用作孕酮受体调节剂的吲哚衍生物的制作方法

专利名称：用作孕酮受体调节剂的吲哚衍生物的制作方法
专利说明用作孕酮受体调节剂的吲哚衍生物 发明领域 本发明涉及吲哚衍生物、包含它们的药用组合物及其在治疗和预防由孕酮受体激动剂和拮抗剂介导的疾病和病症方面的用途。这些化合物的临床用途涉及避孕，治疗和预防继发性闭经、功能异常性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征以及子宫内膜、阴道、乳腺、结肠、前列腺的癌和腺癌。本发明另外的用途包括刺激摄食。

背景技术：
细胞内受体为涉及基因调节蛋白的结构相关性蛋白。甾体激素受体为这些受体的亚型，包括孕酮受体(PR)、雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。这些因子的基因调节需要细胞内受体和能相应的以影响基因转录的方式与受体选择性结合的配体。
已知孕酮受体调节剂(孕激素(progestagens))在哺乳动物发育和内环境稳定方面起着重要的作用。已知孕酮为乳腺发育、排卵和保持怀孕的过程中必需的。最近，载体孕酮激动剂和拮抗剂在临床上被批准用于避孕、激素替代疗法(HRT)和治疗性流产。此外，有良好的临床前和临床证据表明孕酮拮抗剂在治疗子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤(纤维瘤)、功能障碍性子宫出血和乳腺癌中的价值。
目前，甾体孕激素已被证明为安全的并具有良好的耐受性。但是，据报道有时这些甾体孕激素单独使用或与雌激素化合物合用时也会引起副作用(如乳房触痛、头痛、抑郁和体重增加)。
一个受体的甾体配体通常显示出与其它甾体受体的交叉反应性。例如，许多孕激素也与糖皮质激素受体结合。非甾体孕激素与甾体没有分子相似性，因此可预期其具有不同的物理化学性质、药代动力学(PK)参数、组织分布(如CNS与外周神经系统)，更重要的是非甾体孕激素对其它甾体受体没有/较小的交叉反应性。因此，在不久的将来，非甾体孕激素在生殖药理学方面将会发挥重要作用。
已知孕酮受体以两种亚型(isoforms)存在，全长孕酮受体亚型(PR-B)和其较短相应物(PR-A)。最近，对孕酮受体敲除小鼠(PRKO，无A-和B-型受体)、特别敲除了PR-A亚型(PRAKO)和PR-B亚型(PRBKO)的小鼠进行了广泛的研究。对生育力、排卵子宫接受性(ovulation uterine receptivity)、子宫增殖、乳腺增殖、雌性小鼠的性接受性、雄性小鼠的性活动和雄性小鼠的杀婴倾向的生理学研究发现了PRKO、PRAKO和PRBKO的不同表现型。这些发现对合成化学家提出了巨大的挑战，不仅要构建选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，还要构建PR-A或PR-B选择性孕酮受体调节剂。
发明简述 本发明提供了式(I)的新型三取代苯硫基化合物(thiophenes)
式(I) 其中 X＝S、S(O)或SO2； R1选自氢、C1-8烷基、环烷基、芳烷基和杂芳基-烷基，其中所述环烷基、芳烷基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CN和CO2H； R2为任选被一个或多个甲基、羟基或CH2OH取代的C1-8烷基或C2-8烯基，或R2为任选被CF3、CN、NO2、C1-8烷基或OC1-8烷基取代的芳基，条件是当R2为任选取代的C1-8烷基或C2-8烯基时，R4和R5不为卤素； R3为氢、NO2、卤素、C1-8烷基、CN或CF3； R4为卤素、NO2或CN； R5为卤素或CF3； 条件是当R5为CF3时，R4为NO2或CN，当R5为卤素时，R4为卤素；和 其药学可接受盐。
本发明的示例为包含药学可接受载体和任何上述化合物的药用组合物。本发明的一个示例为由混合任何上述化合物和药学可接受载体而制备的药用组合物。本发明示例了制备所述药用组合物的方法，所述方法包括混合任何上述化合物和药学可接受载体。
本发明举例说明了治疗需要其的患者的由一种或多种孕酮受体介导的病症的方法，所述方法为给予该患者治疗有效量的任何上述化合物或药用组合物。
本发明示例了避孕方法，所述方法包括给予需要其的患者治疗有效量的式(I)化合物与雌激素或雌激素拮抗剂进行联合治疗。
本发明的另一实例为任何上述化合物在制备用于治疗下述病症的药物中的用途(a)功能异常性出血，(b)子宫内膜异位，(c)子宫平滑肌瘤，(d)继发性闭经，(e)多囊性卵巢综合征，(f)子宫内膜、阴道、乳腺、结肠、前列腺的癌和腺癌，(g)最大限度降低周期性月经出血(minication cyclid menstrual bleeding)的副作用以及用于(h)避孕和(i)刺激需要其的患者的摄食。
发明详述 本发明涉及式(I)化合物
