍)处理吲唑17(其中Z为氢)，得到胺19。
或者，用酸(例如硫酸)处理吲唑17，产生酰胺20。
此外，于合适溶剂(例如乙醇)中用酸(例如盐酸)处理吲唑17，然后于合适溶剂(例如乙醇)中用氨源(例如碳酸铵)处理，可得到脒21。
具体合成方法下面的工作实施例代表本发明的优选实施方案。
实施例11-{4-[1-(3-氨基-苯并[a]异唑-5-基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-1H-吡啶-2-酮 1.合成2-氟-5-肼基-苯甲腈向200ml带磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入5-氨基-2-氟苯甲腈(5.50g，40毫摩尔)、浓HCl(30ml)和水(30ml)。将该混合物冷却到0℃。逐滴加入存于H2O(20ml)中的NaNO2(4.80g，70毫摩尔)，保持温度低于5℃。在0℃将该混合物搅拌30分钟。在0℃向500ml锥形瓶内搅拌中的存于H2O(40ml)和HCl(10ml)的SnCl2X2H2O(22.5g，100毫摩尔)溶液中加入所得到的重氮盐。在0℃将该反应混合物搅拌2小时。过滤该固体，用水(50ml)洗涤。将得到的水溶液碱化到pH8，用CH2Cl2(3×200ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机物，经Na2SO4干燥，过滤。真空下除去溶剂，得到橙色固体。用己烷/EtOAc(1/1)作为洗脱液通过柱层析纯化该固体，得到黄色固体(1.80g，38％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.64(brs，2H)，5.31(brs，1H)，7.02-7.06(m，2H)，7.01(dd，J＝5.14Hz，2.57Hz，1H)。
2.合成1-(4-溴-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮向15ml配有磁力搅拌器和氩气入口的圆底烧瓶中加入2-羟基-吡啶(100mg，1毫摩尔)、4-溴-3-氟-碘苯(430mg，1.47毫摩尔)、CuI(31mg，0.016毫摩尔)、Cs2CO3(0.653mg，2毫摩尔)。向反应瓶中通入氩气15分钟。加入MF(2ml)。然后将该反应混合物加热到125℃维持18小时。用EtOAc(20ml)分配该反应物，通过硅藻土过滤。然后真空下除去溶剂，得到半固体。用己烷/EtOAc(7/3)作为洗脱液通过柱层析分离所期需的产物(100mg，37％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.28(dt，J＝6.94Hz，1.22Hz，1H)，6.68-6.70(m，1H)，7.09-7.12(m，1H)，7.22-7.31(m，2H)，7.40-7.43(m，1H)，7.70(dd，J＝8.36Hz，7.34Hz，1H)。
3.合成2-(2，3-二氟-苯基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环向配有搅拌棒、Dean-Stark分离器和氩气入口的300ml圆底烧瓶中分别加入1(2，3-二氟苯基)乙酮(10.00g，64毫摩尔)、苯(100ml)、乙二醇(10ml)和对甲苯磺酸(2.00g，10.5毫摩尔)。将该混合物加热回流24小时。然后真空下除去苯。将得到的油状物溶于EtOAc(500ml)，用NaHCO3然后是盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤，汽提，得到12.20g油状物(95％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.82-3.92(m，2H)，4.06-4.16(m，2H)，7.01-7.08(m，1H)，7.09-7.17(m，1H)，7.24-7.30(m，1H)。
4.合成1-(2，3-二氟-4-碘-苯基)乙酮向配有磁力搅拌器、加液漏斗和氩气入口的三颈圆底烧瓶中加入2.5M n-BuLi(20ml，50毫摩尔)和THF(60ml)。将该混合物冷却到-78℃。逐滴加入存于THF(20ml)中的2，2，6，6-四甲基哌啶(7.13g，50毫摩尔)。将该反应物搅拌半小时。将存于THF(20ml)的2-(2，3-二氟-苯基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环(10.00g，50毫摩尔)逐滴加入到该反应混合物中，稍微放热到-70℃。在-78℃下将该反应物搅拌1小时。在-78℃下逐滴加入存于THF(30ml)中的碘(30.00g/118毫摩尔)。让该反应物升温到室温。加入饱和Na2SO3(50ml)。用EtOAc(3×100ml)萃取该反应混合物。用盐水洗涤合并的有机物，经Na2SO4干燥，过滤。真空下除去得到的EtOAc，得到14.8g油状物。将该油状物溶于THF(20ml)和3M HCl(40ml)。将该混合物加热到50℃3小时，室温下搅拌过夜。分离有机层。用CH2Cl2(3×100ml)萃取水层，用盐水洗涤合并的有机物，经Na2SO4干燥，过滤。真空下除去CH2Cl2，得到粘性固体。用己烷(3×50ml)洗涤粘性固体，得到黄色固体(9.04g，64％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.65(d，J＝4.93Hz，3H)，7.38-7.45(m，1H)，7.57-7.63(m，1H)。
5.合成2-氟-5-(7-氟-6-碘-3-甲基-吲唑-1-基)-苯甲腈向配有磁力搅拌器、冷凝器和氩气入口的100ml圆底烧瓶中加入1-(2，3-二氟-4-碘-苯基)乙酮(600mg，2.1毫摩尔)、2-氟-5-肼基-苯甲腈(320mg，2.1毫摩尔)、对甲苯磺酸(20mg，0.1毫摩尔)和EtOH(20ml)。将该溶液加热回流3小时。真空下除去EtOH，得到固体。用己烷/Et2O(95/5)研磨该固体。将得到的固体过滤，得到黄色固体(830mg，2毫摩尔)。然后用K2CO3(2.78g，2毫摩尔)和MF(3ml)处理该固体。将该反应物加热到100℃2小时。用EtOAc(150ml)和H2O(30ml)分配该反应物。分离该有机层。用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。然后真空下除去溶剂，得到固体。进一步用己烷/EtOAc(8/2)作为洗脱液通过柱层析纯化该固体，得到黄色固体(320mg，38％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(s，3H)，7.30-7.42(m，3H)，7.80-7.91(m，2H)。
6.合成2-氟-5-(7-氟-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)-吲唑-1-基]-苯甲腈向配有磁力搅拌器、冷凝器和氩气入口的50ml圆底烧瓶中加入2-氟-5-(7-氟-6-碘-3-甲基-吲唑-1-基)-苯甲腈(200mg，0.5毫摩尔)、双(频那醇合)二硼(190mg，0.75毫摩尔)、二氯[1，1’]-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(41mg，0.05毫摩尔)和KOAc(147mg，1.5毫摩尔)。向圆底烧瓶中通入氩气15分钟。加入无水二烷(15ml)。将该反应混合物加热到120℃24小时。让该反应物冷却到室温。过滤该固体，用无水甲醇洗涤。真空下除去有机溶剂，得到黑色固体。用己烷/EtOAc(8/2)作为洗脱液通过柱层析分离所期需的产物(180mg，90％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ1.50(s，12H)，2.74(s，3H)，7.23-8.08(m，5H)。
7.合成2-氟-5-{7-氟-6-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-3-甲基-吲唑-1-基}-苯甲腈向配有磁力搅拌器、冷凝器和氩气入口的5ml圆底烧瓶中加入1-(4-溴-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(17mg，0.06毫摩尔)、2-氟-5-(7-氟-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吲唑-1-基]-苯甲腈(25mg，0.063毫摩尔)、二氯[1，1’]-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(5.4mg，0.0066毫摩尔)、K2CO3(35mg，0.25毫摩尔)。向该反应混合物通入氩气10分钟。加入MF(2ml)。将该反应物加热到100℃16小时。用EtOAc(15ml)分配该反应物，通过硅藻土过滤。然后真空下除去溶剂，得到半固体。用己烷/EtOAc(3/7)作为洗脱液通过柱层析分离所期需的产物(4.2mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.68(s，3H)，6.32-6.41(m，1H)，6.61-6.67(m，1H)，7.03-7.22(m，5H)，7.28-7.409m，3H)，7.50-7.56(m，2H)。
8.合成1-{4-[1-(3-氨基-苯并[a]异唑-5-基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-1H-吡啶-2-酮(TDP-677561-0-1)向配有磁力搅拌器和氩气入口的5ml圆底烧瓶中加入丙酮肟(1mg，0.013毫摩尔)和无水THF(1ml)。然后将KO-t-Bu(1.7mg，0.013毫摩尔)加入到该反应混合物，室温下搅拌10分钟。将存于无水THF(0.5ml)中的2-氟-5-{7-氟-6-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-3-甲基-吲唑-1-基}-苯甲腈(4.2mg，0.01毫摩尔)加入到该反应混合物，加热到50℃2小时。将该反应物冷却到室温。真空下除去THF，得到固体。用EtOH(2ml)和3MHCl(1ml)分配该固体。然后将该混合物加热到80℃2小时。高真空下将该反应混合物浓缩到干燥。通过反向高压液相层析(HPLC)得到所期需的产物(1.4mg，24％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.69(s，3H)，6.37(dt，J＝6.73Hz，1.43Hz，1H)，6.75-6.80(m，1H)，7.20-7.33(m，2H)，7.27-7.33(m，2H)，7.39-7.42(m，1H)，7.46-7.62(m，4H)，7.76(t，J＝2.24Hz，1H)，7.78-7.83(m，1H)；C26H17F2N5O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值470.4(M+H)。测得值470.1。
实施例23-[7-氟-3-甲基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-吲唑-1-基]-苄胺 1.3-肼基-苯甲腈向带磁力搅拌器的1L圆底烧瓶中加入3-氨基苯甲腈(16.11g，135毫摩尔)、浓HCl(210ml)、水(210ml)。将该混合物冷却到0℃。逐滴加入存于H2O(60ml)中的NaNO2(16.75g，240毫摩尔)，保持温度低于5℃。于0℃将该混合物搅拌30分钟。在0℃向2L锥形瓶内搅拌中的存于H2O(150ml)和HCl(50ml)的SnCl2X2H2O(63.10g，280毫摩尔)溶液中加入所得到的重氮盐。在0℃将该反应混合物搅拌2小时。过滤该固体，用水(50ml)洗涤。将得到的水溶液碱化到pH9，用CH2Cl2(3×200ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机物，经Na2SO4干燥，过滤。真空下除去溶剂，得到橙色固体。用己烷/EtOAc(1/1)作为洗脱液通过柱层析纯化该固体，得到黄色固体(8.84g，49％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.62(brs，2H)，5.40(brs，1H)，7.01-7.05(m，1H)，7.66-7.101(m，1H)，7.14-7.16(m，1H)，7.27-7.32(m，1H)。
2.1-吡啶-2-基哌嗪向配有磁力搅拌器、冷凝器和氩气入口的5ml圆底烧瓶中加入2-溴吡啶(320mg，2.0毫摩尔)、哌嗪(520mg，6.0毫摩尔)、Pd2(dba)3(46mg，0.050毫摩尔)、BINAP(31mg，0.10毫摩尔)、NaO-t-Bu(277mg，2.8毫摩尔)。向该反应混合物中通入氩气10分钟。加入甲苯(2.0ml)。将该反应混合物加热回流18小时。用EtOAc分配该反应物，通过硅藻土过滤。真空下除去溶剂。用由NH3饱和的CH2Cl2/MeOH(9/1)作为洗脱液通过柱层析分离所期需的产物(74mg，36％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.30-3.09(m，4H)，3.51-3.59(m，4H)，6.64-6.71(m，2H)，7.50-7.55(m，1H)，8.22-8.27(m，1H)。
3.3-(7-氟-6-碘-3-甲基-吲唑-1-基)-苯甲腈向配有磁力搅拌器、冷凝器和氩气入口的100ml圆底烧瓶中加入1-(2，3-二氟-4-碘-苯基)乙酮(4.50g，16毫摩尔)、3-肼基-苯甲腈(2.23g，16.7毫摩尔)、对甲苯磺酸(310mg，16.3毫摩尔)和EtOH(50ml)。将该溶液加热回流3小时。真空下除去EtOH，得到固体。用己烷/Et2O(95/5)研磨该固体。将得到的固体过滤，得到黄色固体(6.40g，16毫摩尔)。然后用K2CO3(2.23g，16毫摩尔)和MF(16ml)处理该固体。将该反应物加热到100℃16小时。用H2O(30ml)分配该反应物。过滤该沉淀物，用水洗涤，高真空下干燥，得到黄色固体(3.70g，61％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(s，3H)，7.27(d，J＝8.35Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.36Hz，4.71Hz，1H)，7.52-7.67(m，2H)，7.80-7.86(m，1H)，7.91(brs，1H)。
