具有抗毒蕈碱活性的吡咯衍生物的制作方法

专利名称：具有抗毒蕈碱活性的吡咯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗毒蕈碱化合物，特别地涉及吡咯衍生物。
背景技术：
从周围和中枢神经系统中的胆碱能神经元释放的神经递质乙酰胆碱通过和两种主要类型的乙酰胆碱受体(即烟碱性和毒蕈碱性乙酰胆碱受体)相互作用影响几种生物学过程。毒蕈碱受体是G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的成员并且由被乙酰胆碱激活的5个受体亚型(M1，M2，M3，M4，M5)组成。这些受体广泛地分布在多种器官和组织中，对于保持中枢和周围胆碱能神经传递是至关重要的，并且可介导兴奋和抑制作用。已研究和证明了这些受体亚型的分布；例如，M1亚型主要在神经元组织(大脑皮层、自主神经节)中表达；M2亚型主要位于心脏(介导胆碱能诱导的心动过缓)，而M3亚型主要存在于平滑肌内(在气道、膀胱、胃肠道中)和唾液腺中(Nature，1986，323-411；Science，1987，237-527)。各受体亚型展示独特的药理性质(The MuscarinicReceptors，The Humana Press，Inc.，1989，Clifton，NJ)。
已公开了毒蕈碱类的激动剂和拮抗剂的治疗和和医疗方面(Molecules 2001，6-142)。
在各种病理生理学状态中已注意到毒蕈碱乙酰胆碱受体功能异常。
例如，由于膀胱收缩亢进造成的失禁已证明是通过增加的M3受体亚型刺激介导的。
肠易激综合征(IBS)中的胃肠道的炎症导致M3-介导的运动功能亢进。
在哮喘和慢性阻塞性肺疾患(COPD)中，炎性状态导致分布在肺平滑肌的副交感神经上的抑制性M2蕈毒碱乙酰胆碱自身受体功能的丧失，从而导致在迷走神经刺激后增加的乙酰胆碱释放。该功能异常导致由增加的M3刺激介导的气道高反应性。在病素感染、暴露于臭氧或吸入抗原后观察到增加的迷走神经介导的反射性支气管收缩。在所有情况中，迷走神经末梢上的抑制性M2毒蕈碱受体的功能障碍可促成增加的乙酰胆碱释放。因为增加的反射性支气管收缩由这些哮喘发作的触发者引起，所以抗胆碱能化合物可特别适合用于例如急性哮喘。改良的抗胆碱能药物，包括选择性M3拮抗剂，可有效地中断这些反射。
虽然毒蕈碱激动剂(毛果云香碱)和拮抗剂(阿托品)已为人知超过一个世纪，但在受体亚型选择性化合物的发现上进展一直很慢，并且由于严重的副作用，相对少的抗毒蕈碱化合物被用于临床。例如，尽管毒蕈碱拮抗剂例如阿托品是有效的支气管扩张剂，但因为周围和中枢不良反应(例如心动过速、视力模糊、口干、便秘等)的高发生率，其临床功用有限。随后，阿托品的季胺衍生物例如异丙托铵(Molecules，2001，142-193)或东良菪醇的其他季胺衍生物例如tiotropium(Molecules，2001，142-193；Eur.Resp.J.1993，1031-1036)的开发提供了鉴定更被耐受的药物的方法。然而，由于缺乏对毒蕈碱受体亚型的选择性，其大部分不是理想的抗胆碱能支气管扩张剂。
US2954381公开了具有抗炎剂和支气管扩张剂活性的3-取代噁唑烷二酮类；WO99/32481公开了具有毒蕈碱活性的吡咯衍生物；WO01/44200公开了作为选择性神经激肽拮抗剂的吡咯衍生物；WO03/035638公开了作为用作药剂特别是用作抗炎剂的MAP激酶抑制剂的4-咪唑啉-2-酮衍生物；WO04/032856公开了作为用于治疗呼吸系统疾病例如哮喘的趋化因子受体CCR8的抑制剂的噁唑烷-2-酮。
WO05/072308公开了作为用于头痛、偏头痛和丛集性头痛的CGRP受体拮抗剂的diarepanone衍生物。
然而，仍然存在对可和不同的亚型相互作用从而避免不良反应发生的高度选择性的毒蕈碱拮抗剂的需要。
发明详述本发明涉及用于治疗毒蕈碱乙酰胆碱受体介导的疾病特别是M3受体介导的疾病的式(I)的化合物或其可药用盐。
本发明涉及通式(I)的化合物 其中R1代表直链或支链的C1-C7烷基；C3-C7环烷基；苯基、苄基、苯氧甲基或单杂环或稠合杂环，任选地用一个或多个下列基团取代F、Cl、Br、直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、亚甲二氧基(methylendioxy)、亚乙二氧基(ethylendioxy)、乙烯基、CF3、NO2、CN、COOH、OCF3、CH2OR4、OR4、NR4R5、SO2NR4R5、CONR4R5、SR4、SO2R4、COR4，其中R4是H、直链或支链C1-C6烷基、苯基、苄基或单杂环或稠合杂环，其任选地用F、Cl、Br、直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、乙烯基、CF3、NO2、CN、CH2OH取代，R5是H、直链或支链C1-C7烷基、CO-(直链或支链C1-C7烷基)或R4和R5可形成包含多至8个原子的单杂环或稠合杂环；当 为双键时，x是0，当 为单键时，x是1；R2是H或具有和R1相同的含义；Y代表C＝0；
CHOH；(CH2)m，其中m是从1至3的整数；或CH基；X代表硫或NR7基团，其中R7是氢或G-R6基团，其中G选自CO、SO2、(CH2)n、(CH2)nCONH，n＝0-3，R6是H、COOH基团或具有和R1相同的含义；B选自下列基团中的一个基团 其中A和A’相互独立地代表氢、直链或支链C1-C4烷基，m＝0-2，R3是M-R6基团，其中M选自CO、CONH、SO2、(CH2)n、(CH2)nCONH，n＝1-3，R6是H、COOH基团或具有和R1相同的含义； 其中A和A’相互独立地代表氢、直链或支链C1-C4烷基基团，m＝0-2，R3是M-R6基团，其中M选自CO、CONH、SO2、(CH2)n、(CH2)nCONH，n＝0-3，R6是H、COOH基团或具有和R1相同的含义；b)
其中R6、m和n如上定义； 其中R6、m和n如上定义，R8具有和R1相同的含义，或(CH2)nR6和R8和与其结合的氮原子一起形成4至7元杂环，任选地由苯环取代或任选地与苯环或单杂环或稠合杂环稠合；和Z-是可药用阴离子，优选地选自氯化物、溴化物、碘化物、氢氧化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐，更优选地选自氯化物、溴化物、甲酸盐、三氟乙酸盐或甲磺酸盐。
术语“单杂环或稠合杂环”是指包含5至10个环原子且在各环中包含多至4个选自S、N、O的杂原子的杂环，其选自吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、苯并咪唑、苯噁唑、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉和所有对应的饱和和部分饱和的杂环；更优选地，所述杂环选自噻吩、苯并噻吩、呋喃，吡啶。
