专利名称：苯甲酰胺衍生物，它们的制备及作为药剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制蛋白激酶活性的苯甲酰胺衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及其制备，以及这些化合物作为药学活性剂的应用。
背景技术：
蛋白激酶为催化磷酸基从ATP转移至蛋白上的氨基酸残基如酪氨酸，丝氨酸，苏氨酸或组氨酸的酶。这些蛋白激酶的调节对于控制各种各样的细胞事件，包括增殖和迁移是必要的。
已知酪氨酸激酶的不适当活化与多种疾病状态有关，这些疾病状态疾病状态包括炎性的、免疫的、CNS紊乱，或者肿瘤病症，或者骨病。例如，参见Susva，M.等，Trends Pharmacol.Sci.，21(2000)489-495；Biscardi，J.S.等，Adv.Cancer Res.76(2000)61-119。
酪氨酸激酶为一类蛋白激酶。由参与各种信号传导途径的至少8个成员(Src，Fyn，Lyn，Yes，Lck，Fgr，Hck和Blk)的Src家族代表细胞质蛋白酪氨酸激酶的主要家族(Schwartzberg，P.L.，Oncogene 17(1998)1463-1468)。此酪氨酸激酶家族的原型成员为Src，其与许多细胞类型中的增殖和迁移响应有关(Sawyer，T.，等，Expert Opin.Investig.Drugs 10(2001)1327-1344)。已经表明Src活性在不同的癌症中升高，所述的癌症如乳腺，结肠(＞90％)，胰腺(＞90％)和肝(＞90％)肿瘤。高度提高的Src活性还涉及转移(＞90％)和不良预后。反义Src信息阻碍结肠肿瘤细胞在裸小鼠中的生长(Staley，C.A.，Cell Growth Differ.8(1997)269-274)，提示Src抑制剂可以使肿瘤生长减慢。而且，除了其在细胞增殖中的作用外，Src还在应激反应途径，包括缺氧反应中起作用。具有表达反义Src信息的结肠肿瘤细胞的裸小鼠研究具有减少的血管形成(Ellis，L.M.，等，J.Biol.Chem.273(1998)1052-1057)，提示Src抑制剂可以是抗血管形成的以及抗增殖的。
Src破坏E-钙黏着蛋白相关的细胞-细胞相互作用(Avizienyte，E.，等，Nature Cell Bio.4(2002)632-638)。低分子量的Src抑制剂防止此破坏，从而降低癌症细胞转移(Nam，J.S.，等，Clin.Cancer Res.8(2002)2430-2436)。
Src抑制剂可以防止由VEGF-介导的血管渗透性提高所导致的继发损伤，如中风后所发现的(Eliceiri，B.P.，等，Mo1.Cell.4(1999)915-924；Paul，R.，等，Nat.Med.7(2001)222-227)。
Src的阻断防止包括具有相同动力学的Flk，VE-钙黏着蛋白，和β-联蛋白的复合物的解离，防止VEGF-介导的VP/水肿，并且导致VEGF-介导的渗透性的Src需求，并为作为对于具有急性心肌梗死的患者的治疗选择的Src抑制提供基础(Weis，S.，等，J.Clin.Invest.113(2004)885-894)。
Src还在骨质疏松中起作用。发现Src生产缺乏的基因工程小鼠显示骨质疏松，不能再吸收骨(Soriano，P.，等，Cell 64(1991)693-702；Boyce，B.F.，等，J.Clin.，Invest.90(1992)1622-1627)。这种缺陷的特征在于缺乏破骨细胞活性。由于破骨细胞通常表达高水平的Src，所以，Src激酶活性的抑制可以用于治疗骨质疏松(Missbach，M.，等，Bone 24(1999)437-449)。
低分子量的蛋白激酶抑制剂在本领域中是广泛已知的。对于src抑制，这样的抑制剂基于例如噻吩并-吡啶衍生物(US 2004/0242883)；吡啶并-嘧啶衍生物(WO 04/085436)；吡啶并-嘧啶酮衍生物(WO 04/041823)；嘧啶衍生物(WO 03/004492和WO 01/00213)；喹唑啉衍生物(WO 01/94341和WO 02/016352)；异噁唑衍生物(WO 02/083668)和吡唑衍生物(WO 02/092573)。
从WO 04/024897中，已知一些苯基-氮杂-苯并咪唑类为IgE-介导的免疫反应的抑制剂和具有抗增殖作用的细胞因子和白细胞的抑制剂。并且，从WO 03/035065中，已知一些苯并咪唑-吡唑类和-吲唑类为激酶抑制剂，特别是抗Kdr，Syk和Itk酪氨酸激酶的抑制剂。
发明概述本发明涉及通式I的苯甲酰胺衍生物 式I其中，R1为任选被以下基团取代的苯基卤素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH，杂环基，-O-杂环基，-S(O)2NH2，-X-烷基或-Y-环烷基；或任选被以下基团取代的杂芳基卤素，硝基，氨基，杂环基或-Z-烷基；并且全部烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷基磺酰基；X 为单键，-NR-，-O-，-S-，-CH2-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2-，-S(O)-，-NRC(O)-或-C(O)NR-；Y 为-NRC(O)-或-C(O)NR-；Z 为单键，-NR-或-O-；R 为氢或烷基，其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素或烷氧基；R2，R3和R4独立地表示氢，卤素，氰基，硝基，氨基，羟基，氨基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基，其中所述的烷基和烷氧基任选被卤素取代一次或几次；A 为＝CH-或＝N-；及其所有药用盐。
根据本发明的化合物显示出作为蛋白激酶抑制剂的活性，特别是src家族酪氨酸激酶抑制剂的活性，因而可用于治疗由所述酪氨酸激酶介导的疾病。
已知Src家族酪氨酸激酶和多种疾病状态有关。可以将本发明的化合物用作活性剂防止和治疗例如移植排斥、炎性肠综合征、类风湿性关节炎、银屑病、再狭窄、变应性哮喘、阿尔茨海默病、帕金森病、中风、骨质疏松症、良性增生和癌症，包括结肠、乳腺、肺和胰腺癌以及白血病。
本发明的目的是式I的化合物及它们的药用盐以及它们的对映异构形式、上述化合物的制备、含有它们的药物及它们的制备，以及这些化合物在控制或预防疾病，特别是如上所述的疾病和紊乱的应用，或在制备相应药物中的应用。
发明详述如本文所用的，术语″烷基″是指饱和的、直链或支链的含有1至4个、优选1个或者2个碳原子的烃，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基，叔丁基。
如本文所用的，术语″烷氧基″是指如上所定义的烷基，其通过氧(-O-)原子连接。
如果所述的烷基或烷氧基被卤素取代一次或几次，它优选被氟或氯，特别是氟所取代。实例为二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，全氟乙氧基等，特别是三氟甲基和三氟甲氧基。
如本文所用的术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯或溴，并且更优选氟和氯。
如在R1的定义中所用的术语“卤素”优选为氟。如在R2的定义中所用的术语“卤素”优选为氯或溴，更优选为氯。