4.3-[7-氟-3-甲基-6-(3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶-1’-基)-吲唑-1-基-苯甲腈向配有磁力搅拌器、冷凝器和氩气入口的5ml圆底烧瓶中加入3-(7-氟-6-碘-3-甲基-吲唑-1-基)-苯甲腈(189mg，0.5毫摩尔)、1-吡啶-2-基哌嗪(180mg，1.1毫摩尔)、Pd2(dba)3(23mg，0.025毫摩尔)、BINAP(31mg，0.050毫摩尔)、NaO-t-Bu(69mg，0.70毫摩尔)。向该反应混合物中通入氩气10分钟。加入甲苯(0.5ml)。将该反应混合物加热回流18小时。用EtOAc分配该反应物，通过硅藻土过滤。然后真空下除去溶剂。用己烷/EtOAc(7/3)作为洗脱液通过柱层析分离所期需的产物(74mg，36％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(s，3H)，3.33(t，J＝4.93Hz，4H)，3.77(t，J＝4.93Hz，4H)，6.67-6.71(m，1Hz)，6.74(d，J＝8.79Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.36Hz，6.64Hz，1H)，7.44(d，J＝8.57Hz，1H)，7.52-7.57(m，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.86-7.91(m，1H)，7.93-7.96(m，1H)，8.24-8.26(m，1H)。
5.3-[7-氟-3-甲基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-吲唑-1-基]-苄胺向500ml标准瓶(par bottle)中加入3-[7-氟-3-甲基-6(3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶-1’-基)-吲唑-1-基-苯甲腈(74mg，0.18毫摩尔)、NH4OH(0.2ml，5.1毫摩尔)、阮内镍(10mg)，EtOH(10ml)。让该反应混合物排气并通入氢气3次。将反应物在50Psi氢气中振摇4小时。让该反应物通过硅藻土过滤，用EtOH洗涤。真空下除去溶剂。用CH2Cl2/MeOH(9/1)作为洗脱液通过柱层析得到所期需的产物(40mg，54％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.60(s，3H)，3.27(t，J＝4.93Hz，4H)，3.72(t，J＝4.93Hz，4H)，3.96(brs，2H)，6.66(dd，J＝6.86Hz，4.93Hz，1H)，6.70(d，J＝8.57Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.79Hz，6.43Hz，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.37-7.47(m，3H)，7.50-7.58(m，2H)，8.22(dd，J＝4.71Hz，1.71Hz，1H)。C24H25FN6质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值417.4(M+H)。测得值417.4。
实施例31-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-6-(2′-二甲基氨基甲基-3-氟-联苯-4-基)-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺 1.2-(2，3-二氟-苯基)-[1，3]二氧戊环向存于60mL苯中的10g(70.4mmol)2，3-二氟-苯甲醛、(5.1mL，91.5mmol)乙二醇溶液中加入1.77g(7mmol)对甲苯磺酸吡啶。用Dean-Stark装置将得到的混合物回流过夜。让该混合物冷却到室温。将冷水加入到该混合物中。分离这2层，用己烷萃取水层3次。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥该溶液，过滤。减压下除去溶剂，得到12.9g(99％)无色液体，为所期需的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.28(m，1H)，7.23-7.08(m，2H)，6.12(s，1H)，4.21-4.13(m，2H)，4.12-4.04(m，2H)。
2.2-(2，3-二氟-4-碘-苯基)-[1，3]二氧戊环在-78℃氩气中向90mL无水THF中缓慢加入35mL 2.17Mn-BuLi，然后加入14mL(83.2mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶。将得到的混合物在同样温度搅拌0.5小时。然后在-78℃将纯2-(2，3-二氟-苯基)-[1，3]二氧戊环逐滴加入到该溶液中。将该混合物在同样温度下再搅拌2小时。制备存于50mL无水THF的21g(83mmol)碘溶液，冷却到-78℃。然后在-78℃用套管将锂化的二氟苯溶液转移到该碘溶液。让得到的混合物经约1.5小时升温到室温。然后在室温将该混合物再搅拌0.5小时。通过倒入稀Na2S2O3溶液来猝灭该棕色溶液。分离这2层，用乙酸乙酯萃取水层2次。合并有机层，用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥该溶液，过滤。减压下除去溶剂，得到浅橙色液体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(ddd，J＝1.91，5.31，8.22Hz，1H)，7.05(ddd，J＝1.66，6.43，8.15Hz，1H)，6.02(s，1H)，4.14-4.07(m，2H)，4.06-3.99(m，2H)。
3.2，3-二氟-4-碘-苯甲醛向存于60mL THF的2-(2，3-二氟-4-碘-苯基)-[1，3]二氧戊环溶液中加入60mL 3.6N HCl，将该混合物回流过夜。然后让该混合物冷却到室温。减压下在旋转蒸发仪中除去THF。在剩下的水溶液中形成黄色沉淀。然后过滤该沉淀，用冷水漂洗，真空下干燥。然后用100mL己烷研磨干燥的固体15分钟。过滤该黄色固体，真空下干燥。得到14.7g黄色固体，为所期需的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.33(s，1H)，7.69(dddd，J＝0.60，1.82，5.04，8.97Hz，1H)，7.42(ddd，J＝1.73，6.07，8.40Hz，1H)。
4.(2，3-二氟-4-碘-苯基)-三甲基硅烷氧基-乙腈在0℃向存于30mL无水THF的5g(18.7mmol)2，3-二氟-4-碘-苯甲醛溶液中缓慢加入3mL(22.3mmol)氰化三甲基甲硅烷。加完后，再将50mg氟化叔丁基铵水合物加入到该溶液。在2小时内让该混合物升温到温暖的温度，TLC表明没有留下原材料。减压下除去溶剂。得到橙色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(ddd，J＝2.06，5.33，8.44Hz，1H)，7.22(ddd，J＝1.84，6.41，8.30Hz，1H)，5.72(s，1H)，0.28(s，9H)。
5.(2，3-二氟-4-碘-苯基)-羟基-乙腈向存于15mL THF中的前一步得到的(2，3-二氟-4-碘-苯基)-三甲基硅烷氧基-乙腈溶液中加入9mL3N HCl溶液。然后将该混合物加热到65℃(油浴温度)1小时。让该混合物冷却到室温，用10mL水稀释。分离这两层，用乙酸乙酯萃取水层3次。合并有机层，用盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤。减压下除去溶剂，得到棕黄色固体(5.76g，定量，2步)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.66(ddd，J＝2.04，5.31，8.35Hz，1H)，7.23(ddd，J＝1.75，6.43，8.39Hz，1H)，5.81(s，1H)，3.03(brs，1H)。
6.2-(2，3-二氟-4-碘-苯基)-2-羟基-乙酰胺在0℃向存于35mL无水1，4-二烷的5.12g(17.4 mmol)(2，3-二氟-4-碘-苯基)-羟基-乙腈溶液中加入3.5mL预冷却的浓HCl(每毫摩尔乙腈中加入0.2mL浓HCl)。然后在0℃将无水盐酸气体通入该溶液历30分钟。然后不搅拌而让该混合物静置，升温到室温过夜(小心随着溶液逐步升温将产生压力！)。然后将该橙色溶液倒入冰中，在0℃将冷5N NaOH溶液缓慢加入到混合物中直至该溶液pH为8。然后用乙酸乙酯萃取该粉色溶液3次。合并有机层，用盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥该溶液，过滤。减压下除去溶剂，得到1.95g粉色固体，为所期需的产物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(ddd，J＝1.61，5.76，8.29Hz，1H)，7.52(brs，1H)，7.42(brs，1H)，7.07(ddd，J＝1.38，6.63，8.29Hz，1H)，6.42(d，J＝5.15Hz，1H)，5.11(d，J＝5.12Hz，1H)。
7.2-(2，3-二氟-4-碘-苯基)-2-氧代-乙酰胺向存于300mL无水乙腈的5.15g(16.4mmol)2-(2，3-二氟-4-碘-苯基)-2-羟基-乙酰胺溶液中一次性加入20g(230mmol)活化氧化锰(IV)。室温下将该混合物搅拌1小时。然后通过填充好的硅藻土短柱过滤该混合物，以除去大部分黑色固体。然后在PTFE膜滤器上一次以上过滤该滤液，以除去所有黑色固体。减压下除去该淡黄色滤液的溶剂，得到3.43g(67％)淡黄色固体，为所期需的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(ddd，J＝1.86，5.10，8.44Hz，1H)，7.50(ddd，J＝1.80，6.02，8.43，1H)，6.84(brs，1H)，5.75(brs，1H)。
8.2-氟-5-肼基-苯甲腈在-10℃(盐/冰/水浴)向存于60mL浓HCl的4.94g(36mmol)2-氨基-5-氟苯甲腈悬浮液中逐滴加入存于20mL水的3.8g(55mmol)亚硝酸钠溶液。应该将反应温度保持在-5℃之下。加完后，在-10℃将该混合物再搅拌0.5小时。这时悬浮液中的大部分固体应该溶解。然后在-10℃将存于10ml浓HCl和10mL水的22g(97mmol)二水氯化锡(II)悬浮液缓慢加入到反应混合物。该反应混合物变稠。在相同温度将该反应物继续搅拌另外的0.5小时。然后在0℃用冷6.7N NaOH溶液中和该反应物。加入碱后，可能形成“稠厚”的棕色悬浮液。可任选过滤形成的无机锡化合物，因为该过滤需要很长时间完成。否则，用二氯甲烷萃取该水性混合物4次(注意若未除去无机锡化合物，此时可能形成乳状液)。合并有机层，用盐水洗涤。然后用无水硫酸钠干燥该溶液，过滤。减压下除去溶剂后，得到3.08g黄色固体粗产物。然后用存于二氯甲烷的乙酸乙酯(0％到25％)作为洗脱液在硅胶柱上层析分离该固体。2.12g(39％)黄色固体为所期需的肼。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23(t，J＝9.04Hz，1H)，7.12(brs，1H)，7.09-7.04(m，2H)，4.13(brs，2H)。
9.2-[(3-氰基-4-氟-苯基)-亚肼基]-2-(2，3-二氟-4-碘-苯基)-乙酰胺向存于100mL无水乙醇的3.43g(11.1mmol)2-(2，3-二氟-4-碘-苯基)-2-氧代-乙酰胺溶液中加入1.67g(11.1mmol)2-氟-5-肼基-苯甲腈和110mg(0.55mmol)对甲苯磺酸一水合物。让得到的混合物回流4小时(90℃的油温)。形成黄色沉淀，让该混合物冷却到室温。然后用水/冰浴将橙色悬浮液冷却到0℃。过滤该混合物，用冷乙醇漂洗该淡黄色固体。除去滤液中的溶剂，用冷乙醇研磨该残留物。过滤该混合物，将得到的黄色固体与第一批固体收获物合并为3.63g(74％)淡黄色固体，为所期需的产物。NMR表明该黄色固体为比率为1∶2的顺式/反式异构体混合物。反式-异构体1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，7.92(brs，1H)，7.72-7.62(m，4H)，7.44(t，J＝9.07Hz，1H)，7.25(ddd，J＝1.52，6.82，8.34Hz，1H)；(顺式+反式)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35(s)，9.98(s)，8.11(dd，J＝2.87，5.55Hz))，8.02(brs)，7.92(brs)，7.77-7.58(m)，7.44(t，J＝9.10Hz)，7.40(t，J＝9.10Hz)，7.31(brs)，7.25(ddd，J＝1.59，7.07，8.42Hz)，6.95(ddd，J＝1.56，6.09，8.14Hz)。
10.1-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-氟-6-碘-1H-吲唑-3-甲酰胺向存于60mL无水MF的3.63g(8.2mmol)腙(10)溶液中加入1.3g(9.4mmol)碳酸钾。然后在100℃将该混合物加热2小时。让该混合物冷却到室温，然后通过硅藻土短柱过滤。减压下除去溶剂。用二氯甲烷过夜研磨该残留物，过滤，得到2.92g淡棕色固体。减压下除去红色滤液的溶剂。然后用冷乙酸乙酯研磨该残留物1小时，过滤，得到另外0.37g淡黄色固体。合并该固体，得到3.28g(95％)淡黄色固体，为所期需的产物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(dt，J＝5.62，2.67Hz，1H)，8.22(ddt，J＝4.70，9.04，2.87Hz，1H)，8.09(brs，1H)，7.90(d，J＝8.45Hz，1H)，7.81(t，J＝9.01Hz，1H)，7.72(dd，J＝5.00，8.50Hz，1H)，7.70(brs，1H)。
11.1-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺在氩气中向105mg(0.24mmol)1-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-氟-6-碘-1H-吲唑-3-甲酰胺、20mg(0.024mmol)Pd(dppf)2Cl2、90mg(0.35mmol)双(频那醇合)二硼、70mg(0.71mmol)乙酸钾混合物中加入5mL无水1，4-二烷。然后在110℃(回流)将该混合物加热2天。然后使该混合物冷却到室温，通过硅藻土短柱过滤。减压下除去滤液中的溶剂，然后用存于二氯甲烷的50％乙酸乙酯在硅胶柱上层析分离该残留物，得到92mg(88％)淡黄色固体，为所期需的产物(该固体可进一步通过用二乙醚研磨来纯化)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(dt，J＝5.59，2.49Hz，1H)，8.21(ddt，J＝4.70，9.06，2.70Hz，1H)，8.10(d，J＝8.16Hz，1H)，8.07(brs，1H)，7.81(t，J＝9.01Hz，1H)，7.69(brs，1H)，7.54(dd，J＝4.33，8.15Hz，1H)，1.32(s，12H)。