式(I)的化合物的首选组是(IA)的化合物的组 其中B是式(IIa)的基团 其中A和A’优选地是氢原子，m＝0-2，R3优选地是M-R6基团，其中M是(CH2)n，n＝1，R6是氢、取代或未取代的苯基或单杂环或稠合杂环；或式(IIb)的基团 其中R3优选地是M-R6基团，其中M是(CH2)n，n＝1，R6是氢、甲基、取代或未取代的苯基或单杂环或稠合杂环；或式(IId)的基团 其中R3优选地是M-R6基团，其中M是(CH2)n，n＝1，R6是氢、甲基、取代或未取代的苯基或单杂环或稠合杂环；
或式(IIn)的基团 或式(IIq)的基团 在式(IIn)和(IIq)的基团中，A和A’优选地是氢，m是0-1，n是1，R6是氢、甲基、取代或未取代的苯基或单杂环或稠合杂环，R8选自甲基、2-噻吩基-丙基、环己基甲基、2-N，N-二甲基氨乙基、2-四氢呋喃基甲基、羧甲基、2-(5-氨基吡啶基甲基)、2-(SO3H)-乙基，或(CH2)nR6和R8和其结合的氮原子一起形成下列基团中的一个基团 此外，在式(IA)的化合物中R1优选地选自苯基(任选地如上定义取代的苯基)、环戊基、环己基、苄基；2-噻吩基和氢；R2优选地选自氢、苯基，任选地如上定义地取代的苯基、苯氧甲基，任选地如上定义地取代的苯氧甲基、环己基、2-噻吩基和甲基和R7优选地是氢或G-R6基团，其中G是(CH2)n，n＝1，R6是甲基、取代或未取代的苯基或单杂环或稠合杂环。
式(I)的化合物的第二优选的组是式(IB)的化合物的组
其中R7是氢；B是式(IIa)的基团 其中A和A’优选地是氢原子，m＝0-1，R3优选地是M-R6基团，其中M是(CH2)n，n＝1，R6是氢或取代的苯基或单杂环或稠合杂环；或式(IIn)的基团 或式(IIq)的基团 在式(IIn)和(IIq)的基团中，A和A’优选地是氢，m是0-1，n是1，R6是氢、甲基、取代或未取代的苯基或单杂环或稠合杂环，R8选自甲基、2-噻吩基-丙基、环己基甲基、2-N，N-二甲基氨乙基、2-四氢呋喃基甲基、羧甲基、2-(5-氨基吡啶基甲基)、2-(SO3H)-乙基，或(CH2)nR6和R8和与其结合的氮原子一起形成下列基团中的一个基团
式(I)的化合物的第三优选的组是式(IC)的化合物的组 其中，B是式(IIa)的基团 或式(IIf)的基团 其中A和A’优选地是氢，m＝0-1，R3优选地是M-R6基团，其中M是(CH2)n，n＝1-3，R6是氢或取代或未取代的苯基、苯氧基、环己基或单杂环或稠合杂环；或式(IIb)的基团 其中R3优选地是M-R6基团，其中M是(CH2)n，n＝0或1，R6是氢、取代或未取代的苯基或单杂环或稠合杂环；或式(IId)的基团
其中R3优选地是M-R6基团，其中M是(CH2)n，n＝1，R6是氢、甲基或取代的苯基或稠合杂环；或式(IIn)的基团 或式(IIq)的基团 或式(IIp)的基团 在式(IIn)、(IIq)和(IIp)的基团中，A和A’优选地是氢，m是0-2，n是1-3，R6是氢、苯基、单杂环或稠合杂环、或C1-C4烷基，其任选地被SR4、SO2R4、CN、OR4、COR4、CONHR4取代，其中R4任选地选自取代的苯基、苄基，2-或-3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、C1-C4烷基，R8选自甲基、2-噻吩基-丙基、环己基甲基，任选地取代的苄基、苯氧乙基、2-N，N-二甲基氨乙基；2-四氢呋喃基甲基、羧甲基、2-(5-氨基吡啶基甲基)、2-(SO3H)-乙基，或(CH2)nR6和R8和与其结合的氮原子一起形成下列基团中的一个基团
在式(IC)的化合物中R1优选地选自苯基，任选地如上定义取代的苯基、环戊基、环己基、苄基、2-噻吩基；R2优选地选自氢、任选地如上定义取代的苯基或苯氧甲基、环戊基、环己基、2-噻吩基和甲基和R7优选地选自氢或G-R6基团，其中G是(CH2)n，n＝1，R6是氢、甲基、取代或未取代的苯基或单杂环或稠合杂环。
式(I)的化合物的第四优选的组是式(IE)的化合物的组 其中R1是苯基，R7是G-R6基团，其中G是(CH2)n，n＝1，R6是苯基和B优选地是式(IIa)的基团 或式(IIb)的基团 其中R3如上定义优选地是M-R6基团，其中M是(CH2)n，n＝0-1，R6是氢、取代或未取代的苯基或单杂环或稠合杂环。
可按照下列方案1-9中描述的合成途径制备本发明的化合物。在方案3-7和9中，用哌啶衍生物(对应于式(IIa)，其中m＝1)举例说明合成途径。可使用相同的合成途径制备具有(IIa)(其中m＝0-2)、IIb、IIc、IId、IIe的本发明的化合物。
当X＝NR7且Y＝CO时，可按照文献(Page，P.等人，Tetrahedron1992，48，7265-7274；Stalker，R.A.等人，Tetrahedron 2002，58，4863-4839)中描述的方法制备中间体乙内酰脲衍生物(1)和(2)；在方案1中报导了用于合成的代表性合成途径。可通过Bucherer-Bergs反应从对应的酮(3a)开始，将其与氰化钾和碳酸铵在高温下在不锈钢密闭容器中反应，或可选择地从对应的二酮衍生物(3b)开始，在乙醇中将其与尿素和氢氧化钾反应来制备其中X＝NH的乙内酰脲衍生物(1)。
在第二方法中，通过在描述的用于Bucherer-Bergs反应(Davies，M.A.等人，J.Med.Chem.1964，7，439-445)的相同条件下用尿素环化，从对应的氨基酸伯酰胺(4)制备相同的衍生物。可如文献中描述的制备这种氨基酸例如，从酮酸衍生物(5)开始，通过与格氏试剂反应引入R2取代基；可通过在密闭的管中与氨水一起加热将所获得的羟基酯转化为氨基酰胺(4)(Turner，W.B.等人，J.Chem.Soc PerkinTrans.1967，2225-2228)。
为了制备取代的乙内酰脲衍生物(2)(其中R7≠H)，将氨基酰胺衍生物(4)和合适的试剂R7-Z(其中Z是合适的离去基团)反应，以官能化衍生物(6)中的氨基(关于氨基的反应性的一般综述，参见Smith，M.B.，March，J.Advanced Organic Chemistry，Wiley，2001)。然后如对于化合物(1)所描述的，在密闭的管中与尿素环化成乙内酰脲，或可选择地在两个步骤中通过形成对应的对硝基苯基氨基甲酸酯，然后用氢氧化钠环化形成乙内酰脲(De Lucca，G.V.等人，J.Med.Chem.2002，45，3794-3804)。
方案1
为了制备杂环中间体(其中Y＝O，X＝O、S)例如(7)或(8)，进行方案2中显示的合成途径。