式(I) 其中X、R1、R2、R3、R4和R5如本文所述，可用于治疗由孕酮受体介导的病症。更特别地，本发明的化合物可用于治疗和预防由孕酮-A和孕酮-B受体介导的病症。更优选地，本发明的化合物为组织选择性孕酮受体调节剂。
本发明化合物可用于治疗与孕酮缺乏相关的病症、激素敏感性癌症(hormone sensitive cancers)和超常增生、子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤、骨关节炎，并可单独或与雌激素或雌激素激动剂联合用作避孕药。
本发明化合物可用于治疗与孕酮缺乏相关的病症、继发性闭经、功能异常性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征以及子宫内膜、阴道、乳腺、结肠、前列腺癌和腺癌，并可单独或与雌激素或雌激素拮抗剂联合用作避孕药。
在本发明的一个实施方案中，为其中X为S的式(I)化合物。在本发明的另一实施方案中，为其中X为SO2的式(I)化合物。
在本发明优选的实施方案中，R1选自氢、低级烷基和芳烷基。更优选地，R1选自氢和低级烷基。在本发明另一优选的实施方案中，R1为氢。
在本发明的实施方案中，R3选自氢和NO2。
在本发明的实施方案中，R4选自卤素、CN或硝基。
在本发明的实施方案中，R5选自CF3或卤素。
为了用作药物，本发明的盐是指无毒“药学可接受盐”。但是，其它盐可用于本发明化合物或其药学可接受盐的制备。本发明化合物的合适的药学可接受盐包括酸加成盐，其通过将化合物的溶液与药学可接受酸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸和磷酸的溶液混合而制得。此外，如果本发明化合物带有酸性部分，其合适的药学可接受盐可包括碱金属盐如钠或钾盐；碱土金属盐如钙或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐如季铵盐。因此，代表性的药学可接受盐包括以下的盐乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐(N-methylglucamine ammonium salt)、油酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
本发明范围内包括本发明化合物的前药。通常，这些前药为本发明化合物的功能性衍生物，其很容易在体内转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”可包括用明确公开的化合物或用未明确公开但在给予患者后可在体内转化为特定化合物的化合物来治疗所描述的各种病症。″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述了选择和制备合适的前药衍生物的常规方法。
本文所用术语″孕激素拮抗剂″应包括米非司酮、J-867(Jenapharm/TAP Pharmaceuticals)、J-956(Jenapharm/TAPPharmaceuticals)、ORG-31710(Organon)、ORG-33628(Organon)、ORG-31806(Organon)、奥那司酮和PRA248(Wyeth)。
除非另有说明，本文所用″卤素″是指氯、溴、氟和碘。
除非另有说明，无论是单独使用还是作为取代基的一部分，本文所用术语″烷基″应包括1-8个碳原子的直链和支链组合。例如，烷基包括“甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另有说明，当用于烷基时″低级″是指1-4个碳原子的碳链组合。同样地，无论是单独使用还是作为大取代基的一部分，″-(烷基)0-4-″是指没有烷基或包含1-4个碳原子的烷基。合适的实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、CH2-CH(CH3)-、CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、CH2CH2CH2CH2-等。
除非另有说明，本文所用″烷氧基″应表示上述直链或支链烷基的氧醚。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
除非另有说明，本文所用″芳基″是指未取代碳环芳基如苯基、萘基等。
除非另有说明，本文所用″芳烷基″是指任何被芳基如苯基、萘基等取代的低级烷基。合适的实例包括苄基、苯基乙基、苯基丙基、萘甲基等。
除非另有说明，本文所用术语″环烷基″是指任何稳定的3-8元单环饱和环系如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
除非另有说明，本文所用术语″环烷基-烷基″是指任何被环烷基取代的低级烷基合适的实例包括但不限于环己基-甲基、环戊基-甲基、环己基-乙基等。