术语“杂芳基”是指单或双环芳族环，其选自吡啶基，噻吩基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻唑基，喹啉基，哒嗪基，吡嗪基，噁唑基，喹唑啉基，吲哚基，苯并噻吩基或苯并呋喃基，特别是选自吡啶基，噻吩基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻唑基，喹啉基或哒嗪基，并且更优选选自吡啶基，噻吩基或苯并咪唑基。
术语″杂环基″是指具有5至6个环原子的饱和单环烃环，其含有最多3个，优选1个或2个独立地选自N，O或S中的杂原子，并且余下的环原子是碳原子。这样的饱和杂环基可以任选地被如上所定义的烷基，优选被甲基取代一至三次，优选一次或两次。这样的饱和杂环基的实例为吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，N-甲基-哌嗪基，哌啶基等，优选吗啉基和N-甲基-哌嗪基。
如果R1为苯基，所述的苯基任选地在邻位、间位或对位被取代一次或几次，优选一次或两次。
如果R1为杂芳基，所述的杂芳基任选被取代一次或几次，优选一次或两次。
式I的化合物可以以不同互变异构体形式和其可变混合物存在。式I的化合物的所有互变异构体形式及其混合物是本发明的目的。例如，如果式的定义中的A为＝N-，则式I的吡啶基-咪唑环系的咪唑部分可以以如下所示的两种互变异构体形式存在 (如果A为＝N-)本发明的一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基卤素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH，杂环基，-S(O)2NH2或-X-烷基；或任选被以下基团取代的杂芳基卤素，硝基，氨基或-Z-烷基；并且所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中
R1为任选被以下基团取代的苯基卤素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH，杂环基，-S(O)2NH2或-X-烷基；或任选被以下基团取代的杂芳基卤素，硝基，氨基或-Z-烷基；并且所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；以及R4为氢。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R4为氢。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中A 为＝N-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R4为氢；以及A 为＝N-。
本发明的一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基卤素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH，杂环基，-S(O)2NH2或-X-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基。
本发明的一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基卤素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH，杂环基，-S(O)2NH2或-X-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；以及R4为氢。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中
R1为任选被以下基团取代的苯基卤素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH，杂环基，-S(O)2NH2或-X-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；以及A 为＝N-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基卤素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH，杂环基，-S(O)2NH2或-X-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；R4为氢；以及A 为＝N-。
本发明的一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为苯基。
本发明的一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为苯基；以及R4为氢。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为苯基；以及A 为＝N-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为苯基；R4为氢；以及A为＝N-。
这样的化合物例如可以选自N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-氯-6-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；
2-溴-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-硝基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；5-氨基-2-氯-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-甲基-5-硝基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；以及5-氨基-2-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺。
本发明的一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基卤素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH或-S(O)2NH2.
本发明的一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基卤素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH或-S(O)2NH2；以及R4为氢。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基卤素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH或-S(O)2NH2；以及A 为＝N-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基卤素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH或-S(O)2NH2；R4为氢；以及A 为＝N-。