如文献(Mayrargue，J.等人，Bull.Soc.Chim.Fr.1984，129-132)中所描述的，将酮酸酯或硫代酮酸酯衍生物(9)和格氏化合物反应以产生对应的α-羟基或α-巯基酯。通过在60℃下在甲醇中用氨处理将所述酯转化成伯酰胺(10)。通过在密闭的管中和尿素一起加热提供环化或可选择地通过两个步骤(包括对硝基苯基碳酸酯(或硫代碳酸酯)的形成和随后用氢氧化钠环化)提供环化。
方案2
如方案3中所述进一步在位置3中的N原子上官能化中间体(1)、(2)、(8)(其中X＝S、NR7)以产生中间体(11)。如文献(Pelletier，J.C.等人，Tetr Lett.2001，41，797-800)中对于乙内酰脲或类似化合物所作的描述，通过Mitsunobu反应将反应物(12)与中间体(1)、(2)、(8)反应以产生(11)，所述反应物(12)由在氨基上适当地用保护基团(PG)例如叔丁氧羰基(BOC)或苄氧羰基(Cbz)衍生物或可选择地如苄基或甲基衍生物保护的氨基乙醇组成。
在不同的合成途径中，可通过对位置3上的氮去质子化，然后和甲磺酸酯衍生物(13)或和其中醇基已被激活为离去基团的类似衍生物反应来实现中间体(1)、(2)、(8)的官能化。可如文献(Bentley，J.等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1994，2，2531)中所述，通过例如在二氯甲烷中与甲磺酰氯和三乙胺反应从化合物(12)获得中间体(13)。
方案3
如方案4中所述完成中间体(11)的随后修饰，以获得其中Y＝CHOH或Y＝CH且R2形成与Y的键的衍生物。
通过在室温下用双(2-甲氧乙氧基)铝氢化钠(Red-Al)或用LiAlH4和AlCl3的混合物还原(Knabe，J.等人，Arch.Pharm.(Weinheim)，1993，326，331-334)，获得羟基衍生物(14)，如果R2＝H，那么所述衍生物可在温和的酸性条件下转化为不饱和化合物(15)。在回流条件下在THF中用Red-Al或LiAlH4+AlCl3还原衍生物(11)提供了饱和中间体(16)(Ma rquez，V.E.等人，J.Org.Chem.1972，37(16)，2558-2561)。
方案4
如方案5中所示，进行进一步官能化以引入取代基R3和产生终化合物(17)、(18)、(19)、(20)、(21)。按照文献中描述的方法除去保护基团PG(合适地BOC或CBz或苄基或甲基)，即例如在Et2O中用HCl除去BOC基团(Stahl，G.L.等人，J.Org.Chem..1978，43，2285)，用活性碳上支持的钯进行氢化以除去CBz或苄基(Bergman，M.等人，Chem.Ber.1932，65，1192)，对于甲基，用α-氯乙基氯甲酸酯(chloroethyl chloroformiate)处理，然后用氢氧化钠进行水解(Olofsen，R.A.等人，J.Org.Chem.1984，49，2081-2082)。
可将描述为(17)的化合物当作终产物，或作为中间体用于引入残基R3。
可通过文献中描述的官能化仲氨基，即烷基化、还原胺化、芳基化、酰化、磺酰化、与异氰化物反应的所有方法来引入残基R3(关于氨基反应性的一般综述，参见Smith，M.B.，March，J.AdvancedOrganic Chemistry，Wiley，2001)。
化合物(18)，当R3是使氮原子保持叔氨基的特征的基团时，可通过用有机酸或无机酸(例如盐酸、氢溴酸、草酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸等)处理将其进一步官能化以产生类型(19)的铵盐；化合物(18)也可转化为季铵盐例如化合物(20)(Lim，L.等人，Tetr.Lett.1997，38，3243)或N-氧化物(21)(Albin，A.等人，Heterocyclic N-Oxides，CRC Press，1991，31)。
方案5 在可选择的合成途径中，可如方案6中所示在合成的早期阶段引入取代基R3。
可通过文献中描述官能化仲氨基，即烷基化、还原胺化、芳基化、酰化、磺酰化、与异氰化物反应的所有方法官能化化合物(22)(关于氨基的反应性的一般综述，参见Smith，M.B.，March，J.AdvancedOrganic Chemistry，Wiley，2001)以产生中间体(23)。按照前面方案3中描述的相同方法，可通过Mitsunobu反应或烷基化使化合物(23)与中间体(1)、(2)或(8)反应，从而产生化合物(24)。这些化合物可以是终化合物，或类似于前面方案4中描述的方法，可被部分地或完全地还原，从而分别产生终化合物(26)或(27)。
此外，可如前面方案5中所描述的将所有终化合物(24)、(26)、(27)进一步官能化为铵盐、季铵盐或N-氧化物衍生物。
方案6 对于其中X＝N-R7的终化合物，为了在合成的晚期引入取代基R7，可采用方案7中描述的可选择的合成途径。
可被当作终化合物且可如前面方案6(对于X＝NH)中所述制备的化合物(28)可用合适的试剂R7-Z(其中Z是合适的离去基团)进行烷基化或芳基化或酰化或磺酰化。如前面方案4中所描述的，可将所获得的终化合物(29)进一步反应，从而产生终化合物(30)和(31)。
此外，可如前面方案5中所描述的将所有终化合物(29)、(30)、(31)进一步官能化为铵盐、季铵盐或N-氧化物衍生物。
方案7
作为对方案1和2中描述的方法的另一选择，如下列方案8中所描述的，当Y＝CH2时，可采用不同的合成途径合成中间体(37)和(38)。
如方案1中所描述的制备氨基酸伯酰胺(4)。
可通过文献(Challis，B.C.等人，The Chemistry of Amides，1970，Wiley，795；Brown，H.C.等人，Tetr.1992，41，996)中描述的反应条件，例如用甲硼烷-二甲硫复合物或用氢化铝锂将伯酰氨基还原成伯氨基，从而产生中间体(33)。可选择地，可通过与合适的试剂R7-Z(其中Z是合适的离去基团)反应来官能化化合物(4)中的伯氨基以产生中产物(34)，该中间体反过来可还原成伯胺(35)。
然后中间体(33)、(35)可进行环化反应，从而分别产生咪唑啉酮(37)和(38)。可使用文献中描述的方法，例如用羰二咪唑(De Cicco，P.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7(18)，2331-2336)或光气或三光气(Gawley，R.E.等人，J.Org.Chem.1996，61，8103-8112)作为羰基的来源来完成环化步骤；可选择地，可在两步法中通过形成对应的对硝基苯基氨基甲酸酯或碳酸酯，然后用氢氧化钠环化来完成相同的环化(Akiba，T.等人，Tetrahedron 1994，50(13)，3905-3914)。
方案8