除非另有说明，本文所用术语″酰氧基″是指式-O-C(O)-R的基团，其中R为烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被取代。本文所用术语″羧酸酯″是指式-C(O)O-R的基团，其中R为烷基，芳基或芳烷基，其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被取代。
除非另有说明，本文所用″杂芳基″表示包含至少一个选自O、N和S的杂原子的任何5或6元单环芳环结构，任选包含1-3个独立选自O、N和S的另外的杂原子；或包含至少一个选自O、N和S的杂原子的9或10元双环芳环结构，任选包含1-4个独立选自O、N和S的另外的杂原子。所述杂芳基可在环的任何杂原子或碳原子上被连接，以便得到稳定结构。
合适的杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。
本文所用术语″杂环烷基″表示包含至少一个选自O、N和S的杂原子的任何5-7元单环饱和或部分不饱和环结构，任选包含1-3个独立选自O、N和S的另外的杂原子；或包含至少一个选自O、N和S的杂原子的9-10元饱和、部分不饱和或部分芳香的双环环系，任选包含1-4个独立选自O、N和S的另外的杂原子。所述杂环烷基可在环的任何杂原子或碳原子上被连接，以便得到稳定结构。
合适的″杂环烷基(heteroaryl)″的实例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧戊环基(dioxalanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氢吲哚基、色烯基(chromenyl)、3，4-亚甲二氧基苯基(methylenedioxy phenyl)、2，3-二氢苯并呋喃基等。
除非另有说明，本文所用术语″杂环烷基-烷基″是指任何被杂环烷基取代的低级烷基。合适的实例包括但不限于哌啶基-甲基、哌嗪基-甲基、哌嗪基-乙基、吗啉基-甲基等。
当特定的基团为″被取代的″(如环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基)时，所述基团可具有一个或多个取代基，优选1-5个取代基、更优选1-3个取代基最优选1-2个取代基，独立选自列出的取代基。另外，当芳烷基、杂芳基-烷基、杂环烷基-烷基或环烷基-烷基为被取代时，取代基可在所述基团的任何部分(即取代基可在芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基或所述基团的烷基部分上)。
对于取代基，术语“独立”是指当可能有不止一个这样的取代基时，这样的取代基可相同或相互不同。
在本公开所用的标准命名法下，首先描述所命名侧链的终端部分，然后是连接点上相邻的官能团。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基是指下式
说明书，特别是方案和实施例中所用的缩写如下 Ac＝乙酰基(-C(O)-CH3) DMF ＝二甲基甲酰胺 Et＝乙基(即-CH2CH3) EtOAc ＝乙酸乙酯 FBS ＝胎牛血清 HPLC ＝高压液相色谱法 HRT ＝激素替代疗法 iPr2NH＝二异丙基胺 MeOH ＝甲醇 Ph ＝苯基 TEA或Et3N＝三乙基胺 TBSOTf ＝叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯 DCM ＝二氯甲烷 THF ＝四氢呋喃 Ts ＝甲苯磺酰基 Ms ＝甲磺酰基 DABCO＝1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷 TEA ＝三乙基胺 典型结构的合成如下面的方案所示
更特别地，将已知化合物或由已知方法制备的化合物——适当取代的式(III)化合物，其中R4和R5为NO2、CF3、CN或卤素，与已知化合物——式(II)化合物在钯(+2)催化剂如Pd(OAc)2加PPh3、PdCI2(PPh3)2、PdCI2(dppf)2等存在下，在有机碱如DIPEA、TEA、DEBCO等存在下，在有机溶剂如1，4-二氧戊环(dioxalane)、THF、DME DMSO等中，在约0-45℃的温度下反应，得到相应的式(IV)化合物。化合物II和III的反应可用各种偶合反应包括Sonogashira反应进行。用裂解剂如TBAF或NaOMe的MeOH溶液对化合物IV进行脱保护得到化合物V。
式(V)的化合物与已知化合物——适当取代的式(ArS)2的化合物在碱如NaH、KotBu、KH等存在下，在0-50℃的温度下反应，得到相应的式(VI)的化合物。
将式(V1)的化合物与R1Q在碱如Et3N、吡啶、DABCO或Na2CO3、K2CO3等存在下反应，得到式(VII)的化合物；其中Q为离去基团如Cl、Br、I、Ts或Ms基团。