12.4′-溴-3′-氟-联苯基-2-甲醛在氩气中向500mg(3.3mmol)2-甲酰基苯硼酸、1.1g(3.7mmol)1-溴-2-氟-4-碘苯、200mg(0.17mmol)四(三苯基膦)钯(0)混合物中加入6ml无水乙醇、6ml无水甲苯和7ml2.0M碳酸钠溶液。将该混合物加热到100℃ 16小时。让该混合物冷却，然后在乙酸乙酯和水之间分配。然后用乙酸乙酯萃取水层2次。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂。然后在硅胶柱上用己烷到乙酸乙酯/己烷(10％)梯度洗脱液来层析分离该粗残留物。除去溶剂后得到白色固体(733mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.00(s，1H)，8.04(dd，J＝1.24，7.78Hz，1H)，7.70-7.64(m，2H)，7.56(t，J＝7.57，1H)，7.42(dd，J＝0.69，7.67Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.01，9.02Hz，1H)，7.06(dd，J＝1.98，8.15Hz，1H)。
13.(4′-溴-3′-氟-联苯-2-基甲基)-二甲基-胺向存于10mL无水MF的100mg(0.36mmol)4′-溴-3′-氟-联苯基-2-甲醛和0.36ml 2.0 M二甲胺溶液(存于四氢呋喃)的混合物中加入114mg(0.54mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。然后在室温将该混合物搅拌过夜。然后除去溶剂。然后在水和乙酸乙酯之间分配该残留物。用乙酸乙酯萃取水层2次。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂。得到无色残留物(113mg)。该混合物无需纯化用于下一步。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(dd，J＝7.95，7.57Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.42，1.00Hz，1H)，7.46(ddd，J＝1.52，7.44，7.52Hz，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.32(dd，J＝1.40，7.49Hz，1H)，7.19(dd，J＝1.84，8.18Hz，1H)，3.38(s，2H)，2.27(s，6H)。
14.1-(3-氰基-4-氟-苯基)-6-(2′-二甲基氨基甲基-3-氟-联苯-4-基)-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺在氩气中向38mg(0.09mmol)1-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺、27.6mg(0.09mmol)(4′-溴-3′-氟-联苯-2-基甲基)-二甲基-胺、7mg(0.01mmol)二氯双(三苯基膦)合钯(II)混合物中加入2mL无水ME、2mL无水MF和0.36mL 2.0M碳酸钠溶液。将该混合物加热到90℃过夜。然后使该混合物冷却到室温，通过硅藻土短柱过滤。然后减压下除去溶剂。然后在水和乙酸乙酯之间分配该残留物。然后用乙酸乙酯萃取水层2次。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在制备性TLC上用存于含乙酸乙酯的甲醇溶液中的0.5％7N氨作为洗脱液层析分离该残留物，得到27.2mg所期需的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝8.37Hz，1H)，(dt，J＝5.31，2.63Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.68(d，J＝12.01Hz，1H)，7.66(dd，J＝1.43，11.99Hz，1H)，7.54(d，J＝7.26Hz，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.43-7.29(m，4H)，6.95(s，1H)，5.71(s，1H)，3.38(s，2H)，2.20(s，6H)；C30H22F3N5O质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值526.2(M+H)。测得值526.0。
15.1-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-6-(2′-二甲基氨基甲基-3-氟-联苯-4-基)-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺向37.8mg(0.072mmol)1-(3-氰基-4-氟-苯基)-6-(2′-二甲基氨基甲基-3-氟-联苯-4-基)-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺、16mg(0.22mmol)乙酰氧肟酸、60mg(0.43mmol)碳酸钾混合物中加入4.9mL MF和0.7mL水。将该混合物在室温下搅拌过夜。然后用水猝灭该反应。用乙酸乙酯萃取该混合物3次。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在制备性TLC上用存于甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶5∶5)的7N氨作为洗脱液层析分离该残留物，得到21.6mg所期需的产物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，J＝8.42Hz，1H)，8.20(t，J＝2.00Hz，1H)，8.05(brs，1H)，7.93(dt，J＝8.87，2.16Hz，1H)，7.65(d，J＝8.76Hz，1H)7.65(brs，1H)，7.59(t，J＝7.90Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.44，11.49Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.32，13.89Hz)，1H)，7.46(d，J＝13.97Hz，1H)，7.41-7.31(m，4H)，6.57(s，2H)，3.32(s，2H)，2.09(s，6H)；C30H24F2N6O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值539.2(M+H)。测得值539.1。
下面的化合物用与实施例1或2或3相似的方式来制备。
实施例41-{4-[7-氟-1-(3甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-2.08(m，4H)，2.60(t，J＝6.21Hz，2H)，2.66(s，3H)，3.69(t，J＝5.79Hz，2H)，3.86(s，3H)，6.89-6.94(m，1H)，7.14-7.25(m，3H)，7.32-7.39(m，3H)，7.52(d，J＝8.14Hz，3H)，7.61(dd，2H).
C26H24FN3O2质谱(LCMS，ESI pos)的计算值43O.4(M+H)。实测值430.3。
实施例53-{7-氟-3-甲基-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-吲唑-1-基}-苯甲腈 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-2.05(m，4H)，2.60(t，J＝6.42Hz，2H)，2.66(s，3H)，3.80(t，J＝5.78Hz，2H)，7.30(dd，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.51-7.66(m，5H)，7.84-7.91(m，1H)，7.93-7.98(m，1H).
C26H21FN4O质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值424.4(M+H)。实测值424.3。
实施例61-{4-[1-(3-氨基甲基-苯基)7-氟-1-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-2.08(m，4H)，2.57(t，J＝6.21Hz，2H)，2.62(s，3H)，3.68(t，J＝5.78Hz，2H)，3.90-4.02(brs，2H)7.22(dd，1H)，7.30-7.38(m，3H)，7.42(t，J＝7.71Hz，1H)，7.43-7.52(m，2H)，7.56-7.63(m，3H).
C26H25FN4O质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值429.2(M+H)。实测值429.1。
实施例71-{4-[1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-1-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-苯基}-吡咯烷-2-酮 1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ2.16-2.30(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，3.80-4.10(m，4H)，7.20-7.38(m，2H)，7.40-7.80(m，8H).
C25H23FN4O质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值415.5(M+H)。实测值415.1。
实施例83-[7-氟-3-甲基-6-(2’-三氟甲基-联苯-4-基)-吲唑-1-基]-苄胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ2.68(s，3H)，3.95(brs，2H)，7.31-7.55(m，8H)，7.56-7.66(m，5H)，7.78(d，1H，J＝7.68).
C28H21F4N3质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值476.5(M+H)。实测值476.0。
实施例91-{4-[1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-苯基}-氮杂环丁烷-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.64(s，3H)，3.16(t，J＝4.42Hz，2H)，3.67(t，J＝4.42Hz，2H)，3.96(brs，2H)，7.21(dd，J＝8.14Hz，6.05Hz，1H)，7.31-736(m，1H)，7.40-7.60(m，8H).
C24H21FN4O质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值401.4(M+H)。实测值401.0。
实施例103-[7-氟-3-甲基-6-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-吲唑-1-基]-苄胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ2.66(s，3H)，4.23(brs，2H)，7.45(dd，J＝8.36Hz，4.93Hz，1H)，7.51-7.61(m，3H)，7.65-7.76(m，3H)，7.86-7.91(m，1H)，8.19-8.25(m，1H)，8.79-8.85(m，1H).
实施例113-[7-氟-3-甲基-6-(4-吡啶-3-基乙炔基-苯基)-吲唑-1-基]-苄胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.66(s，3H)，3.96(brs，2H)，7.25-7.38(m，3H)，7.43-7.51(m，3H)，7.56-7.61(m，1H)，7.85(dt，J＝7.93Hz，1.93Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.93Hz，1.5Hz，1H)，8.80(d，J＝1.32Hz，1H).
实施例123-[7-氟-3-甲基-6-(4-喹啉-2-基乙炔基-苯基)-吲唑-1-基]-苄胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.66(s，3H)，4.22(brs，2H)，7.20-7.28(m，6H)，7.31-7.40(m，1H)，7.50-7.72(m，5H)，7.80-7.92(m，1H)，8.17(d，J＝8.37Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.72(d，J＝8.84Hz，1H)，8.84-8.92(m，1H).
C32H23FN4质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值483.5(M+H)。实测值483.4。
实施例133-[7-氟-3-甲基-6-(4-萘-2-基乙炔基-苯基)-吲唑-1-基]-苄胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.66(s，3H)，4.20(brs，2H)，7.20-7.28(m，6H)，7.30-7.40(m，1H)，7.51-7.65(m，4H)，7.68-7.73(m，1H)，7.94-8.00(m，1H)，8.20(m，J＝8.37Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.72(d，J＝8.83Hz，1H)，8.84-8.91(m，1H)，9.14-9.21(m，1H).
C33H24FN3质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值482.5(M+H)。实测值482.5。
实施例143-[7-氟-3-甲基-6-(4-咪唑-1-基-苯基)-吲唑-1-基]-苄胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ2.75(s，3H)，3.96(brs，2H)，7.22(s，1H)，7.26(dd，J＝8.35Hz，6.00Hz，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.44-7.52(m，4H)，7.56-7.60(m，2H)，7.69-7.73(m，2H)，7.93(brs，1H).