类似于方案8中所描述的，可对方案6中描述的终化合物(27)采用可选择的合成途径。所述合成途径概述于方案9。
如文献(Challis，B.C.等人，The Chemistry of Amides，1970，Wiley，795)中所描述的，用例如缩合剂例如二环已基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑制备氨基酸酰胺(40)。
可通过文献(Challis，B.C.等人，The Chemistry of Amides，1970，Wiley，795；Brown，H.C.等人，Tetr.1992，41，996)中描述的反应条件，用例如甲硼烷-二甲硫复合物或用氢化铝锂将酰氨基还原成伯氨基以产生中间体(42)。可用例如羰二咪唑或三光气环化该中间体以产生终化合物(44)。
方案9
式(I)的化合物具有抗毒蕈碱活性，且特别地，它们显示和M3亚型的有效的相互作用。其也显示对于毒蕈碱受体M1和M2的不同选择性，且可用于药物组合物的制备，所述药物组合物用于治疗呼吸系统、泌尿系统或胃肠系统疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、慢性支气管炎、咳嗽、肺气肿和鼻炎；尿失禁、膀胱相关性疾病；肠易激综合征。
可配制用于通过各种途径施用的本发明的化合物或组合物，其优选地以单位剂型或以人患者可以单一剂量给自身施用的形式存在。有利地，所述组合物适合用于口服、直肠、局部、胃肠外、静脉内或肌内施用。可设计制剂以使其缓慢释放活性组分。
可用常规的方法和赋形剂制备标准的药物组合物。
在下文中，在下列实验部分将更详尽地说明本发明。
实验部分通过如下所述进行的放射配基结合试验确定本发明的化合物对毒蕈碱受体亚型M1、M2、M3的亲合力细胞系和膜的制备在不含Ca++/Mg++的磷酸缓冲盐溶液中收获表达人M1、M2或M3-受体的CHO-K1克隆细胞(分别为Swissprot P11229、P08172、P20309)，通过在1500rpm下离心3分钟收集所述细胞。将沉淀重悬浮于冰冻缓冲液A(15mM Tris-HCl，pH7.4，2mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA)中，然后通过PBI politron(设置为5进行15秒)将其匀化。通过两次连续离心(在4℃下在40000g下进行20分钟)来收集粗制膜级分，并在缓冲液A中洗涤进行分离。最终将获得的沉淀重悬浮于缓冲液B(75mM Tris HCl pH7.4，12.5mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA，250mM蔗糖)，然后将等分在-80℃下贮存。
放射配体结合条件实验的当天，将冷冻的膜重悬浮于缓冲液C(50mM Tris-HCl，pH7.4，2.5mM MgCl2，1mM EDTA)中。使用非选择性毒蕈碱放射性配体[3H]-N-甲基东茛菪碱(Mol.Pharmacol.45899-907)标记M1、M2和M3结合位点。以2次重复在0.1-0.3nM的放射性配体浓度下在96孔板中进行结合实验(10点浓度曲线)。在10μM.冷N-甲基东茛菪碱存在的情况下确定非特异性结合。对于M1结合测定在室温下温育样品(终体积0.75ml)120分钟，对于M2结合测定温育60分钟，对于M3结合测定温育90分钟。通过经由GF/B Unifilter板的快速过滤终止反应并使用Packard Filtermate Harvester用冷缓冲液C洗涤(0.75ml)两次。通过微板闪烁计数器TopCount NXT(Camberra Packard)测量过滤器上的放射性强度。
制备实例方法1 方案1中描述的中间体(1)。
5-苯基-5-环己基乙内酰脲(1a)的合成在不锈钢密封管中将环己基苯基酮(0.564g，3mmol)溶解在20mL1∶1的乙醇和水的混合物中。加入氰化钾(0.585g，9mmol)和碳酸铵(3.28g，30mmol)并将所述混合物在100℃加热18小时。
然后让反应混合物冷至室温，用20mL水稀释并冷却至0℃想要的产物沉淀为白色固体，然后将其过滤以产生0.70g纯产物。
按照相同的方法从相应的商购可获得的酮开始合成乙内酰脲衍生物(1b)-(1g)。对于化合物(1b)和(1c)，如由Reichard，G.A等人，Org.Lett.20035(23)，4249-4251所描述的，制备起始酮衍生物。
表1
按照相同的方法1，从相应的商购可获得的酮开始合成乙内酰脲衍生物(1i)。
表1bis
方法2方案1中描述的中间体(1)。
5，5-二-(4-氟苯基)乙内酰脲(1h)的合成将双-(4-氟苯基)-乙二酮(ethandione)(1.23g，5mmol)溶解在乙醇(20mL)中并加入尿素(0.39g，6.5mmol)和氢氧化钾(弹丸剂，0.476g，8.5mmol)；将所得的混合物在80℃下加热24小时。使反应物冷却至室温并用水(40mL)稀释，冷却至0℃；想要的产物沉淀为白色固体，然后过滤以产生0.62g纯产物。
表2
按照相同的方法2，从对应的商购可获得的酮开始合成乙内酰脲衍生物(1i)。
表2bis
方法3方案1中描述的中间体(2)1-苄基-5-苯基乙内酰脲(2a)的合成1.N-苄基苯基甘氨酰胺将N-苄基苯基甘氨酸乙酯(按照BrowRe，L.等人J.Org.Chem.1952，17，1187-1190所描述的方法制备的)以0.57g(2.1mmol)的量溶解在乙醇中(20mL)，然后加入至30％的氨水溶液(8mL)中。将混合物在60℃下加热8小时，然后蒸发溶剂，获得油状产物(0.51g)，将该产物用于下一步骤而无需进一步纯化。
2.N-苄基-N-(4-硝基苯基氨甲酰基)苯基甘氨酰胺将N-苄基苯基甘氨酰胺(0.51g，2.08mmol)在氮气氛下溶解在无水THF(15mL)中。加入N-甲基吗啉，将反应混合物冷却至0℃并加入4-硝基苯基氯甲酸酯(642mg，3.18mmol)。在室温下搅拌反应物2小时；在真空下蒸发溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯中，然后用水，之后用盐水提取，最后在真空下干燥和浓缩，产生橙色的油((0.82g)，将该油提供给下一步骤而无需进一步纯化。
3.1-苄基-5-苯基乙内酰脲(2a)将N-苄基-N-(4-硝基苯基氨甲酰基)苯基甘氨酰胺(0.82g，2.02mmol)溶解在甲醇(20mL)中，然后加入3mL 2M的氢氧化钠溶液。在室温下搅拌该混合物2小时。
在真空下蒸发溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯中，然后用饱和NaHCO3溶液、用水提取，之后用盐水提取，最后在真空下干燥和浓缩，产生黄色固体，该黄色固体从甲醇中结晶，从而产生想要的白色固体产物(0.27g)。