用过氧化物如H2O2、m-CPBA、tBuOOH等氧化式(VII)的化合物得到式(VIII)的化合物。
本领域中熟练技术人员会了解在上述方法的任何步骤中必需和/或需要保护R1、R2、R3、R4或R5基团。这可用已知的保护基团和已知的保护和脱保护试剂和条件来完成，如在Protective Groups inOrganic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis.JohnWiley&Sons，1991中所描述。
本文所用术语″患者″是指作为治疗、观察或实验目标的动物，优选哺乳动物，最优选人类。
本文所用术语″治疗有效量″是指在被研究者、兽医、医生或其它临床医生研究的组织系统、动物或人类中发生生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，所述反应包括减轻所治疗疾病或病症的症状。当本发明涉及包括给予一种或多种式I化合物和孕激素或孕激素拮抗剂的联合治疗时，″治疗有效量″是指药物联用的并用效果可产生所需生物学或医学反应的量。例如，包括给予式I化合物和孕激素的联合治疗的治疗有效量为当一起给药或相继给药的并用效果为治疗有效的式I化合物的量和孕激素的量。另外，本领域熟练技术人员会了解在用治疗有效量的联合治疗情况下，如在上面的例子中，式I化合物的量和/或孕激素或孕激素拮抗剂的量各自可为治疗有效量，也可不是治疗有效量。
本文所用术语″联合治疗″是指通过给予一种或多种式I化合物与孕激素或孕激素拮抗剂对需要其的患者进行治疗，其中通过任何合适的方法同时、相继、分别或在单个药用制剂中给予式I化合物和孕激素或孕激素拮抗剂。当以分开的剂型给予式I化合物和孕激素或孕激素拮抗剂时，每种化合物每天给药的剂量的数目可相同或不同。时I化合物和孕激素或孕激素拮抗剂可通过相同或不同的给药途径给药。合适的给药方法的实例包括但不限于口服、静脉给药(iv)、肌内给药(im)、皮下给药(sc)、经皮给药和直肠给药。化合物还可通过有泵或无泵颅内或脊柱内穿刺和/或导管直接给药到神经系统，包括但不限于大脑内、心室内、脑室内、膜内、脑池内、脊柱内和/或外周-脊柱途径给药。式I化合物和孕激素或孕激素拮抗剂可按照同时或交替方案在治疗过程的相同或不同的时间同时以分开的或单个剂型给药。
本文所用术语″组合物″是指包含含有特定量的特定成分的产品，以及任何直接或间接得自特定量的特定成分的联合的产品。
表1
在分子中特定位置的任何取代基或变量的定义不依赖于该分子中其它位置的定义。应了解本领域普通技术人员可选择本发明化合物上的取代基和取代方式以得到化学稳定的并很容易由本领域已知技术和本文提到的方法合成的化合物。还应了解当m＞1时，相应的R4取代基可相同或不同。
本发明化合物可以盐形式被使用，这些盐衍生自药学或生理学可接受酸或碱。这些盐包括但不限于下面与无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸的盐，也可为与有机酸如乙酸、乙二酸、琥珀酸和马来酸的盐。另外的盐包括与碱金属或碱土金属如钠、钾、钙或镁的盐，以酯、氨基甲酸酯和其它常规“前药”形式，当以这样的形式给药时，其可在体内转化为活性部分。
本发明包括包含一种或多种本发明化合物优选与一种或多种药学可接受载体和/或赋形剂混合的药用组合物。本发明还包括避孕方法和治疗或预防与孕酮受体有关的疾病的方法，所述方法包括给予需要其的哺乳动物药学有效量的一种或多种上述化合物，其中R为烷基、芳基、杂芳基或烷基芳基。
本发明的孕酮受体拮抗剂单独或联用时，可用于避孕方法和治疗和/或预防良性和恶性肿瘤的方法。本发明化合物和药用组合物的特定的用途包括治疗和/或预防子宫肌层平滑肌瘤(uterine myometrialfibroids)、子宫内膜异位、良性(genign)前列腺肥大；子宫内膜、阴道、乳腺、结肠、前列腺的癌和腺癌、脑垂体瘤、脑膜瘤和其它激素依赖性肿瘤。本发明孕酮受体拮抗剂另外的用途包括使家禽动情期同步化。
当用于避孕时，本发明(the durrent invention)孕酮受体拮抗剂可单独使用，连续给药，每天0.1-500mg，或用不同的方案，经21天孕酮(progestin)治疗后，需要再给予2-4天孕酮受体拮抗剂。在该方案中，每天给予0.1-500mg剂量的孕酮(progestin)(如左炔诺孕酮、曲美孕酮、孕二烯酮、醋炔诺酮(norethistrone acetate)、诺孕酯或醋酸环丙孕酮)，然后每天给予0.1-500mg剂量的本发明孕酮受体拮抗剂。
单独使用或联用本发明的孕酮受体激动剂也可用于避孕方法和治疗和/或预防功能异常性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征以及子宫内膜、卵巢、乳腺、结肠、前列腺癌和腺癌。本发明另外的用途包括刺激摄食。