这样的化合物例如可以选自2-氯-N-[2-(4-氨磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(4-硝基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(3-硝基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺N-[2-(3-氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-2-氯-苯甲酰胺；以及3-[6-(2-氯-苯甲酰基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-苯甲酸.
本发明的一个实施方案为根据式I的化合物，其中
R1为被以下基团取代的苯基杂环基。
本发明的一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为被以下基团取代的苯基杂环基；以及R4为氢。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为被以下基团取代的苯基杂环基；以及A 为＝N-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为被以下基团取代的苯基杂环基；R4为氢；以及A 为＝N-。
这样的化合物例如为2-氯-N-[2-(4-吗啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺。
本发明的一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基。
本发明的一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；以及R4为氢。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中
R1为任选被以下基团取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；以及A 为＝N-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；R4为氢；以及A 为＝N-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；以及X 为单键，-NR-，-O-，-S-，-CH2-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2-，-S(O)-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；X 为单键，-NR-，-O-，-S-，-CH2-S(O)2NH-，-NH S(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2-，-S(O)-；R4为氢；以及A 为＝N-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中
R1为任选被以下基团取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；X 为单键，-NR-，-O-或-S-；R4为氢；以及A 为＝N-。
这样的化合物例如可以选自2-氯-N-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺；2-氯-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺；2-氯-N-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺；2-氯-N-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺；乙酸盐；2-氯-N-[2-(3-甲硫基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；以及2-氯-N-[2-(4-甲硫基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；以及X 为-CH2-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2-或-S(O)-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；X 为-CH2-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2-或-S(O)-；
R4为氢；以及A 为＝N-。
这样的化合物例如为2-氯-N-[2-(3-甲亚磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；以及X 为-NRC(O)-或-C(O)NR-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；X 为-NRC(O)-或-C(O)NR-；R4为氢；以及A 为＝N-。
这样的化合物例如为N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-2-氯-苯甲酰胺；3-(6-(2-氯苯甲酰基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺；以及3-(6-(2-氯苯甲酰基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-N-异丙基-苯甲酰胺。
本发明的一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为被以下基团任选取代的杂芳基卤素，硝基，氨基或-Z-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基。
本发明的一个实施方案为根据式I的化合物，其中
R1为被以下基团任选取代的杂芳基卤素，硝基，氨基或-Z-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；以及R4为氢。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为被以下基团任选取代的杂芳基卤素，硝基，氨基或-Z-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；以及A 为＝N-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为被以下基团任选取代的杂芳基卤素，硝基，氨基或-Z-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；R4为氢；以及A 为＝N-。
本发明的一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为吡啶基，噻吩基或苯并咪唑基，其任选被以下基团取代卤素，硝基，氨基，杂环基或-Z-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基。
本发明的一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为吡啶基，噻吩基或苯并咪唑基，其任选被以下基团取代卤素，硝基，氨基，杂环基或-Z-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；以及R4为氢。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中