表3
方法4方案3中描述的中间体(11)和方案6中描述的终化合物(24)3-(1-苄基-哌啶-4-基)-5，5-二苯基-咪唑烷-2，4-二酮(24a)的合成将商购可获得的5，5-二苯基乙内酰脲(苯妥英，0.50g，1.98mmol)溶解在无水THF(20mL)中；向反应混合物中加入三苯基膦(0.78g，2.97mmol)和4-羟基-N-苄基哌啶(0.567g，2.97mmol)。将所得的溶液冷却至0℃，逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，0.47mL)。然后在室温下搅拌反应物24小时。在真空下蒸发溶剂，在硅胶上通过层析(500g，洗脱液AcOEt∶己烷＝2∶8至AcOEt)纯化该产物，从而产生0.8g白色固体状纯产物。
按照相同的方法，从对应的乙内酰脲或噁唑烷-2，4-二酮开始合成表4中描述的化合物。
表4
方法5方案3中描述的中间体(11)和方案6中描述的终化合物(24)1.甲磺酸8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基酯(莨菪碱甲磺酸盐(tropine mesilate))的合成向由三乙胺(0.207mL，1.5mmol)在无水DCM(10mL)中形成的溶液中加入莨菪碱(0.150g，1.063mmol)；将所得的混合物冷却至0℃并加入甲磺酰氯(0.099mL，1.276mmol)。在0℃下搅拌反应物1小时，然后在真空中蒸发溶剂，从而获得白色固体产物，该产物可在下一步骤中使用而无需纯化。
2.3-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-5，5-二苯基-咪唑烷-2.4-二酮(241)的合成将商购可获得的5，5-二苯基乙内酰脲(苯妥英，0.20g，0.793mmoles)溶解在无水DMF(10mL)中并加入溶解在无水DMF(3mL)中的K2CO3(0.33g，2.38mmol)和莨菪碱甲磺酸盐(前面步骤中制备的)。然后在80℃下搅拌所述反应物18小时。用水稀释该反应混合物，然后用乙酸乙酯提取；先用水洗，然后用盐水洗涤有机相，最后在真空下干燥和浓缩，产生黄色固体，该固体可从乙醚结晶，产生想要的白色固体产物(0.18g)。
按照相同的方法从对应的乙内酰脲开始合成表5中描述的化合物。
表5
方法6方案4中描述的中间体(16)和方案6中描述的终化合物(27)3-(1-苄基-哌啶-4-基)-5，5-二苯基-咪唑烷-2-酮(27a)的合成在氮气氛下将化合物(24a)(1.0g，2.3mmol)溶解在无水THF(20mL)中。将溶液冷却至0℃并加入由双-(2-甲氧基乙氧基)氢铝化钠(Red-Al)在甲苯中形成的3.5M溶液(5.37mL，18.4mmol)。然后将混合加热至85℃进行4小时。再将反应物冷却至0℃并用水(5mL)淬灭，然后加入2M氢氧化钠(10mL)并用乙酸乙酯提取混合物；先用水，然后用盐水洗涤有机相，最后在真空下干燥和浓缩，产生黄色固体，该固体可从丙酮中结晶，产生想要的白色固体产物(0.80g)。
按照相同的方法，从对应的乙内酰脲开始合成表6中描述的化合物。
方法7方案4中描述的中间体(16)和方案6中描述的终化合物(27)1-苄基-3-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-苯基-咪唑烷-2-酮(27r)的合成在氮气氛下将氢化铝锂(0.309g，8.16mmol)悬浮在无水THF(15ml)中。将悬浮液冷却至0℃并加入由三氯化铝(1.085g，8.16mmol)在无水THF(10mL)中形成的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。然后向LiAlH4+AlCl3的混合物中加入化合物(24o)(0.5g，2.04mmol)在无水THF(12mL)中形成的溶液；将所得悬浮液在65℃下加热3小时。再将反应物冷却至0℃并用水(5mL)淬灭；然后加入1M氢氧化钠(10mL)，用乙酸乙酯提取混合物；先用水，然后用盐水洗涤有机相，最后在真空下干燥和浓缩，产生黄色固体，该固体可从丙酮中结晶产生想要的白色固体产物(0.310g)。
按照相同的方法，从对应的乙内酰脲开始合成表7中所述的化合物。
表6
表7
方法8方案4中描述的中间体(15)和方案6中描述的终产物(26)3-苄基-1-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(26o)的合成在氮气氛下将化合物(24o)(1.0g，2.3mmol)溶解在无水THF(20mL)中。将溶液冷却至0℃并加入3.5M二-(2-甲氧基乙氧基)-氢化铝钠(Red-Al)于甲苯的溶液中(5.37mL，18.4mmol)。然后在室温下搅拌混合物24小时。再将反应物冷却至0℃并用水(5mL)淬灭；然后加入1M盐酸(10mL)，在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入氢氧化钠2M(15mL)，然后用乙酸乙酯提取反应混合物，先用水，然后用盐水洗涤有机相，最后在真空下干燥和浓缩，产生淡黄色油，通过反向层析法(C-18包被的SiO2，500g；洗脱剂MeOH∶H2O-1∶1)纯化所述淡黄色油，产生想要的白色固体产物(0.262g)。
表8
方法9方案5中描述的中间体(17)4，4-二苯基-1-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(17a)的合成将化合物(27a)(0.50g，1.2mmol)溶解在甲醇(15mL)和水(5mL)中。加入盐酸37％(0.5mL)和披钯碳(0.20g)，然后在室温下在Parr装置(H220psi)中氢化溶液8小时。滤过催化剂，然后蒸发澄清的溶液，产生白色固体纯产物(0.380g)。
按照相同的方法9，从对应的叔苄胺开始合成表9中描述的其他化合物。
表9
也可按照不同的方法，从相同的中间体开始制备化合物(17a)方法10方案5中描述的中间体(17)
4，4-二苯基-1-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(17a)的合成将化合物(27b)(0.125g，0.37mmol)溶解在无水甲苯(20mL)中并加入α-氯乙基氯甲酸酯(0.075mL，0.74mmol)，并将反应混合物回流3小时。在真空中蒸发溶剂，将残余物溶解在甲醇(20mL)中并加入10％NaOH水溶液(5mL)。将混合物加热至60℃进行3小时，然后在真空中蒸发溶剂。将残余物溶解在水中，用乙酸乙酯进行提取；先用水，然后用盐水洗涤有机相，最后在真空下干燥和浓缩，产生黄色固体，该固体可通过快速层析法(SiO2，60g；洗脱剂DCM∶MeOH＝9∶1)纯化，产生想要的白色固体产物(0.085g)。