当用于避孕时，本发明的孕酮受体激动剂优选与雌激素激动剂(如乙炔雌二醇)联用或相继使用。孕酮受体激动剂的优选剂量为每天0.01mg-500mg。
本发明还包括包含一种或多种本文描述的化合物优选与一种或多种药学可接受载体或赋形剂混合的药用组合物。当化合物用于上述用途时，它们可与一种或多种药学可接受载体或赋形剂如溶剂、稀释剂等混合，并可以片剂、胶囊、散剂、颗粒剂或包含如约0.05-5％助悬剂的混悬液、包含如约10-50％糖(sugan)的糖浆剂和包含20-50％乙醇的酏剂等形式口服给药，或以无菌注射溶液或在等渗介质中包含约0.05-5％助悬剂的无菌注射混悬液形式胃肠外给药。这些药用制剂可包含如约25-约90％的活性成分与载体混合，更通常为约5％-60％重量。
根据所用的特定化合物、给药方式和所治疗病症的严重性，所用活性成分的有效剂量可有所不同。但是一般而言，给予约0.5-约500mg/kg动物体重日剂量的本发明化合物可达到令人满意的效果，优选以分份剂量每天2-4次或以持续释放形式给药。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量为约1-100mg，优选约2-80mg。适于内用的剂型在与固体或液体药学可接受载体的紧密混合物中包含约0.5-500mg活性化合物。可调整该剂量方案以达到最佳治疗效果。例如，可每天以几次分份剂量给药或可根据治疗情况的紧急程度按比例减少剂量。
这些活性化合物可口服及静脉、肌内或皮下途径给药。适合活性成分的性质和所需特定给药形式的固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子表面活性剂和食用油如玉米、花生和芝麻油。可优选包括常用于药用组合物制剂的辅剂，如调味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸BHT和BHA。
从制备和给药观点来看，优选的药用组合物为固体组合物，特别是片剂和硬填充或液体填充胶囊。所述化合物优选口服给药。
这些活性化合物也可胃肠外或腹膜内给药。这些活性化合物的游离碱或药学可接受盐的溶液或混悬液可在适当混有表面活性剂如羟丙基纤维素(hydorxylpropoycellulose)的水中制备。分散液也可在甘油、液体聚乙二醇及其混合物在油中的溶液中制备。在普通储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以阻止微生物的生长。
适于注射用的药用形式包括无菌水溶液或分散液和可临时制成无菌注射液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，剂型必须为无菌的，并必须具有易于注射的流动性。在生产和储存条件下必须稳定，必须可阻止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可为溶剂或分散介质如水、醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油。
下面的非限制性实施例举例说明了本发明化合物的制备用途。
实施例1 2-(5-硝基-3-苯硫基(phenylsulfanyl)-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇
将2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇(192mg，0.667mmol)与(PhS)2(320mg，1.467mmol)在DMF(4mL)中搅拌。64小时后，将反应置入EtOAc/水中进行后处理。用盐水洗涤有机层几次。干燥有机层，浓缩，用硅胶柱纯化(55％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(19mg，10％)与回收的起始原料(50mg)。
1H NMR(CDCl3)δ9.71(s，1H)，8.17(s，1H)，7.85(s，1H)，7.16(m，2H)，7.10(m，1H)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，1.81(s，6H)；MS(m/z)395(MH-)。
HRMS计算值M+C18H15F3N2O3S 396.0755，实测值396.0760。
实施例2 2-异丙烯基-5-硝基-3-苯硫基-6-三氟甲基-1H-吲哚