C24H20FN5质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值398.4(M+H)。实测值398.1。
实施例156{4-1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑]-苯基乙炔基-苯并噻唑-2-基胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ2.68(s，3H)，3.98(brs，2H)，7.22(brs，1H)，7.26(dd，J＝8.36Hz，5.29Hz，1H)7.37(m，2H)，7.44-7.52(m，4H)，7.56-7.60(m，2H)，7.69-7.74(m，2H)，7.93(brs，1H).
实施例163-[7-氟-3-甲基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-吲唑-1-基]-苯甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90(brs，2H)，2.62(s，3H)，3.30-3.44(m，8H)，7.0 1(dd，J＝8.57Hz，6.64Hz，1H)，7.18-7.28(m，2H)，7.44(d，J＝8.57Hz，1H)，7.57(t，J＝7.92Hz，1H)，7.74-7.80(m，1H)，7.83-7.86(m，1H)，8.04-8.08(m，1H)，8.13-8.18(m，1H)，8.38(d，J＝2.36Hz，1H).
C24H23FN6O质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值431.5(M+H)。实测值431.2。
实施例173-[7-氟-3-甲基-6-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-吲唑-1-基]-苄胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.60(s，3H)，3.30-3.42(m，8H)，3.90(brs，2H)，6.98(dd，J＝8.39Hz，6.64Hz，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.30-7.34(m，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.49-7.58(m，1)，8.15(brs，1H)，8.35(brs，1H).
C24H25FN6质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值417.5(M+H)。实测值417.1。
实施例183-{7-氟-6-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基)-3-甲基-吲唑-1-基]-苄胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.58(s，3H)，3.27-3.37(m，8H)，3.80(s，3H)，3.98(brs，2H)，6.45(dd，J＝8.60Hz，1.86Hz，1H)，6.52(t，J＝2.33Hz，1H)，6.59(dd，J＝9.07Hz，3.02Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.60Hz，6.75Hz，1H)，7.20(t，J＝8.37Hz，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.37-7.46(m，3H)，7.54-7.58(m，1H).
C26H28FN5O质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值446.5(M+H)。实测值446.0。
实施例193-{7-氟-6-[4-(3-氟-苯甲基)-哌嗪-1-基)-3-甲基-吲唑-1-基-苄胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.58(s，3H)，2.64(t，J＝4.90Hz，4H)，3.18(t，J＝4.90Hz，4H)，3.57(s，2H)，3.96(brs，2H)，6.90-6.99(m，2H)，7.08-7.13(m，2H)，7.25-7.33(m，3H)，7.37(d，J＝8.37Hz，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.52-7.56(m，1H).
C26H27F2N5质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值448.5(M+H)。实测值448.1。
实施例203-{7-氟-6-[4-(3-甲氧基-苯甲基)-哌嗪-1-基)-3-甲基-吲唑-1-基]-苄胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(s，3H)，2.83(t，J＝5.58Hz，2H)，3.37(s，2H)，3.61(s，2H)，3.67(t，J＝5.58Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.96(s，2H)，6.81-6.86(m，1H)，6.91-6.96(m，2H)，7.06(dd，J＝8.37Hz，5.81Hz，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.40-7.45(m，4H)，7.69-7.74(m，1H).
C27H30FN5O质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值460.5(M+H)。实测值460.1。
实施例211-[1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-4-吡啶-3-基-哌嗪-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.66(s，3H)，3.72(t，J＝4.71Hz，2H)，3.91(t，J＝4.71Hz，2H)，3.98(s，2H)，4.14(s，2H)，7.11(dd，J＝8.36Hz，5.79Hz，1H)，7.16-7.27(m，2H)，7.32-7.37(m，1H)，7.42-7.51(m，2H)，7.53-7.60(m，2H)，8.20(d，J＝3.86Hz，1H)，8.34-8.38(m，1H).
C24H23FN6O质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值431.5(M+H)。实测值431.1。
实施例221-[1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-4-(2-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-2-酮 1H-NMR(CDCl3)δ2.66(s，3H)，3.35(s，3H)，3.57(s，2H)，3.50-3.57(m，2H)，3.84-3.93(m，2H)，3.97-4.03(m，4H)，7.12(dd，J＝8.37Hz，5.81Hz，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.42-7.52(m，4H)，7.57(d，J＝8.37Hz，1H)，7.59-7.62(m，1H)，7.68-7.75(m，1H)，8.17(dd，J＝7.91Hz，1.40Hz，1H).
C26H26FN5O3S质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值508.6(M+H)。实测值508.1。
实施例234-[1-(3-氨基苯并[a]异唑-5-基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3’-氟-联苯基-2-磺酰胺 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.67(s，3H)，7.29-7.36(m，3H)，7.39(dd，J＝7.44Hz，1.16Hz，1H)，7.48-7.55(m，3H)，7.57(dd，J＝7.68Hz，1.63Hz，1H)，7.64(dt，J＝8.80Hz，1.16Hz，1H)，7.71(d，J＝8.37Hz，1H)，7.78(td，J＝8.84Hz，2.32Hz，1H)，8.00(t，J＝2.33Hz，1H)，8.13(dd，J＝1.16Hz，1H).
C27H19F2N5O3S质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值532.5(M+H)。实测值532.1。
实施例245-{6-[4-(2-二甲基氨基甲基-咪唑-1-基)-2-氟苯基]-7-氟-3-甲基-吲唑-1-基}苯并[a]异唑-3-基胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.30(s，6H)，2.69(s，3H)，3.45(s，2H)，4.48(brs，2H)，7.12(d，J＝1.40Hz，1H)，7.16(d，J＝1.40Hz，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.45-7.56(m，3H)，7.61(d，J＝8.14Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.84Hz，1.86Hz，1H)，7.75-7.81(m，2H).
C27H23F2N7O质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值500.5(M+H)。实测值500.1。
实施例251-{4-[1-(3-氨基-苯并[a]异唑-5-基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-1H-吡啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1H-NMR(CDCl3)δ2.69(s，3H)，6.37(dt，J＝6.73Hz，1.43Hz，1H)，6.75-6.80(m，1H)，7.20-7.33(m，2H)，7.27-7.33(m，2H)，7.39-7.42(m，1H)，7.46-7.62(m，4H)，7.76(t，J＝2.24Hz，1H)，7.78-7.83(m，1H)；C26H17F2N5O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值470.4(M+H)。实测值470.1。
实施例261-{4-[1-(3-氨基-苯并[a]异唑-5-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-1H-吡啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.59(dt，J＝6.73Hz，1.22Hz，1H)，6.99(d，J＝9.18Hz，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.43(dd，J＝5.51Hz，2.86Hz，1H)，7.51(dd，J＝5.51Hz，1.43Hz，1H)，7.58-7.64(m，2H)，7.64-7.70(m，1H)，7.82-7.92(m，3H).
C26H14F5N5O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值524.4(M+H)。实测值524.1。
实施例271-(3-氨基-苯并[a]异唑-5-基)-7-氟-6-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，DDMSO-d6)δ6.36(dt，J＝6.73Hz，1.22Hz，1H)，6.52(d，J＝9.00Hz，1H)，6.58(brs，2H)，7.41-7.49(m，2H)，7.51-7.61(m，2H)，7.64-7.77(m，4H)，7.95(dt，J＝9.00Hz，2.25Hz，1H)，8.07(brs，1H)，8.21(t，J＝2.24Hz，1H)，8.24(d，J＝8.36Hz，1H).
C26H16F2N6O3质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值498.4(M+H)。实测值499.1。
实施例281-(3-氨基-苯并[a]异唑-5-基)-7-氟-6-(2-氧代-2H[1，3’]-联吡啶-6’-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(DMSO)δ6.36(dt，J＝6.73Hz，1.22Hz，1H)，6.52(d，J＝9.00Hz，1H)，6.58(brs，2H)，7.41-7.49(m，2H)，7.51-7.61(m，2H)，7.64-7.77(m，4H)，7.94(dt，J＝9.00Hz， 2.45Hz，1H)，8.07(brs，1H)，8.20(t，J＝2.24Hz，1H)，8.24(d，J＝8.36Hz，1H).
C25H16FN7O3质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值482.4(M+H)。实测值482.1。
实施例296’-[1-(3-氨基-苯并[a]异唑-5-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-[1，3’]联吡啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，DDMSO-d6)δ6.40(dt，J＝6.94Hz，1.22Hz，1H)，6.52-6.57(m，1H)，6.62(brs，2H)，7.54-7.60(m，1H)，7.69(d，J＝8.98Hz，1H)，7.80(dd，J＝4.90Hz，2.04Hz，1H)，7.92(d，J＝8.36Hz，1H)，7.94-8.10(m，4H)，8.27(t，J＝1.63Hz，1H)，8.85(d，J＝2.45Hz，1H).
C25H14F4N6O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值507.4(M+H)。实测值507.1。
实施例306-{6-[1-(3-氨基-苯并[a]异唑-5-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-吡啶-3-基}-3-甲基-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮 1H-NMR(400MHz，DDMSO-d6)δ3.35-3.42(m，5H)，6.60(brs，2H)，7.18(brs，1H)，7.68(d，J＝9.00Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.75Hz，1.02Hz，1H)，7.98-8.06(m，3H)，8.25(t，J＝2.04Hz，1H)，8.53(dd，J＝6.12Hz，2.24Hz，1H)，8.61(brs，1H)，9.39(dd，J＝1.63Hz，0.82Hz，1H).
C25H17F4N7O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值524.4(M+H)。实测值524.1。
实施例31(1-{4-[1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-吡咯烷-3-基)-二甲基-胺 1H-NMR(400MHz，DDMSO-d6)δ7.67(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(brs，1H)，7.41(m，2H)，7.35(d，J＝6.9Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.17(dd，J＝8.1Hz，5.5Hz，1H)，6.46(m，2H)，3.78(s，2H)，3.48(dd，J＝9.2Hz，7.6Hz，1H)，3.41(m，1H)，3.27(m，1H)，3.06(t，J＝8.7Hz，1H)，2.79(m，1H)，2.59(s，3H)，2.20(s，6H)，2.16(m，1H)，1.81(m，1H).
C27H30F2N5质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值462.2(M+H)。实测值462.1。
实施例32{4-[1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-吡啶-3-基-胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ8.36(m，1H)，8.29(m，1H)，7.86(m，1H)，7.54(m，7H)，7.18(m，1H)，6.86(m，3H)，4.97(s，2H)，3.94(s，2H)，3.61(s，3H)，2.66(s，3H).
C31H28F2N7质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值536.2(M+H)。实测值536.1。
实施例331-{4-[1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-哌嗪-2-酮 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(m，1H)，7.61(m，1H)，7.56(t，J＝8.3Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.36(m，2H)，7.26(m，1H)，3.80(s，2H)，3.68(t，J＝5.0Hz，2H)，3.39(m，2H)，3.03(t，J＝5.2Hz，2H)，2.62(s，3H).
C25H24F2N5O质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值448.2(M+H)。实测值448.1。
实施例343-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷(thiazinan)-2-基)-苯基]-7-氟-3-甲基-吲唑-1-基}-苄胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.57(brs，1H)，7.43(m，3H)，7.37(m，2H)，3.79(s，2H)，3.70(m，2H)，2.60(s，3H)，2.17(m，2H)，1.83(m，2H)，1.27(m，2H).
C25H26FN4O2S质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值487.2(M+Na)实测值487.7。
实施例35{4-[1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-甲基-吡啶-4-基-胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(d，J＝5.7Hz，1H)，8.19(m，1H)，7.82(m，1H)，7.67(m，1H)，7.59(m，2H)，7.51(m，1H)，7.32(m，3H)，7.19(m，1H)，6.82(m，1H)，6.65(m，1H)，4.14(s，2H)，3.37(s，3H)，2.63(s，2H).