R1为吡啶基，噻吩基或苯并咪唑基，其任选被以下基团取代卤素，硝基，氨基，杂环基或-Z-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧7基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；以及A 为＝N-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为吡啶基，噻吩基或苯并咪唑基，其任选被以下基团取代卤素，硝基，氨基，杂环基或-Z-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；R4为氢；以及A 为＝N-。
本发明的一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为吡啶基，其任选被以下基团取代卤素，硝基，氨基，-Z-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基。
本发明的一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为吡啶基，其任选被以下基团取代卤素，硝基，氨基，-Z-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；以及R4为氢。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为吡啶基，其任选被以下基团取代卤素，硝基，氨基，-Z-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；以及A 为＝N-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中
R1为吡啶基，其任选被以下基团取代卤素，硝基，氨基，-Z-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；R4为氢；以及A 为＝N-。
这样的化合物例如可以选自2-氯-N-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；以及2-氯-N-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺。
本发明的一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为噻吩基或苯并咪唑基，其任选被以下基团取代-Z-烷基；Z 为单键。
本发明的一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为噻吩基或苯并咪唑基，其任选被以下基团取代-Z-烷基；Z 为单键；以及R4为氢。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为噻吩基或苯并咪唑基，其任选被以下基团取代-Z-烷基；Z 为单键；以及A 为＝N-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为噻吩基或苯并咪唑基，其任选被以下基团取代-Z-烷基；Z 为单键；R4为氢；以及A 为＝N-。
这样的化合物例如可以选自
N-[2-(1H-苯并咪唑-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-2-氯-苯甲酰胺；2-氯-N-(2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；以及2-氯-N-(2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R4为氢；以及A 为＝CH-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基卤素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH，杂环基，-S(O)2NH2或-X-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；R4为氢；以及A 为＝CH-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为苯基；R4为氢；以及A 为＝CH-。
这样的化合物例如可以选自2-氯-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；2-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺2-氯-6-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；以及3，5-二甲氧基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基卤素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH或-S(O)2NH2；R4为氢；以及A 为＝CH-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为被以下基团取代的苯基杂环基；R4为氢；以及A 为＝CH-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；R4为氢；以及A 为＝CH-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；X 为单键，-NR-，-O-，-S-，-CH2-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2-，-S(O)-；R4为氢；以及A 为＝CH-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；X 为单键，-NR-，-O-或-S-；R4为氢；以及A 为＝CH-。
这样的化合物例如可以选自
N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-2-甲基-苯甲酰胺；3，5-二甲氧基-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺；4-甲氧基-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺；2-氯-5-甲氧基-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺；以及2-氯-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；X 为-CH2-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2-或-S(O)-；R4为氢；以及A 为＝CH-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；X 为-NRC(O)-或-C(O)NR-；R4为氢；以及A 为＝CH-。