在100℃下将2-(3-碘-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇(263mg，0.635mmol)和CuSPh(330mg，1.9mmol)在DMF(2mL)中搅拌16小时。经过标准水性处理后(EtO Ac/水)，用硅胶纯化(5％-20％EtOAc/己烷)，得到白色固状标题化合物(18mg，8％)与另一产物2-(5-硝基-3-苯硫基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇(35mg，14％)。1HNMR(CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.91(s，1H)，7.01-7.25(m，5H)，5.81(s，1H)，5.42(s，1H)，2.32(s，3H)；MS(m/z)377(MH-)；HRMS计算值MH+C23H21CIN2O3S 378.0650；实测值378.0649。
实施例3 6-氯-5-氟-3-(4-硝基-苯硫基)-2-苯基-1H-吲哚
向6-氯-5-氟-2-苯基-1H-吲哚(24mg，0.10mmol)的DMF(1.0ml)溶液中加入NaH(60％在矿物油中的分散液，6.0mg，0.15mmol)。在室温下反应30分钟后，加入4-硝基苯基二硫化物(34mg，0.11mmol)的THF(0.8mL)溶液。1小时，将反应混合物用水(5mL)猝灭。用EtOAc(2×30mL)萃取后，用MgSO4干燥有机层，浓缩。粗产物用硅胶柱纯化(5％EtOAc/己烷)，得到白色固状标题化合物(36mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ9.12(s，1H)，8.02(d，2H，J＝10.0Hz)，7.68-7.40(m，5H)，7.74(m，2H)，7.12(d，2H，J＝10.0Hz).MS(m/z)397(MH-)。
实施例4 1A.叔丁基-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氧基)-二甲基-甲硅烷
将2-甲基-丁-3-炔-2-醇(2.20g，26.2mmol)的DCM(50mL)溶液与2，6-二甲基吡啶(lutadine)(9.1mL，78.6mmol)混合。向该反应混合物中缓慢加入TBSOTf(6.6mL，28.8mmol)。在室温下反应2小时后，再加入另一份TBSOTf(1.5ml)。在室温下反应16小时后，用10％HOAc水溶液(400mL)猝灭反应。将产物用DCM(2×200ml)萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，浓缩。粗品用硅胶柱纯化(赤褐色，3∶7EtOAc/己烷)得到无色液状所需产物(4.12g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ2.58(s，1H)，0.82(s，6H)。
1B.2-[1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基(silanyl)氧基)-1-甲基-乙基]-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈
将N-(4-氰基-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(1.95g，5.0mmol)、叔丁基-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氧基)-二甲基-甲硅烷(992mg，5.0mmol)、PdCl2(PPh3)2，(175mg，0.25mmol)、CuI(95mg，0.5mmol)、NEt3(1.4mL，10.0mmol)在DMF(15mL)中混合并在室温下搅拌16小时。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。用10％LiCl溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到棕色油状物。将该棕色油状物用柱色谱法纯化，用1、3和10％乙酸乙酯/己烷洗脱。得到白色固状产物(306mg，16％)。1H NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.92 S，1H)，7.67(s，1H)，6.27(d，J＝1.2Hz，1H)，1.58(s，6H)，0.85(s，9H)，0.3(s，6H).MS(m/z)405(MNa+)，381(MH-)。
C.2-[1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-甲基-乙基]-3-(3-硝基-苯硫基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲腈
从3-硝基苯基二硫化物和2-[1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-甲基-乙基]-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲腈开始按照实施例3中描述的方法来制备标题化合物，产率63％。MS(m/z)534(MH-)。
D.2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-(3-硝基-苯硫基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈
将2-[1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-甲基-乙基]-3-(3-硝基-苯硫基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲腈(33mg，0.060mmole)与TBAF(1M的THF溶液)(0.1ml，0.1mmol)在THF(1ml)中搅拌。反应过夜，用柱色谱法纯化，用0和1％甲醇/二氯甲烷洗脱。得到17mg(71％)所需产物。1H NMR(丙酮-d6)δ11.75(s，1H)，8.19(s，1H)，8.08(s，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.81(t，J＝2.0Hz，1H)，7.54(t.J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.45(m，1H)，2.83(s，1H)，1.75(s，6H).MS(m/z)444(MNa+)，420(MH-)。
实施例5 6-氯-5-氟-2-苯基-苯硫基-1H-吲哚
从苯基二硫化物开始按照实施例3中描述的方法来制备标题化合物，产率64％。1H NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.48-7.39(m，4H)，7.34(d，J＝9.2，1H)，7.20-7.16(m，2H)，7.10-7.05(m，3H).MS(m/z)352(MH-)。
实施例6 6-氯-5-氟-3-(3-硝基-苯硫基)-2-苯基-1H-吲哚
从3-硝基苯基二硫化物开始按照实施例4中描述的方法来制备标题化合物，产率54％。1H NMR(CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.90(m，1H)，7.84(t，J＝1.2Hz，1H)，7.72-7.70(m，2H)，7.52(d，J＝5.9，1H)，7.47-7.45(m，3H)，7.34-7.29(m，3H).MS(m/z)421(MNa+)，397(MH-)。
实施例7 6-氯-5-氟-3-(3-硝基-苯磺酰基-2-苯基-1H-吲哚
制备6-氯-5-氟-3-(3-硝基-苯硫基)-2-苯基-1H-吲哚(45mg，0.11mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，大多数原料可溶。向该溶液中加入间氯过氧苯甲酸(60mg，0.242mmol，估计纯度为70％)。该溶液为非单相的，有白色固体沉淀出。将混合物在室温下搅拌过夜。溶液变为澄清，呈棕色。向该溶液中加入1M碳酸钠水溶液和二氯甲烷。分离各层，水层用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，残留物用柱色谱法纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱。得到白色固状产物(34mg，72％)。1H NMR(丙酮-d6)δ12.60(s，1H)，8.06(d，J＝10.2Hz，1H)，7.71-7.64(m，5H)，7.59-7.42(m，6H).MS(m/z)384(MH-)。
元素分析，计算值C20H13CIFNO2S，C，62.26；H，3.40；N，3.63；实测值，C，61.12；H，3.25；N，3.52。
实施例8 6-氯-5-氟-3-(3-硝基-苯磺酰基)-2-苯基-1H-吲哚
从6-氯-5-氟-3-(3-硝基-苯硫基)-2-苯基-1H-吲哚开始按照实施例7中描述的方法来制备标题化合物。1H NMR(丙酮-d6)δ11.75(s，1H)，8.39-8.36(m，1H)，8.27(t，J＝1.9Hz，1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.76(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝6.3Hz，1H)，7.63-7.50(m，5H).MS(m/z)431(MH+)，429(MH-)。
表1