C27H24F2N5质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值456.2(M+H)。实测值456.2。
实施例363-[7-氟-6-(2-氟-4-吡啶-2-基-苯基)-3-甲基-吲唑-1-基]-苄胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.70(m，1H)，7.85(m，4H)，7.60(m，5H)，7.45(m，1H)，7.29(m，1H)，4.06(s，2H)，2.71(brs，3H)，2.01(s，3H)，C26H21F2N4质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值427.2(M+H)。实测值427.0。
实施例375-{6-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-7-氟-3-三氟甲基-吲唑-1-基}-苯并[d]异唑-3-基胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(dd，J＝4.8Hz，2.0Hz，1H)，7.84(m，3H)，7.73(dd，J＝7.5Hz，2.0Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.46(m，1H)，7.38(m，3H)，4.46(s，2H).
C26H14ClF5N5O质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值542.1(M+H)。实测值542.2。
实施例385-{7-氟-6-[2-氟-4-(1-氧基-吡啶-2-基)-苯基]-3-三氟甲基-吲唑-1-基}-苯并[d]异唑-3-基胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(dd，J＝6.4Hz，1.0Hz，1H)，7.81(m，4H)，7.71(dd，J＝8.0Hz，1.7Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.49(dd，J＝7.9Hz，2.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.2Hz，5.4Hz，1H)，7.36(td，J＝7.7Hz，1.3Hz，1H)，7.30(m，1H)，4.49(s，2H).
C26H15F5N5O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值524.1(M+H)。实测值524.1。
实施例395-(7-氟-6-{2-氟-4-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-苯基}-3-三氟甲基-吲唑-1-基)-苯并[d]异唑-3-基胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(m，2H)，7.71(dd，J＝8.3Hz，1.2Hz，1H)，7.55(d，J＝9.5Hz，1H)，7.36(m，2H)，6.64(m，1H)，6.57(m，1H)，4.43(s，2H)，2.96(s，3H)，2.88(m，1H)，2.47(m，2H)，2.05(m，2H)，1.25(m，5H).
C27H24F5N6O质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值543.2(M+H)。实测值543.0。
实施例401-{6-[1-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-吡啶-3-基}-4-甲基-哌嗪-2-酮 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.25(s，1H)，7.96(m，3H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，6.60(s，2H)，3.78(m，2H)，3.17(m，2H)，2.77(m，2H)，2.30(s，3H).
C25H20F4N7O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值526.2(M+H)。实测值526.1。
实施例411-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-6-[2-氟-4-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(m，2H)，8.05(m，1H)，7.86(m，1H)，7.74(m，1H)，7.66(m，1H)，7.56(m，1H)，7.46(m，1H)，7.24(s，1H)，6.57(m，1H)，6.34(m，1H)，3.53(m，1H).
C26H17F2N6O3质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值499.1(M+H)。实测值499.1。
实施例421-{4-[1-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-四氢-嘧啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.94(m，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.40(dd，J＝12.7Hz，2.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.3Hz，2.0Hz，1H)，6.84(s，2H)，6.60(m，1H)，3.69(m，2H)，3.23(m，2H)，1.97(m，2H).
C25H18F5N6O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值529.1(M+H)。实测值529.1。
实施例431-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-6-[5-(3-氧代-吗啉-4-基)-吡啶-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；甲磺酸盐 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.85(d，J＝2.5Hz，1H)，8.22-8.19(m，2H)，8.06(brs，1H)，8.02-7.86(m，4H)，7.69-7.66(m，2H)，4.27(s，2H)，4.03-4.01(m，2H)，3.87-3.85(m，2H)，2.32(s，3H).
C24H19FN7O4(M+H)质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值488.1。实测值488.2。
实施例441-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-6-(2-氧代-1′-氧基-，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，甲磺酸盐 1H-NMR(400 MHz，DMSO)δ8.51(d，J＝1.4Hz，1H)，8.20-7.65(m，7H)，7.51-7.44(m，2H)，3.69(t，J＝5.9Hz，2H)，2.44(t，J＝6.5Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.86-1.83(m，4H).
C25H21FN7O4(M+H)质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值502.1。实测值502.1。
实施例451-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-6-[2-氟-4-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3/drop of CD3OD)δ8.22-8.10(m，2H)，7.87-7.72(m，2H)，7.43-7.28(m，4H)，7.09-6.69(m，4H)，3.48(s，3H).
C27H20F2N7O4(M+H)质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值512.1。实测值512.2。
实施例461-[1-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-4-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-哌嗪-2-酮；甲磺酸盐 1H-NMR(400MHz，CDCl3/drop of CD3OD)δ7.91-7.90(m，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.52-7.06(m，2H)，6.89(d，J＝7.4Hz，1H)，6.38-6.35(m，1H)，3.90(s，2H)，3.82-3.80(m，2H)，3.71-3.68(m，2H)，2.82(s，3H).
C24H18F4N7O3(M+H)质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值528.1。实测值527.9。
实施例471-{4-[1-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.84(t，J＝2.2Hz，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.77(dd，J＝0.8，8.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，7.36(dd，J＝5.6，8.4Hz，1H)，7.21-7.14(m，2H)，4.56(brs，2H)，3.69(t，J＝5.5Hz，2H)，2.59(t，J＝6.4Hz，2H)，2.04-1.94(m，4H).
C26H19F5N5O2质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值528.15(M+H)。实测值528.2。
实施例481-{4-[1-(3-氨基-6-氟苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.76(d，J＝6.9Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，7.30(d，J＝9.2，Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.7，7.8Hz，1H)，7.18-7.11(m，2H)，4.45(brs，2H)，3.68(t，J＝5.6Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.59(t，J＝6.3Hz，2H)，2.01-1.91(m，4H).
C26H21F3N5O2质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值492.16(M+H)。实测值492.2。
实施例491-{4-[1-(3-氨基-6-氟苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.84(d，J＝6.8Hz，1H)，7.76(dq，J＝0.93，8.5Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37(ddd，J＝0.6，5.8，8.5Hz，1H)，7.35(d，J＝9.1Hz，1H)，7.21-7.14(m，2H)，4.46(brs，2H)，3.69(t，J＝5.5Hz，2H)，2.59(t，J＝6.1Hz，2H)，2.01-1.89(m，4H).
C26H18F6N5O2质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值546.14(M+H)。实测值546.2。
实施例501-{4-[1-(3-氨基-6-甲氧基苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.37(t，J＝8.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝5.5，8.3Hz，1H)，7.18-7.12(m，2H)，7.02(s，1H)，4.44(brs，2H)，3.83(s，3H)，3.68(t，J＝5.8Hz，2H)，2.59(t，J＝6.3Hz，2H)，2.02-1.91(m，4H).
C27H21F5N5O3质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值558.16(M+H)。实测值558.0。
实施例511-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-6-[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84-7.78(m，2H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(t，J＝8.3Hz，1 H)，7.34(dd，J＝5.8，8.4Hz，1H)，7.21-7.14(m，2H)，6.96(brs，1H)，5.55(brs，1H)，4.49(brs，2H)，3.69(t，J＝5.4Hz，2H)，2.59(t，J＝6.3Hz，2H)，2.02-1.92(m，4H).
C26H21F2N6O3质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值503.16(M+H)。实测值503.1。
实施例521-{4-[1-(3-氨基-6-羟基苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3/d4-MeOH)7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.45(t，J＝8.3Hz，1H)，7.29(dd，J＝5，6，8.4Hz，1H)，7，15-6.95(m，2H)，6.75(s，1H)，3.69(t，J＝5.5Hz，2H)，2.57(t，J＝6.3Hz，2H)，2.03-1.93(m，4H).
C26H19F5N5O3质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值544.14(M+H)。实测值544.1。
实施例531-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-6-[2-氟-4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)8.24-8.19(m，4H)，8.07(brs，1H)，7.94(dt，J＝2.2，8.9Hz，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.60(t，J＝8.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝5.6，8.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.1，11.7Hz，1H)，7.26(dd，J＝2.2，8.3Hz，1H)，6.83-6.80(m，2H)，6.59(brs，2H)，3.36(s，3H).
C27H20F2N7O2质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值512.16(M+H)。实测值512.2。
实施例541-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-6-(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，d6-DDMSO)8.72(dd，J＝0.8，2.3Hz，1H)，8.22(t，J＝2.4Hz，1H)，8.20(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06(brs，1H)，8.00(dt，J＝2.2，8.9Hz，1H)，7.92-7.84(m，3H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(brs，1H)，6.60(s，2H)，3.71(t，J＝5.5Hz，2H)，2.45(t，J＝6.3Hz，2H)，1.94-1.83(m，4H).
C25H21FN7O3质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值486.17(M+H)。实测值486.2。
实施例551-(3-氨基-6-甲氧基苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.00(brs，1H)，7.59(brs，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(dd，J＝6.4，8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37(s，1H)，6.46(s，2H)，3.81(s，3H)，3.64(t，J＝5.4 Hz，2H)，2.41(t，J＝6.3Hz，2H)，1.92-1.80(m，4H).
C27H24FN6O4质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值515.18(M+H)。实测值515.1。
实施例561-(3-氨基-6-甲氧基苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-6-(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，d6-DDMSO)8.71-8.69(m，1H)，8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.02(brs，1H)，7.84(dd，J＝6.4，8.5Hz，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.82(brs，1H)，7.61(brs，1H)，7.39(s，1H)，6.46(s，2H)，3.81(s，3H)，3.7O(t，J＝5.5Hz，2H)，2.44(t，J＝6.4Hz，2H)，1.95-1.80(m，4H).
C26H23FN7O4质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值516.18(M+H)。实测值516.1。
实施例571-(3-氨基-6-甲氧基苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-6-(2-氧代-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，d6-DDMSO)8.81(d，J＝2.5Hz，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.03(brs，1H)，8.01(dd，J＝2.6，8.6Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝6.3，8.4Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.9，6.9Hz，1H)，7.63(brs，1H)，7.56(ddd，J＝2.0，6.6，9.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，6.54(d，J＝9.3Hz，1H)，6.47(s，2H)，6.39(dt，J＝1.1，6.7Hz，1H)，3.82(s，3H).
C26H19FN7O4质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值512.15(M+H)。实测值512.1。
实施例581-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-6-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-吡啶-4-基-氨基]-2-氟-苯基}-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺二甲磺酸盐 1H-NMR(400MHz，d4-DMeOH)8.27(d，J＝6.9Hz，2H)，8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(t，J＝2.2Hz，1H)，7.89(dt，J＝2.3，8.9Hz，1H)，7.79(t，J＝8.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.9Hz，1H)，7.49-7.38(m，3H)，7.09(d，J＝5.9Hz，2H)，4.36-4.29(m，2H)，3.40-3.34(m，2H)，2.84(brs，6H)，2.70(s，6H).
C30H27F2N8O2质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值569.22(M+H)。实测值569.1。
实施例591-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-6-{4-[(3-二甲基氨基-丙基)-吡啶-4-基-氨基]-2-氟-苯基}-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺二甲磺酸盐 1H-NMR(400MHz，d4-MeOH)8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24(d，J＝7.3Hz，2H)，8.11(t，J＝2.2Hz，1H)，7.89(dt，J＝2.4，8.9Hz，1H)，7.79(t，J＝8.1Hz，1H).7.59(d，J＝8.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.2，10.0Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.09(brs，2H)，4.09-4.03(m，2H)，3.27-3.21(m，2H)，2.90(s，6H)，2.70(s，6H)，2.23-2.13(m，2H).