这样的化合物例如为N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺；N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-氯-6-甲基-苯甲酰胺；N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2，4-二氯-苯甲酰胺；N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺；以及N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-氯-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为被以下基团任选取代的杂芳基卤素，硝基，氨基或-Z-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；R4为氢；以及A 为＝CH-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为吡啶基，噻吩基或苯并咪唑基，其任选被以下基团取代卤素，硝基，氨基，杂环基或-Z-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；R4为氢；以及A 为＝CH-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为吡啶基，其任选被以下基团取代卤素，硝基，氨基，-Z-烷基；其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；R4为氢；以及
A 为＝CH-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为噻吩基或苯并咪唑基，其任选被以下基团取代-Z-烷基；Z 为单键；R4为氢；以及A 为＝CH-。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代一至三次，优选一次或两次的苯基卤素，硝基，氨基，-C(O)OH，杂环基，-S(O)2NH2或-X-烷基；或任选被以下基团取代一次或两次的杂芳基杂环基或-Z-烷基；并且所述的烷基任选被羟基，烷氧基或二烷基氨基取代一次或两次；X 为-NR-，-O-，-S-，-S(O)2-，-S(O)-，-NRC(O)-或-C(O)NR-；Z 为单键或-NR-；R 为氢或烷基，其中所述的烷基任选被烷氧基取代一次或两次；R2和R3独立地表示氢，卤素，硝基，氨基，烷氧基或烷基；和R4为氢。
这样的化合物例如可以选自2-氯-N-{2-[3-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺；2-氯-N-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺；2-氯-N-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺；2-氯-N-(2-{3-[2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基甲酰基]-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺；N-(2-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2-氯-苯甲酰胺；以及2-氯-N-{2-[2-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代一至三次，优选一次或两次的苯基-X-烷基；并且所述的烷基任选被烷氧基取代一次或两次；X 为-O-或-NRC(O)-；R 为氢；R2和R3独立地表示氢，氯，烷氧基或烷基；R4为氢；以及A 为＝CH-。
这样的化合物例如可以选自2-氯-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；2-氯-6-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺；2-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-甲氧基-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺；4-甲氧基-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺；3，5-二甲氧基-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺；3，5-二甲氧基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-2-甲基-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺；N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-氯-苯甲酰胺；N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2，4-二氯-苯甲酰胺；N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-氯-6-甲基-苯甲酰胺；以及N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代一至三次，优选一次或两次的苯基氟，硝基，氨基，-C(O)OH，杂环基，-S(O)2NH2或-X-烷基；并且所述的烷基任选被羟基，烷氧基或二烷基氨基取代一次或两次；X 为-NR-，-O-，-S-，-S(O)2-，-S(O)-，-NRC(O)-或-C(O)NR-；R 为氢或烷基，其中所述的烷基任选被烷氧基取代一次或两次；R2和R3独立地表示氢，卤素，硝基，氨基或烷基；R4为氢；以及A 为＝N-。
这样的化合物例如可以选自2-氯-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-氯-6-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-溴-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-甲基-5-硝基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-硝基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-{2-[3-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺；5-氨基-2-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；5-氨基-2-氯-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺；2-氯-N-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺；2-氯-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(3-硝基