实施例9 体外试验-T47 D分析 使T47D人乳腺癌细胞在包含10％(v/v)热灭活胎牛血清(FBS；Hyclone)、1％(V/V)青霉素-链霉素(Invitrogen)、1％(w/v)谷氨酰胺(Invitrogen)和10mg/mL胰岛素(sigma)的无酚红RPMI(Invitrogen)培养基中生长。孵育条件为37℃在加湿的5％(v/v)二氧化碳环境中。为了分析，将该细胞置于96-孔组织培养板上，每孔10,000个细胞，在分析培养基[包含5％(v/v)活性炭处理的FBS(Hyclone)和1％(v/v)青霉素-链霉素(Invitrogen)的无酚红RPMI培养基(Invitrogen)]中。两天后，将培养基倾析去，将化合物加入到终浓度为0.1％(v/v)的二甲亚砜的新鲜分析培养基中。24小时后，用SEAP试剂盒(BD BiosciencesClontech，Palo Alto，CA)进行碱性磷酸酶分析。简单地，倾析去培养基，将细胞在室温下用5％(v/v)福尔马林(Sigma)固定30分钟。在室温下将细胞用Hank′s缓冲盐溶液(Invitrogen)洗涤一次。加入同等体积(0.05ml)的1X稀释缓冲液、分析缓冲液和1∶20底物/增强剂(enhancer)混合物。在暗处在室温下孵育1小时后，将溶胞产物转移到白色96孔板(Dynex)中，用LuminoSkan Ascent(Thermo Electron，Woburn，MA)进行发光(luminescence)读数。
实施例10 虽然前面的说明书教导了本发明的原理，提供了实施例来举例说明，应了解本发明包括下面权利要求及其同等物范围内的所有通常的变化、改变和/或修改。
权利要求
1.一种式(I)的化合物
式(I)
其中
X＝S、S(O)或SO2；
R1选自氢、C1-8烷基、环烷基、芳烷基和杂芳基-烷基，其中所述环烷基、芳烷基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CN和CO2H；
R2为任选被一个或多个甲基、羟基或CH2OH取代的C1-8烷基或C2-8烯基，或R2为任选被CF3、CN、NO2、C1-8烷基或OC1-8烷基取代的芳基，条件是当R2为任选取代的C1-8烷基或C2-8烯基时，R4和R5不能为卤素；
R3为氢、NO2、卤素、C1-8烷基、CN或CF3；
R4为卤素、NO2或CN；
R5为卤素或CF3；
条件是当R5为CF3时，R4为NO2或CN，当R5为卤素时，R4为卤素；和
其药学可接受盐。
2.权利要求1的化合物，其中
X为S或SO2，R1为氢，R2为苯基，R3为氢、3-NO2或4-NO2，R4为F，R5为Cl。
3.权利要求1的化合物，其中
X为S，R1为氢，R2为2-丙-2-醇或2-异丙烯基，R3为氢或3-NO2，R4为NO2或CN，R5为CF3。
4.权利要求1的化合物，其中
X为SO2，R1为氢，R2为2-丙-2-醇基团或2-异丙烯基基团，R3为氢或3-NO2基团，R4为NO2或CN，R5为CF3。
5.权利要求1的化合物，选自
2-(5-硝基-3-苯硫基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇，
6-氯-5-氟-3-(4-硝基-苯硫基)-2-苯基-1H-吲哚，和
6-氯-5-氟-2-苯基-3-苯硫基-1H-吲哚。
6.一种药用组合物，所述组合物包含药学可接受载体和权利要求1的化合物。
7.一种治疗需要其的患者由孕酮受体介导的病症的方法，所述方法包括给予该患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
8.权利要求7的方法，其中所述由孕酮受体介导的病症的治疗选自有关继发性闭经、功能异常性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征以及子宫内膜、阴道、乳腺、结肠、前列腺的癌和腺癌的治疗和/或预防。
9.权利要求8的方法，其中所述所述由孕酮受体介导的病症选自避孕。
10.一种治疗需要其的患者由孕酮受体介导的病症的方法，所述方法包括给予该患者治疗有效量的权利要求6的组合物。
11.一种避孕方法，所述方法包括用治疗有效量的权利要求1的化合物和雌激素或雌激素激动剂联合治疗。
全文摘要
本发明涉及新型吲哚衍生物、包含它们的药用组合物及其在治疗或预防由孕酮受体激动剂和拮抗剂介导的疾病和病症中的用途。这些化合物的临床用途涉及避孕，治疗和/或预防继发性闭经、功能异常性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征以及子宫内膜、阴道、乳腺、结肠、前列腺的癌和腺癌，或最大限度减少周期性月经出血的副作用。本发明另外的用途包括刺激摄食。
文档编号A61K31/404GK101087758SQ20058004461
公开日2007年12月12日 申请日期2005年10月21日 优先权日2004年10月27日
发明者W·蒋, J·J·菲奥尔德利索, Z·隋 申请人:詹森药业有限公司