C31H29F2N8O2质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值583.24(M+H)。实测值583.2。
实施例601-(3-氨基-6-羟基-苯并[d]异唑-5-基)-6-{4-[(3-二甲基氨基-丙基)-吡啶-4-基-氨基]-2-氟-苯基}-7-氟-1H-吲唑-3-脲双-(三氟乙酸)盐 1H-NMR(400MHz，d4-MeOH)8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝7.4Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.74(t，J＝8.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.0，10.2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36(dd，J＝4.3，8.2Hz，1H)，7.05(brd，J＝6.1Hz，2H)，6.94(s，1H)，4.07-4.01(m，2H)，3.25-3.20(m，2H)，2.88(s，6H)，2.22-2.13(m，2H).
C31H29F2N8O3质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值599.23(M+H)。实测值599.4。
实施例611-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-6-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-苯基-氨基]-2-氟-苯基}-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺甲磺酸盐
1H-NMR(400MHz，d6-DDMSO)9.48(brs，1H)，8.19(brs，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(brs 1H)，7.91(dt，J＝2.1，8.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.9Hz，1H)，7.64(brs，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.29(d，J＝7.8Hz，2H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，6.81(dd，J＝2.2，13.3Hz，1H)，6.67(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)，6.58(brs，2H)，4.12-4.05(m，2H)，3.37-3.31(m，2H)，2.85(brs，3H)，2.84(brs，3H)，2.30(s，3H).
C31H28F2N7O2质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值568.23(M+H)。实测值568.1。
实施例621-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-6-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-吡啶-3-基-氨基]-2-氟-苯基}-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺二甲磺酸盐 1H-NMR(400MHz，d6-DDMSO)9.64(brs，1H)，8.55(d，J＝2.0Hz，1H)，8.43(d，J＝4.8Hz，1H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(brs，1H)，8.06(brs，1H)，7.94-7.89(m，2H)，7.71(dd，J＝5.2，8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(brs，1H)，7.56(t，J＝8.5Hz，1H)，7.39(dd，J＝6.0，8.3Hz，1H)，7.23(d，J＝12.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.58(brs，2H)，4.22-4.16(m，2H)，3.42-3.36(m，2H)，2.85(brs，3H)，2.84(brs，3H)，2.33(s，6H).
C30H27F2N8O2质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值569.22(M+H)。实测值569.2。
实施例631-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-6-{4-[(3-氰基-苯基)-(2-二甲基氨基-乙基)-氨基]-2-氟-苯基}-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺甲磺酸盐 1H-NMR(400MHz，d6-DDMSO)9.41(brs，1H)，8.23-8.19(m，2H)，8.04(brs，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66(brs，1H)，7.55(d，J＝5.1Hz，2H)，7.50-7.41(m，2H)，7.38(dd，J＝6.0，7.9Hz，1H)，7.09(dd，J＝1.6，12.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，6.57(brs，2H)，4.17-4.09(m，2H)，3.36-3.30(m，2H)，2.85(brs，3H)，2.84(brs，3H)，2.29(s，3H).
C32H27F2N8O2质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值593.22(M+H)。实测值593.1。
实施例641-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-6-{4-[(3-氨基甲酰-苯基)-(2-二甲基氨基-乙基)-氨基]-2-氟-苯基}-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺甲磺酸盐 1H-NMR(400MHz，d6-DDMSO)9.45(brs，1H)，8.19(brs，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，8.02(brs，2H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.64(brs，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(brs，1H)，7.45-7.31(m，3H)，6.87(d，J＝13.4Hz，1H)，6.70(d，J＝9.5Hz，1H)，6.57(brs，2H)，4.15-4.08(m，2H)，3.38-3.32(m，2H)，2.85(brs，3H)，2.84(brs，3H)，2.29(s，3H).
C32H29F2N8O3质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值611.23(M+H)。实测值611.1。
实施例651-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-6-[4-(2-二甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，DDMSO-d6)δ8.59(dt，J＝4.75，1.58Hz)，8.25-8.20(m，2H)，8.07(brs，1H)7.95(dt，J＝8.84，1.71Hz，1H)，7.83(dt J＝7.76，1.54Hz，1H)，7.74(m，J＝11.51Hz，1H)，7.69-7.64(m，3H)，7.56(dt，J＝7.94，1.47Hz，1H)，7.50-7.44(m，2H)，6.59(brs，2H)，3.44(s，2H)，2.17(s，6H)；C29H23F2N7O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值540 2(M+H)。实测值540.2。
实施例661-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-6-[4-(3-二甲基氨基甲基-吡啶-4-基)-2-氟-苯基]-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，DDMSO-d6)δ8.64(brs，1H)，8.56(d，J＝5.00Hz，1H)，8.24(d，J＝8.39Hz，1H)，8.22(m，1H)，8.07(s，1H)，7.95(dt，J＝8.92，2.26Hz)，7.72-7.66(m，4H)，7.53(dd，J＝1.52，7.95Hz，2H)，7.48(dd，J＝5.81，8.23Hz，1H)，7.41(d，J＝5.03Hz，1H)，6.59(brs，2H)，3.39(s，2H)，2.13(s，6H)；C29H23F2N7O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值540 2(M+H)。实测值540.1。
实施例671-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-6-[4-(5-二甲基氨基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-苯基]-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23-8.20(m，2H)，8.06(s，1H)，7.93(m，J＝8.89Hz，1H)，7.68-7.66(m，3H)，7.59-7.53(m，2H)，7.44(dd，J＝6.29，8.00Hz，1H)，7.29(brs，1H)，6.69(brs，1H)，6.59(s，2H)，3.35(s，2H)，1.76(s，6H)；C27H22F2N8O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值529.2(M+H)。实测值529.1。
实施例681-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-6-[4-(3-二甲基氨基甲基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(dd，J＝1.6Hz，J＝4.7Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(t，J＝1.9Hz，1H)，8.06(brs，1H)，7.93(dt，J＝8.75，2.28Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.53，7.78Hz，1H)，7.75(dd，J＝10.55，1.29Hz，1H)，7.66-7.61(m，4H)，7.47(dd，J＝5.83，8.23Hz，1H)，7.42(dd，J＝4.71，7.75Hz，1H)，6.57(s，2H)，3.40(s，2H)，2.13(s，6H)；C29H23F2N7O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值540.2(M+H)。实测值540.1。
实施例691-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-6-[4-(4-二甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(d，J＝5.04Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.22(d，J＝8.38Hz，1H)，8.20(t，J＝1.96Hz，1H)，8.06(brs，1H)，7.93(dt，J＝8.86，2.28Hz，1H)，7.66-7.62(m，3H)，7.54(m，2H)，7.47(dd，J＝5.80，8.23Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.56，7.91Hz，1H)，6.57(s，2H)，3.40(s，2H)，2.11(s，6H)；C29H23F2N7O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值540.2(M+H)。实测值540.2。
实施例701-{4-[1-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-3-羟基甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77-7.73(m，2H)，7.72(d，J＝8.34Hz，1H)，7.48(d，J＝8.67Hz，1H)，7.40(t，J＝8.27Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.63，8.19Hz，1H)，7.16(dd，J＝2.07，5.87Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.93，1.93Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.67(s，1H)，4.56(s，2H)，3.68(t，J＝5.53，2H)，2.59(t，J＝6.28 Hz，2H)，2.00-1.92(m，4H)；C26H21F2N5O3质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值490.2(M+H)。实测值490.1。
实施例711-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-6-[2-羟基-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.18(t，J＝2.09Hz，1H)，8.12(d，J＝8.38Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.90(dt，J＝9.20，2.10Hz，1H)，7.65(d，J＝8.97Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.35(dd，J＝5.76，8.31Hz，1H)，7.26(d，J＝8.25Hz，1H)，6.87(d，J＝1.98Hz，1H)，6.81(dd，J＝2.00，8.11Hz，1H)，6.58(s，2H)，3.60(t，J＝5.41Hz，2H)，2.40(t，J＝6.02Hz)，1.85(m，4H)；C26H21FN6O4质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值501.2(M+H)。实测值501.1。
实施例721-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-6-[4-(2-二甲基氨基甲基-咪唑-1-基)-2-氟-苯基]-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(d，J＝8.40Hz，1H)，8.13(t，J＝2.28Hz，1H)，7.91(dt，J＝8.89，2.32 Hz，1H)，7.74(dd，J＝2.00，10.78 Hz，1H)，7.69(t，J＝8.06Hz，1H)，7.60(d，J＝8.79Hz，1H)，7.57(td，J＝6.44，1.97Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.15，5.46Hz，1H)，4.23(s，1H)，3.52(s，2H)，2.25(s，6H)；C27H22F2N8O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值529.2(M+H)。实测值529.1。
实施例731-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-6-[2-甲氧基-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(t，J＝2.22Hz，1H)，8.13(d，J＝8.35Hz，1H)，8.02(brs，1H)，7.91(dt，J＝8.84，2.28Hz，1H)，7.65(d，J＝8.94Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.32(dt，J＝8.36，2.93Hz，2H)，7.07(d，J＝1.78Hz，1H)，6.96(dd，J＝1.82，8.07Hz，1H)，6.58(s，2H)，3.66(t，J＝5.58Hz，2H)，2.41(t，J＝6.35Hz，2H)，1.86(m，4H)；C27H23FN6O4质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值515.2(M+H)。实测值515.1。
实施例741-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，J＝8.31Hz，1H)，8.22(m，1H)，8.06(brs，1H)，7.99(dt，J＝8.85，2.09Hz，1H)，7.77(d，J＝7.85Hz，2H)，7.72(dd，J＝1.73，6.89Hz，1H)，7.67(d，J＝8.73Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.57-7.51(m，4H)，6.60(s，2H)，6.51(d，J＝9.13Hz，1H)，6.35(td，J＝6.75，1.11Hz，1H)；C26H17FN6O3质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值481.1(M+H)。实测值481.2。
实施例753-{7-氟-6-[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-3-甲基-吲唑-1-基}-苯甲脒 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(m，J＝1.77Hz，1H)，7.98(m，J＝7.47Hz，1H)，7.84(dt，J＝7.99，1.00Hz，1H)，7.77(d，J＝7.91Hz，1H)，7.75(d，J＝8.25Hz，1H)，7.56(t，J＝8.28Hz，1H)，7.31(dd，J＝4.62，7.20Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.28(d，J＝10.47Hz，1H)，3.77(t，J＝5.58 Hz，2H)，2.70(s，3H)，2.57(t，J＝6.33Hz，2H)，2.01(m，4H)；C26H23F2N5O质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值460.2(M+H)。实测值460.2。
实施例763-{7-氟-6-[4-(2-甲基磺酰-苯基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-吲唑-1-基}-苄胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(dd，J＝1.49，7.93Hz，1H)，7.67(ddd，J＝1.53，7.84，7.81Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.49-7.34(m，6H)，7.02(dd，J＝6.75，8.51Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.40(s，3H)，3.37(brs，1H)，2.61(s，3H)，2.27(brs，4H)；C26H28FN5O2S质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值494.2(M+H)。实测值494.1。
实施例773-{7-氟-6-[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-3-甲基-吲唑-1-基}-苯甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(dt，J＝3.28，1.72Hz，1H)，7.85(dt，J＝7.74，1.07Hz，1H)，7.81(m，J＝8.03，Hz，1H)，7.58(d，J＝6.88Hz，1H)，7.56(d， J＝8.20Hz，1H)，7.45(t，J＝8.28Hz，1H)，7.21(dd，J＝4.83，7.44Hz，1H)，7.19(d，J＝6.03Hz，1H)，7.17(dd，J＝11.07，1.99Hz，1H)，6.34(brs，1H)，5.82(brs，1H)，3.71(t，J＝5.54Hz， 2H)，2.68(s，3H)，2.61(t，J＝6.29Hz，2H)，1.99(m，4H)；C26H22F2N4O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值461.2(M+H)。实测值461.1。
实施例786′-[1-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3，4，5，6-四氢-[1，3′]联吡啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝2.04Hz，1H)，7.79-7.74(m，3H)，7.73-7.68(m，2H)，7.57(d，J＝8.38Hz，1H)，7.50(d，J＝8.82Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.72(t，J＝5.46Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.60(t，J＝6.29Hz，2H)，1.99(m，4H)；C25H21FN6O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值457.2(M+H)。实测值457.2。
实施例791-{4-[1-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-氮杂环庚烷-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(dt，J＝8.70，2.53Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.57(d，J＝8.18Hz，1H)，7.51(d，J＝8.79Hz，1H)，7.42(t，J＝8.28Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.54，8.15Hz，1H)，7.13(dd，J＝5.44，2.13Hz，1H)，7.11(d，J＝1.72，9.08Hz，1H)，4.55(s，2H)，3.81(brs，2H)，2.73(m，2H)，2.69(s，3H)，1.85(brs，6H)；C27H23F2N5O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值488.2(M+H)。实测值488.2。
实施例801-{4-[1-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d dd， J＝2.36，2.96，8.92Hz，1H)，7.56(t，J＝2.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.24Hz，1H)，7.53(d，J＝8.88Hz，1H)，7.46(t，J＝8.27Hz，1H)，7.21(ddd，J＝5.44，5.67，7.79Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.18(dd，J＝1.94，9.34Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.72(t，J＝5.35Hz，2H)，2.70(s，3H)，2.62(t，J＝6.22Hz，2H)，2.00(m，4H)；C26H21F2N5O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值474.2(M+H)。实测值474.2。
实施例815-[7-氟-6-(3-氟-2′-甲基磺酰-联苯-4-基)-3-甲基-吲唑-1-基]-苯并[d]异唑-3-基胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(dd，J＝1.21，7.92Hz，1H)，7.81(ddd，J＝2.17，3.12，8.89Hz，1H)，7.77(t，J＝2.20Hz，1H)，7.70(td，J＝7.50，1.38Hz，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.54-7.50(m，2H)，7.42(dd，J＝1.36，7.40Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.73，7.91Hz，1H)，7.32(dd，J＝1.64，10.40Hz，1H)，7.28(d，J＝5.94Hz，1H)，4.42(s，2H)，2.78(s，3H)，2.70(s，3H)；C28H20F2N4O3S质谱(LCMS，ESIpos.)的计算值531.1(M+H)。实测值531.1。
实施例823-[7-氟-6-(3-氟-2′-甲基磺酰-联苯-4-基)-3-甲基-吲唑-1-基]-苄胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(dd，J＝1.30，7.92Hz，1H)，7.69(td，J＝7.50，1.40Hz，1H)，7.61(dt，J＝7.69，1.38Hz，1H)，7.61(brs，1H)，7.57(d，J＝8.21Hz，1H)，7.52(t，J＝7.69Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.45(d，J＝7.58Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.27，7.45Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.64，7.85Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.3 1(dd，J＝1.61，10.41Hz，1H)，7.24(dd，J＝5.65，7.80Hz，1H)，3.98(s，2H)，2.77(s，3H)，2.66(s，3H).