按照相同的方法10，从对应的叔甲基或苄基胺开始合成表9中所述的化合物。
表9bis
方法11方案5中描述的终产物(18)1-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-4，4-二苯基-咪唑烷-2-酮(18a)的合成将化合物(17a)(0.100g，0.311mmol)溶解在无水DCM(10mL)中并加入固体K2CO3(0.20g，1.45mmol)。在室温下剧烈地搅拌混合物并加入3，5-二-三氟甲基-溴化苄(0.057mL，0.311mol)。在室温下搅拌反应物5小时，然后过滤固体K2CO3，并蒸发溶液，从而产生无色油，可从二-异丙醚中结晶该油，产生白色固体状的纯产物(0.060g)。
表10中所述的化合物可按照相同的方法11，通过与对应的烷化剂反应从(17a)或从表中所示的中间体开始进行合成。
表10
R1＝R2＝苯基；X＝NH；Y＝CH2
方法12方案5中描述的终产物(18)1-[1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基]-4，4-二苯基-咪唑烷-2-酮(18q)的合成将化合物(17a)(0.100g，0.311mmol)在氮气氛下溶解在甲醇(10mL)中并加入4-氯苯甲醛(0.050g，0.341mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟，然后加入固体NaBH3CN(0.040g，0.622mmol)。在室温下搅拌反应物18小时，然后在真空中蒸发溶剂。将残留物溶解在水中并用乙酸乙酯提取；先用水，然后用盐水洗涤有机相，最后在真空下干燥和浓缩，产生淡黄色固体，可通过快速层析法(SiO2，6g；洗脱剂DCM∶MeOH＝9∶1)纯化该淡黄色固体，产生想要的白色固体产物(0.074g)。
按照相同的方法，通过与对应的醛反应从(17a)开始合成表11中所述的化合物。
表11
方法13方案5中描述的终产物(19)1-苄基-1-甲基-4-(2-氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-碘化哌啶鎓(19)的合成将化合物(27a)(0.040g，0.097mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中。
然后加入甲基碘(0.2ml，3.212mmol)并在室温下搅拌反应混合物3小时。
蒸发反应混合物，从而产生白色固体纯产物(0.035g)。
按照相同的方法，从对应的叔氨基衍生物和从合适的烷化剂开始合成表12和表12bis中描述的化合物。
表12
表12bis
方法13b方案5中描述的终产物( 1)1-[1-苄基-1-氧)-哌啶-4-基]-4，4-二苯基-咪唑烷-2-酮(21a)的合成将化合物(27a)(0.100g，0.243mmol)在氮气氛下溶解在无水DCM(3ml)中。将反应混合物冷却至0℃并加入间氯过氧化苯甲酸(0.063g，0.364mmol)。将反应物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。
然后用DCM稀释反应混合物，用饱和碳酸钾，水和盐水洗涤二次。
干燥和蒸发有机相，以提供白色固体状纯产物(0.075g)。
按照相同的方法13b，从中间体(18ar)开始合成表13中描述的化合物(21b)。
表13
方法14
方案9中描述的终产物(44)1-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(44a)的合成1.2-(N-叔丁氧羰基)-氨基-2-苯基-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-乙酰胺将商购可获得的N-BOC保护的苯基甘氨酸(5.0g，19.9mmol)悬浮在乙腈(50mL)和二氯甲烷(50mL)的混合物中。在氮气氛下强烈地搅拌悬浮液。加入N-羟基苯并三唑(2.97g，22mmol)和二环己基碳二亚胺(4.53g，22mmol)，在室温下搅拌混合物2小时。加入4-氨基-N-苄基哌啶(4.18g，22mmol)，在室温下搅拌反应物过夜。
然后用DCM稀释反应混合物并用碳酸钾的饱和溶液、水和盐水洗涤两次。在真空下干燥和浓缩有机相，产生油状物，通过快速层析法(SiO2，120g；洗脱剂DCM∶MeOH＝95∶5)纯化该油状物，从而产生想要的白色固体产物(6.4g)。
2.2-氨基-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-苯基乙酰胺二盐酸盐将2-(N-叔丁氧羰基)-氨基-2-苯基-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-乙酰胺溶解在二氯甲烷(80mL)中并加入在乙醚中形成的氯化氢饱和溶液(50mL)。在室温下搅拌反应混合物4小时。想要的产物沉淀为白色固体，然后在真空下进行过滤和干燥所述固体(4.5g)。
3.N-2-(1-苄基哌啶-4-基)-1-苯基乙烷-1，2-二胺盐酸盐在惰性气氛下向2-氨基-N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-苯基乙酰胺二盐酸化物(0.44g，1.15mmol)在无水甲苯(10ml)的溶液中加入甲硼烷-二甲硫复合物(0.22ml，2.3mmol)。回流混合物4小时，然后加入MeOH(0.5ml)。1小时后，将溶液冷却并用10ml 10％的HCl乙醚溶液进行处理。过滤出白色沉淀并用醚进行洗涤(0.45g)。
4.1-(1-苄基哌啶-4-基)-4-苯基咪唑烷-2-酮向N-2-(1-苄基哌啶-4-基)-1-苯基乙烷-1，2-二胺盐酸盐(0.4g，0.95mmol)的无水1，4-二噁烷(10ml)的悬浮液中加入羰二咪唑(0.2g，1.14mmol)。将混合物回流2小时，然后除去溶剂。用水处理粗制材料并用乙酸乙酯进行提取。用盐水洗涤有机相，通过无水硫酸钠(anidrous sodium sulphate)干燥并在减压条件下浓缩，从而产生白色固体(0.22g)。
按照相同的方法14，从对应的商购可获得的起始物质开始合成表14中描述的其他化合物。
表14
方法15方案7中描述的终产物(30)1-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(30a)的合成将化合物(44a)(0.100g，0.243mmol)在氮气氛下溶解在无水THF中将溶液冷却至0℃并加入固体NaH(0.010g，0.243mmol)。在0℃下搅拌反应物15分钟，然后加入苄基溴(0.042g，0.243mmol)并在室温下持续搅拌3小时。用水稀释反应物并用乙酸乙酯进行提取，先用水，然后用盐水洗涤有机相，最后在真空下干燥和浓缩，产生油状物，该油状物可通过制备HPLC纯化，产生想要的白色固体产物(0.041g)。
按照相同的方法，从对应的衍生物和从合适的烷化剂开始合成表15中所述的化合物。
表15
方法16方案9中描述的终产物(30)1-(1-苄基-哌啶-4-基)-3，4-二苯基-咪唑烷-2-酮(30aa)将化合物(44a)(100mg，0.3mmol)溶解在DMF(1mL)中。加入碘苯(0.067mL)、碘化铜(I)(60mg)和K2CO3(40mg)，在氮气氛下将所得的混合物加热至150℃，进行4小时。然后用乙酸乙酯稀释混合物，通过硅藻土垫上过滤并将所得的溶液在真空中干燥。通过制备HPLC纯化产物，从而产生45mg白色固体状纯产物。
按照相同的方法18，从所述中间体开始合成表16中描述的化合物。
表16
方法17方案5中描述的终产物(18)叠氮化三丁锡将叠氮化钠(265mg，4mmol)溶解在水中(4mL)。将溶液冷却至0℃并逐滴加入氯化三丁锡(1.08mL，4mmol)。在室温下搅拌溶液2小时；然后用二氯甲烷提取混合物水溶液两次，通过MgSO4干燥有机相并在真空中蒸发溶剂，从而产生980mg叠氮化三丁锡。
4，4-二苯基-1-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-哌啶-4-基]-咪唑烷-2-酮在100℃温度下将化合物(18m)(100mg，0.27mmol)与纯叠氮化三丁锡(980mg)反应4小时。然后将反应混合物在室温下冷却，加入甲醇(3mL)和2N HCl(1mL)并在室温下搅拌所得混合物1小时。用乙酸乙酯提取该溶液；用盐水洗涤有机相，通过无水硫酸钠进行干燥并在减压条件下进行浓缩，从而提供油状物，通过在硅胶上进行层析(洗脱剂二氯甲烷∶甲醇95∶5)来纯化该油状物，从而产物想要的黄色固体产物(61mg)。
按照相同的方法，从对应的氰基衍生物开始合成表17中描述的化合物。
表17
方法18
(3-羟基甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯将3-氨基-苯甲醇(1.0g，8.1mmol)(1.36mL，9.7mmol)溶解在无水二氯甲烷(15mL)中。将所得的溶液冷却至0℃并逐滴加入氯甲酸乙酯(0.86mL，8.9mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时，然后加入K2CO3水溶液(1M，20mL)，用二氯甲烷提取混合物2次，用盐水洗涤有机相，通过无水硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩，从而提供想要的橙色油状产物，通过在硅胶上进行层析(洗脱剂二氯甲烷∶甲醇95∶5)纯化该产物，从而产生想要的淡黄色油状产物(1.0g)。
甲磺酸3-乙氧羰氨基-苄酯将(3-羟基甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯(0.63g，3.2mmol)和三乙胺(O.59mL，4.2mmol)溶解在无水二氯甲烷(10mL)中。将所得的溶液冷却至0℃并逐滴加入甲磺酰氯(mehtansulhonyl chloride)(0.28mL，3.58mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌2小时，然后加入K2CO3水溶液(1M，20mL)并用二氯甲烷提取该混合物2次；用盐水洗涤有机相，通过无水硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。通过在硅胶上层析(洗脱剂乙酸乙酯∶己烷9∶1)进一步纯化想要的产物，产生无色油状物(0.13g)。
化合物(18aq)1-[1-(3-甲基氨基-苄基)-哌啶-4-基]-4，4-二苯基-咪唑烷-2-酮从两个步骤的从中间体(17a)开始合成化合物(18aq)步骤1如方法12中所描述的用甲磺酸3-乙氧羰基氨基-苄酯烷化(17a)，产生{3-[4-(2-氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯步骤2如方法6中所述将{3-[4-(2-氧-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯还原成想要的化合物。
表18
本发明的化合物在按照前述的方法进行的放射配基结合试验中展示了抗毒蕈碱M3活性。本发明化合物对M3受体的结合亲和力在0.1至2000nM(Ki)的范围内变化；最优选的化合物具有在0.1至100nM的范围内变动的Ki；下列数据说明了一些实例
权利要求
1.通式(I)的化合物 其中R1代表直链或支链的C1-C7烷基；C3-C7环烷基；苯基、苄基、苯氧甲基，或单杂环或稠合杂环，任选地用一种或多种下列基团取代F、Cl、Br、直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、乙烯基、CF3、NO2、CN、COOH、OCF3、CH2OR4、OR4、NR4R5、SO2NR4R5、CONR4R5、SR4、SO2R4、COR4，其中R4是H、直链或支链C1-C6烷基、苯基、苄基或单杂环或稠合杂环，其其任选地用F、Cl、Br、直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、乙烯基、CF3、NO2、CN、CH2OH取代，R5是H、直链或支链C1-C7烷基、CO-(直链或支链C1-C7烷基)或R4和R5可形成包含多至8个原子的单杂环或稠合杂环；当 为双键时，x是0，当 为单键时，x是1；R2是H或具有和R1相同的含义；Y代表C＝O；CHOH；(CH2)m，其中m是从1至3的整数；或CH基；X代表硫或NR7基团，其中R7是氢或G-R6基团，其中G选自CO、SO2、(CH2)n、(CH2)nCONH，n＝0-3，R6是H、COOH基团或具有和R1相同的含义；B选自下列基团中的一个基团a1) 其中A和A’相互独立地代表氢、直链或支链C1-C4烷基，m＝0-2和R3是M-R6基团，其中M选自CO、CONH、SO2、(CH2)n、(CH2)nCONH，n＝1-3，R6是H、COOH基团或具有和R1相同的含义；a2) 其中A和A’相互独立地代表氢、直链或支链C1-C4烷基基团，m＝0-2和R3是M-R6基团，其中M选自CO、CONH、SO2、(CH2)n、(CH2)nCONH，n＝0-3，R6是H、COOH基团或具有和R1相同的含义；b) 其中R6、m和n如上定义；c) 其中R6、m和n如上定义，R8具有和R1相同的含义，或(CH2)nR6和R8和与其结合的氮原子一起形成4至7元杂环，任选地由苯环取代或任选地与苯环或如上所述的杂环稠合；且Z-是可药用阴离子，且其中单杂环或稠合杂环是包含5至10个环原子且在各环中包含至多4个选自S、N、O的杂原子的杂环，其选自吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、苯并咪唑、苯噁唑、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉和所有对应的饱和和部分饱和的杂环。