C28H23F2N3O2S质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值504.2(M+H)。实测值504.0。
实施例833-[7-氟-6-(2′-甲基磺酰-联苯-4-基)-3-甲基-吲唑-1-基]-苄胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(dd，J＝1.33，7.93Hz，1H)，7.70-7.66(m，3H)，7.61-7.56(m，4H)，7.57(d，J＝8.20Hz，1H)，7.50(m，J＝7.90Hz，1H)，7.46(d，J＝7.43Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.38，7.51Hz，1H)，7.34(m，J＝7.23Hz，1H)，7.32(dd，J＝5.90，8.20Hz，1H)，3.97(s，2H)，2.71(s，3H)，2.68(s，3H)；C28H24FN3O2S质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值486.2(M+H)。实测值486.0。
实施例843-{6-[4-(2-二甲基氨基甲基-咪唑-1-基)-苯基]-7-氟-3-甲基-吲唑-1-基}-苄胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝8.58Hz，2H)，7.64(d，J＝8.61Hz，2H)，7.60(brs，1H)，7.57(d，J＝8.26Hz，1H)，7.49(m，J＝7.97Hz，1H)，7.45(t，J＝7.62Hz，2H)，7.35(m，J＝7.31Hz，1H)，7.28(dd，J＝5.94，8.24Hz，1H)，7.13(dd，J＝1.22，6.76Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.46(s，2H)，2.67(s，3H)，2.29(s，6H)；C27H27FN6质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值455.2(M+H)。实测值455.0。
实施例854′-[1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-联苯基-2-磺酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(dd，J＝8.00，0.67Hz)，7.66-7.48(m，9H)，7.42(t，J＝7.60Hz，1H)，7.37(dd，J＝0.60，7.48Hz，1H)，7.34(d，J＝7.57Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.35，5.92Hz，1H)，5.61(brs，1H)，5.48(brs，1H)，3.97(s，2H)，2.64(s，3H)；C25H21FN6O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值457.2(M+H)。实测值457.2。
实施例861-{4-[1-(3-氨基-苯并[d]异唑-5-基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(ddd，J＝2.18，3.00，8.80Hz，1H)，7.59(dd，J＝1.37，8.38Hz，2H)，7.55(d，J＝8.27Hz，1H)，7.50(d，J＝8.83Hz，1H)，7.34(m，J＝8.53Hz，2H)，7.26(dd，J＝8.23，6.02Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.69(t，J＝5.66Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.58(t，J＝6.22Hz，2H)，1.96(m，4H)；C26H22FN5O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值456.2(M+H)。实测值456.2。
实施例873-[3-甲基-6-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-吲唑-1-基]-苄胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(dt，J＝3.54，1.22Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.72(d，J＝8.38Hz，1H)，7.71(dd，J＝1.69，8.00Hz，1H)，7.68-7.66(m，2H)，7.59(m，J＝7.98Hz，1H)，7.55(d，J＝3.80Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.15，1.37Hz，1H)，7.52(t，J＝7.73Hz，1H)，7.40(d，J＝3.86Hz，1H)，7.33(d，J＝7.44Hz，1H)，7.16(ddd，J＝2.12，4.93，6.76Hz，1H)，3.99(s，2H)，2.66(s，3H).
C24H20N4S质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值397.1(M+H)。实测值397.1。
实施例881-{4-[1-(3-氨基甲基-苯基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-苯基}-吡咯烷-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.78(d，J＝8.34Hz，1H)，7.74(d，J＝8.85Hz，1H)，7.75-7.72(m，2H)，7.67(m，J＝8.80Hz，2H)，7.63(m，J＝8.32Hz，1H)，7.51(t，J＝7.78Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.33，8.35Hz，1H)，7.33(d，J＝7.57Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.94(t，J＝7.03Hz，2H)，2.70(s，3H)，2.67(t，J＝8.11Hz，2H)，2.22(quintet，J＝7.59Hz，2H).
C25H24N4O质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值397.2(M+H)。实测值397.1。
实施例891-{4-[1-(3-氨基甲基-苯基)-3甲基-1H-吲唑-6-基]-苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84，(s，1H)，7.77(d，J＝8.33Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.65(d，J＝8.39Hz，1H)，7.60(m，J＝8.31Hz，1H)，7.50(t，J＝7.76Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.04，8.32Hz，1H)，7.35(m，J＝8.39Hz，1H)，7.31(d，J＝7.58Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.70(t，J＝5.30Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.60(t，J＝6.13Hz，2H)，1.98(m，4H).
C26H26N4O质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值411.2(M+H)。实测值411.2。
实施例907-氟-1-(4-甲氧基-苯基)-6-(2-氧代-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺甲磺酸盐 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(d，J＝8.5Hz，1H)8.03(dd，J＝1.4，8.5Hz，2H)，7.67(m，1H)，7.57(m，6H)，7.07(d，J＝6.7Hz，2H)，6.72(d，J＝9.2Hz，1H)，6.46(t，J＝6.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.85(s，3H).
C25H18FN5O3质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值456.1(M+H)；实测值456.2。
实施例911-[4-(3′-氨基-7-氟-3-甲基-1′H-[1，5′]联吲唑-6-基)-3-氟-苯基]-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H)，7.77(t，J＝2.2Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(t，J＝8.3Hz，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17(m，3H)，4.15(brs，2H)，3.70(t，J＝5.6Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.62(t，J＝6.3Hz，2H)，1.99(m，4H).
C26H22FN6O质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值473.2(M+H)；实测值473.3。
实施例921-{4-[1-(1-氨基-异喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(m，3H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(t，J＝8.3Hz，1H)，7.19(m，3H)，7.11(d，J＝5.8Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.72(t，J＝5.5Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.62(t，J＝6.3Hz，2H)，2.00(m，4H).
C28H23F2N5O质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值484.2(M+H)；实测值484.3。
实施例937-[7-氟-6-(3-氟-2′-甲基磺酰-联苯-4-基)-3-甲基-吲唑-1-基]-异喹啉-1-基胺 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.28(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，8.04(m，1H)，8.00(d，J＝5.9Hz，1H)，7.96(m，1H)，7.85，(d，J＝8.7Hz，1H)，7.72(dt，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.64(m，2H)，7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.2，7.5Hz，1H)，7.40(dd，J＝1.7，7.8Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.13(d，J＝5.9Hz，1H)，5.2(brs，2H)，2.80(s，3H)，2.74(s，3H).
C30H22F2N5O2S质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值541.1(M+H)；实测值541.2。
实施例941-{4-[1-(1-氨基-异喹啉-7-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(m，3H)，7.63(m，2H)，7.45(d，J＝11.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，1H)，7.17(s，2H)，7.11(d，J＝5.8Hz，1H)，3.74(t，J＝5.5Hz，2H)，2.49(t，J＝6.33Hz，2H)，1.93(m，4H).
C28H20F5N5O质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值538.2(M+H)；实测值538.2。
实施例951-{4-[1-(3-氯-苯基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.57(m，1H)，7.46(m，3H)，7.39(dd，J＝5.3，8.1Hz，1H)，7.22(m，2H)，3.72(t，J＝5.8Hz，2H)，2.63(t，J＝6.6Hz，2H)，2.00(m，4H).
C25H17ClF5N3O质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值506.1(M+H)；实测值506.2。
实施例963-[7-氟-3-甲基-6-(4-吡啶-4-基苯基)-吲唑-1-基]-苄胺 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.69(d，J＝4.8Hz，2H)，7.75-7.73(m，4H)，7.61-7.53(m，4H)，7.50-7.42(m，2H)，7.34(d，J＝7.3Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.3，6.1Hz，1H)，3.96(s，2H)，2.68(s，3H).
C26H22FN4质谱(LCMS，ESI，pos.)的计算值409.18(M+H)。实测值409.1。
实施例971-{4-[1-(3-氨基甲基-苯基)7-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(CDCl3)δ1.93-2.05(m，4H)，2.61(t，2H，J＝6.04Hz)，2.67(s，3H)，3.05(s，3H)，3.72(t，2H，J＝5.65Hz)，3.97(bs，2H)，7.22(dd，1H，J＝8.26Hz)，7.31-7.38(m，3H)，7.45(t，1H，J＝7.82Hz)，7.50-7.55(m，2H)，7.61-7.66(m，3H).
C27H28N4O2质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值441.22(M+H)。实测值441.1。
实施例981[1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-4-吡啶-2-基-哌嗪-2-酮 1H-NMR(CDCl3)δ2.63(s，3H)，3.86(t，2H，J＝4.84Hz)，3.95(s，2H)，4.11(t，2H，J＝4.62Hz)，4.31(s，2H)，6.63(d，1H，J＝8.59Hz)，6.73(dd，1H，J＝7.76Hz，5.58Hz)7.09(dd，1H，J＝8.45Hz，5.80Hz)，7.32-7.60(m，7H).