2.式(IA)的权利要求1的化合物 其中R1、R2、R7和B如权利要求1中所定义。
3.式(IB)的权利要求1的化合物 其中R7和B如权利要求1中所定义。
4.式(IC)的权利要求1的化合物 其中R1、R2、R7和B如权利要求1中所定义。
5.式(IC)的权利要求4的化合物 其中，B是式(IIa)的基团 或式(IIf)的基团 其中A和A’优选地是氢，m＝0-1，R3优选地是M-R6基团，其中M是(CH2)n，n＝1-3，R6是氢、取代或未取代的苯基、苯氧基、环己基或单杂环或稠合杂环，R1优选地选自苯基，任选地如上定义取代的苯基、环戊基、环己基、苄基、2-噻吩基；R2优选地选自氢、任选地如上定义取代的苯基或苯氧甲基、环戊基、环己基、2-噻吩基和甲基和R7优选地选自氢或G-R6基团，其中G是(CH2)n，n＝1，R6是氢、甲基、取代或未取代的苯基或单杂环或稠合杂环。
6.权利要求5的化合物，实例27a的目标并由下式表示
7.式(IC)的权利要求4的化合物 其中B是式(IIn)的基团 或式(IIq)的基团 或式(IIp)的基团 其中A和A’优选地是氢，m是0-2，n是1-3，R6是氢、苯基、单杂环或稠合杂环、或C1-C4烷基，所述基团任选地被SR4、SO2R4、CN、OR4、COR4、CONHR4取代，其中R4任选地选自取代的苯基、苄基，2-或-3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、C1-C4烷基，R8选自甲基、2-噻吩基-丙基、环己基甲基，任选地取代的苄基、苯氧乙基、2-N，N-二甲基氨乙基；2-四氢呋喃基甲基、羧甲基、2-(5-氨基吡啶基甲基)、2-(SO3H)-乙基，或(CH2)nR6和R8和与其结合的氮原子一起形成下列基团中的一个基团 R1优选地选自苯基，任选地如上定义取代的苯基、环戊基、环己基、苄基、2-噻吩基；R2优选地选自氢、任选地如上定义取代的苯基或苯氧甲基、环戊基、环己基、2-噻吩基和甲基和R7优选地是氢或G-R6基团，其中G是(CH2)n，n＝1，R6是氢、甲基、取代或未取代的苯基或单杂环或稠合杂环；和Z是可药用阴离子。
8.权利要求7的化合物，实施例19bz的目标，其由下式表示？ 其中Z-是可药用阴离子。
9.式(IE)的权利要求1的化合物 其中R1、R7和B如权利要求1中所定义。
10.权利要求1至4和7-9的化合物，其中Z-是药物可接受阴离子，其选自氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根离子、硫酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子、醋酸根离子、三氟乙酸根离子、延胡索酸根离子、柠檬酸根离子、酒石酸根离子、草酸根离子、琥珀酸根离子、扁桃酸根离子、甲磺酸根离子和对甲苯磺酸根离子。
11.用于制备通式(I)的化合物的方法，其包括步骤(a)通过与氨基-醇反应，所述氨基-醇在氨基上适当地用选自叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基、苄基或甲基衍生物的保护基团(PG)进行保护，或通过位置3上的氮的去质子化和随后与适当地在氨基上用保护基(PG)保护的氨基-醇的甲磺酸衍生物或类似的其中醇基已被活化为离去基团的衍生物反应，在位置3中的氮原子上官能化式(a’)的中间体以产生式(a”)的化合物， (b)通过文献中描述的方法除去保护基团PG以获得终化合物或中间体，所述中间体可通过使用文献中描述的方法在仲氨基上引入残基R3来进一步官能化，从而产生式(I)的化合物，其中B选自下列基团中的一种基团a1) 其中A和A’相互独立地代表氢、直链或支链C1-C4烷基，m＝0-2且R3是M-R6基团，其中M选自CO、CONH、SO2、(CH2)n、(CH2)nCONH，n＝1-3，R6是H、COOH基团或具有和R1相同的含义；a2) 其中A和A’相互独立地代表氢、直链或支链C1-C4烷基基团，m＝0-2且R3是M-R6基团，其中M选自CO、CONH、SO2、(CH2)n、(CH2)nCONH，n＝0-3，R6是H、COOH基团或具有和R1相同的含义；(c)可用文献中描述的方法在相同的氮原子上进一步官能化获得的化合物，-通过用选自盐酸、氢溴酸、草酸、富马酸、酒石酸的有机或无机酸处理以产生铵盐；-通过用间氯过氧苯甲酸或臭氧处理使其转化为式(I)的N-氧化物衍生物，其中B选自下列基团中的一种基团 其中R6、m和n如上所定义-通过用合适的烷化剂处理使其转化为式(I)的季铵盐，其中B选自下列基团中的一种基团 其中R6、m和n如上所定义，R8具有和R1相同的含义，或(CH2)nR6和R8和与其结合的氮原子一起形成4至7元杂环，任选地由苯基取代或任选地与苯环或如上定义的杂环稠合；且Z-是可药用阴离子。
12.权利要求1至9中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗呼吸系统、泌尿系统或胃肠系统疾病、尿失禁和膀胱相关性疾病；肠易激综合征。
13.权利要求11的用途，其中所述呼吸系统疾病是哮喘、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、慢性支气管炎、咳嗽、肺气肿或鼻炎。
14.包含与合适的媒介物和/或赋形剂混合的权利要求1至9中任一项的化合物的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及用于治疗毒蕈碱乙酰胆碱受体介导的疾病特别是M3毒蕈碱乙酰胆碱受体的疾病的式(I)的化合物，其中如说明书中那样定义R1、R2、x、X、Y和B。
文档编号A61P11/00GK101087775SQ200580044548
公开日2007年12月12日 申请日期2005年12月22日 优先权日2004年12月23日
发明者I·佩勒托, F·斯卡皮塔, E·拉珀塔, L·拉维格里亚, G·A·M·吉阿迪纳, B·P·艾姆毕姆伯, A·里兹, G·维勒缇 申请人:奇斯药制品公司