C24H23FN6O质谱(LCMS，ESI pos.)的计算值431.19(M+H)。实测值431.1。
生物学测定程序纯化酶的体外抑制试剂所有缓冲盐来自Sigma Chemical Company(St.Louis，MO)，为可得到的最高纯度的产品。酶底物S-2765(Z-D-Arg-Gly-Arg-对硝基苯胺)来自DiaPharma(West Chester，OH)。N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Arg-对硝基苯胺(BACHEM L-1720)来自BACHEM(King of Prussia，PA)。N-对甲苯磺酰-Gly-Pro-Lys-对硝基苯胺(Sigma T6140)、N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-对硝基苯胺(Sigma S7388)、N-CBZ-Val-Gly-Arg-对硝基苯胺(Sigma C7271)来自Sigma，而N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Val-对硝基苯胺(BACHEM L-1770)来自BACHEM(King of Prussia，PA)。
人类α-凝血酶和人类因子Xa来自Enzyme Research Laboratories(South Bend，Indiana)。人类胰蛋白酶来自Calbiochem(La Jolla，CA)。人类纤溶酶来自Enzyme Research Laboratories(South Bend，Indiana)。牛a-胰凝乳蛋白酶(Sigma C4129)和人类肾细胞尿激酶(Sigma U5004)来自Sigma。人类白细胞弹性蛋白酶来自Elastin Products(Pacific，MO)。
Ki测定所有测定都基于试验化合物抑制酶催化的对硝基苯胺底物肽的水解能力。在典型的Ki测定中，底物在DMSO中制备，用由50mM HEPES，pH7.5、200mM NaCl、0.05％正辛基b-d-吡喃葡萄糖苷组成的测定缓冲液稀释。各种底物的终浓度在下面列出。一般而言，底物浓度低于实验测定的Km值。试验化合物在DMSO中制备为10mM溶液。在DMSO中制备稀释液，得到涵盖200倍浓度范围的7种终浓度。酶溶液在测定缓冲液中制备为下列浓度。
在典型的Ki测定中，向96孔板各孔中用移液器加入280mL底物溶液、10mL试验化合物溶液，让该板在37℃于Molecular Devices平板读取器中热平衡15分钟。通过加入10mL等份样酶开始反应，记录15分钟405nm处的吸光度增加。将与低于10％的总底物水解对应的数据用于计算。用含试验化合物的样品速率去除不含试验化合物的样品的速率比率(吸光度作为时间函数的变化率)，以试验化合物浓度的函数作图。将数据拟合线性回归，计算该曲线的斜率。斜率的倒数为实验测定的表观Ki值(Ki app)。用对该测定特异性的Ki系数从Ki app计算Ki，其中Ki＝Ki app×Ki系数，或Ki＝Ki app×(1/(1+[S]/Km))。
凝血酶凝血酶活性以水解底物N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Arg-对硝基苯胺(Km＝320mM，Ki系数＝0.76)的能力来评估。底物溶液在测定缓冲液中制备为107mM的浓度。DMSO终浓度为4.3％。将纯化的人类a-凝血酶用测试缓冲液稀释到33nM的浓度。反应物终浓度[凝血酶]＝1.1nM，[底物N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Arg-对硝基苯胺]＝100mM。
因子X[因子Xa]因子Xa活性以水解底物S-2765(Z-D-Arg-Gly-Arg-对硝基苯胺，Km＝260mM，Ki系数＝0.72)的能力来评估。底物溶液在测定缓冲液中制备为107mM的浓度。DMSO终浓度为3.3％。将纯化的活化人类因子X在测试缓冲液中稀释到浓度为16nM。反应物终浓度[因子Xa]＝0.53nM，[S-2765]＝100mM。
胰蛋白酶胰蛋白酶活性以水解底物S-2765(Z-D-Arg-Gly-Arg-对硝基苯胺，Km＝61mM，Ki系数＝0.50)的能力来评估。底物溶液在测定缓冲液中制备为64mM的浓度。DMSO终浓度为3.3％。将纯化的人类胰蛋白酶在测试缓冲液中稀释到浓度为10nM。反应物终浓度[胰蛋白酶]＝0.33nM，[S-2765]＝60mM。
纤溶酶纤溶酶活性以水解N-对甲苯磺酰-Gly-Pro-Lys-对硝基苯胺的能力来评估。底物溶液在测定缓冲液中制备为37mM(37mM＜＜Km＝243mM)的浓度。DMSO终浓度为4.3％。将纯化人类纤溶酶在测试缓冲液中稀释到浓度为240nM。反应物终浓度[纤溶酶]＝8nM，[N-对甲苯磺酰-Gly-Pro-Lys-对硝基苯胺]＝37mM。
胰凝乳蛋白酶胰凝乳蛋白酶活性以水解N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-对硝基苯胺的能力来评估。底物溶液在测定缓冲液中制备为14mM(14mM＜＜Km＝62mM)的浓度。DMSO终浓度为4.3％。将纯化的牛胰凝乳蛋白酶在测试缓冲液中稀释到浓度为81nM。反应物终浓度[胰凝乳蛋白酶]＝2.7nM，[N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-对硝基苯胺]＝14mM。
表1KI结果
尽管前面说明书为阐明目的提供实例教导本发明原理，但应该理解本发明实践涵盖落入下面的权利要求和其等同方案范围内的所有常见的变化、改造和修饰。
整个申请中引用了各种出版物。这些出版物的内容在此引作参考，以更全面阐述本发明所属技术领域的状态。
权利要求
1.具有式I的化合物，该化合物包括其药学可接受盐；其立体异构体；和其前药， X选自CH、COH、COCH3、N、CF或NO；Z选自CH或N；A和B独立选自乙烯基、乙炔基、芳基、杂芳基、3-8元碳环或5-8元杂环，其各自可任选被1个、2个、3个或4个R基团取代；K选自化学键、乙烯基、乙炔基、NR’、O、S、SO2或CO；Y、P1、P2或P3中之一为化学键；环P选自 或 其中p独立选自0、1或2；P4选自 或 其中P4任选被1个、2个、3个或4个R基团取代；R1、R2和R3独立选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、NCH2R、OCH2R、SCH2R、S(O)pCH2R、C(O)NR、OC(O)NR、NRaC(O)NRaCH2R、NRaC(O)OCH2R、NRaC(O)CH2R、羟基烷基、氰基、硝基、三氟甲基或-CO2R；前提条件为R1形成不同于N-卤素、N-N、N-S、N-O或N-CN的化学键；R选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、-CO2Rx、一CH2ORx或-ORx，Rx选自氢、C1-6烷基；任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中任选取代的烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自任选被1、2、3或4个选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、单或二烷基氨基、氰基、硝基、酯、酸或醚；R’选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10芳基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基-烷基，其中任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、C6-10芳基、所述C6-10芳基烷基的C6-10芳基部分、杂芳基和所述杂芳基-烷基的杂芳基部分各自任选被1、2、3或4个选自下列的取代基取代卤素、羟基、羧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、酯、酸或醚；和Ra选自氢、C1-4烷基或C6-10芳基。
2.权利要求1的化合物，其中环P为 和R1选自烷基、卤代烷基、C(O)NR或羟基烷基。
3.权利要求1的化合物，其中环P为 和P4选自
4.权利要求1的化合物，其中A选自芳基、杂芳基、3-8元碳环或5-8元杂环。
5.权利要求4的化合物，其中A选自 或
6.权利要求1的化合物，其中K选自化学键、乙炔基或NR′。
7.权利要求1的化合物，其中B选自芳基、杂芳基、3-8元碳环或5-8元杂环。
8.权利要求7的化合物，其中B选自
9.权利要求1到8中任一项的化合物，其中所述化合物为其分离的形式。
10.权利要求1到9中任一项的化合物，其中所述化合物的形式为包含有效量的一种或多种所述化合物的药物组合物或药物。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述组合物进一步包含有效量的所述化合物和药学可接受载体。
12.用于制备药物组合物的方法，该方法包括让权利要求1到9中任一项的化合物与药学可接受载体混合的步骤。
13.权利要求10-11中任一项的药物组合物，其中所述该化合物的有效量为在每天约0.001mg/kg到约300mg/kg体重范围内。
14.在需要其的受治疗者中治疗、预防或改善因子Xa相关疾病、病况或病症的方法，该方法包括将有效量的权利要求1-9中任一项的化合物给予所述受治疗者。
15.权利要求14的方法，其中所述因子Xa相关疾病、病况或病症为选自心肌梗死、不稳定心绞痛和无Q波MI的急性冠状动脉综合征、血栓栓塞性中风、静脉血栓形成、肺栓塞、手术、介入心脏病学或固定引起的外周闭塞、人造表面上的血栓形成进展、动脉粥样硬化血管病和/或动脉粥样硬化斑块破裂引起的血栓栓塞、包括弥散性血管内凝在内的凝血病和血栓倾向引起的血栓栓塞。
16.权利要求14的方法，其中所述该化合物的有效量为约0.001mg/kg/天-约300mg/kg/天。
17.权利要求的方法14，其中所述方法进一步包括将有效量的包含一种或多种所述化合物和至少一种其他治疗药的联合制品给予所述受治疗者。
18.权利要求17的方法，其中所述治疗药选自抗心律失常药、抗高血压药、抗血小板药、抗血栓形成药、抗血栓溶解药、钙通道阻滞剂、强心苷、利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、降脂药和脂分布型疗法、抗糖尿病药、抗抑郁药、抗炎药、抗骨质疏松药、激素替代疗法和口服避孕药。
19.权利要求18的方法，其中所述另外的治疗药为选自索他洛尔、多非利特、胺碘酮、阿齐利特、伊布利特、地尔硫和维拉帕米的抗心律失常药，K+通道开放剂，选自ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、ET受体拮抗剂、ET/AII双受体拮抗剂和血管肽酶抑制剂的抗高血压药，选自GPIIb/IIIa阻滞剂、P2Y12拮抗剂、血栓烷受体拮抗剂和阿司匹林的抗血小板药，选自凝血酶抑制剂、α2-抗纤溶酶抑制剂、链激酶、尿激酶和尿激酶原的抗血栓形成药或抗血栓溶解药，选自双胍类、磺酰脲类、双胍类/格列本脲组合、aP2抑制剂和DP4抑制剂的抗糖尿病药，或选自环加氧酶抑制剂和阿司匹林的抗炎药。
20.用于制备权利要求1-9中任一项化合物的方法，该方法包括下述步骤 (a)在酸和合适溶剂存在下，使化合物1与1，2-二羟基乙烷反应，得到化合物2； (b)于合适溶剂中在添加剂存在下，使化合物2与碱反应，然后加入溴，得到化合物3； (c)在酸性条件下于合适溶剂中让化合物3反应，产生去保护的化合物4； (d)在酸催化剂存在下，于合适溶剂中使化合物4与化合物5(其中Z是经得起与合适环化试剂反应的反应性部分)反应，得到化合物6； (e)在碱性条件下于合适溶剂中让化合物6反应，得到化合物7； (f)在碱性条件下，任选存在金属催化剂(例如钯或铯催化剂等等)，于合适溶剂中使化合物7与硼化剂反应，得到具有化合物8结构式的式(I)化合物。
全文摘要
本发明涉及新型式I化合物和其各种形式和其药物组合物以及其作为因子Xa的抑制剂的用途。
文档编号A61K31/416GK101087609SQ200580044627
公开日2007年12月12日 申请日期2005年10月24日 优先权日2004年10月26日
发明者T·卢, T·V·蒂厄, M·R·普莱尔, Y·-K·李, D·J·帕克斯, T·P·马科坦, W·潘, K·L·米尔基韦茨 申请人:詹森药业有限公司