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(4-吗啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺；2-氯-N-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺；3-[6-(2-氯-苯甲酰基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-苯甲酸；3-(6-(2-氯苯甲酰基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺；3-(6-(2-氯苯甲酰基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-N-异丙基-苯甲酰胺；2-氯-N-(2-{3-[2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基甲酰基]-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(3-甲硫基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(4-氨磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(4-硝基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(4-甲硫基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(3-甲亚磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-2-氯-苯甲酰胺；N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-2-氯-苯甲酰胺；以及N-(2-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2-氯-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案为根据式I的化合物，其中R1为任选被以下基团取代一次或两次的杂芳基杂环基或-Z-烷基；并且所述的烷基任选被烷氧基取代一次或两次；Z 为单键或-NR-；R 为氢；R2和R3独立地表示氢或卤素；R4为氢；以及A 为＝N-。
这样的化合物例如可以选自2-氯-N-(2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；N-[2-(1H-苯并咪唑-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-2-氯-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；以及2-氯-N-{2-[2-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺。
本发明的再一个实施方案为式I的化合物的制备方法，其中(a) 式II的化合物 式II，其中A和R1具有如在上面式I所给出的含义，与式III的化合物反应 式III，其中R2，R3和R4具有在上面式I所给出的含义，并且其中羧酸在反应之前被活化，得到相应的式I的化合物，(c)将所述的式I的化合物从反应混合物中分离出来，以及(d)如果需要，转化成药用盐。
可以由本领域的技术人员已知可以应用于制备化学相关化合物的任何方法，来制备通式I的衍生物或其药用盐。这些方法，当用于制备式I的衍生物或其药用盐时，是作为本发明的另外特征提供的，并且由下面方案1和2的代表性实例所举例说明，其中，除非另外指出，R1，R2，R3，R4和A具有上面对于式I所给出的含义。必须的原料是可商购的或可以通过有机化学的标准程序得到的。在后面的实施例中描述了这样的原料的制备。备选地，可以通过与在有机化学家的普通技术之内的程序相类似的程序得到必须的原料。
方案1式I的化合物的制备根据式I中的“A”的性质而变化。其中“A”为＝N-的本发明化合物可以根据方案1制备，并且称为I-A。
方案1中，R1，R2，R3和R4具有上面对于式I所给出的含义，并且Y为溴(对于通过步骤2a的路线)或硝基(对于通过步骤2b的路线)。
步骤1a可以在60至200℃的高温，在活宜的溶剂如乙暗，硝基苯，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，二甲苯，或甲氧基乙醇中，任选在氧化剂如氧或铁(III)盐或硫，或2，3-二氯-5，6-二氰基-对-苯醌(DDQ)存在下，进行芳族醛与式IV的2，3-二氨基-吡啶衍生物的缩合。
步骤1b可以在100-220℃范围内的温度，用缩合剂如多磷酸，POCl3，或P4O10，任选在与甲烷磺酸的混合物中，实现与芳族羧酸或其适宜衍生物，与式IV的2，3-二氨基-吡啶衍生物的缩合。
步骤2a在其中Y为溴的式V-A的化合物中，通过在催化剂如CuSO4或CuI存在下，在氨水中加热，可以由氨基置换这样的溴。可以加入增溶性的共溶剂如N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基乙酰胺，并且该反应在100-180℃的温度，在密封容器中进行。
备选地，可以通过在标准的Hartwig/Buchwald条件(例如，用碱如叔丁醇钠或钯催化剂如Pd2(dba)3和膦配体如三叔丁基膦(phosphane))下的偶合，将氨基官能团以保护形式作为叔-丁氧羰基氨基取代基引入。
步骤2b对干其中Y为硝基的式V-A化合物，由标准条件如用木炭载的Pd作为催化剂，在溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃(THF)，或乙酸乙酯中，在室温或最高80℃下的多相氢化；或用Pd催化剂和甲酸三乙铵，在溶剂如甲醇中，在回流条件下的均相氢化，来完成硝基的还原。也可以用基础金属如铁或锡，在酸性介质如乙酸或HCl水溶液，在室温至120℃，进行该还原。另一种适宜的还原剂将是水或甲醇中的硫化铵，或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的氯化锡(II)。
步骤3可以用适宜的式III的羧酸以两步程序进行式II-A化合物上的氨基部分的酰化。在第一步骤中，式III的羧酸成为活化的。该反应在惰性溶剂或稀释剂如在二氯甲烷，二噁烷，四氢呋喃(THF)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在活化剂存在下进行。适宜的活化剂是例如，草酰氯或亚硫酰氯，氯甲酸异丁酯，N-羟基苯并三唑，N，N’-羰基二咪唑，二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(EDC)，2-吗啉代-乙基-胩(MEI)等。其它活化剂也是可以使用的并且对于本领域的技术人员是周知的。有时可以将活化羧酸衍生物(例如，酰卤)作为中间体分离出来。但是，该反应通常以单罐(one-pot)程序，在没有分离活化的羧酸中间体的情况下进行。在第二步骤中，式II-A的胺与活化的羧酸反应，得到式I-A的化合物。该反应有时可以由N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)等催化。
如果使用过量的式III的羧酸，可以使用例如在N-1或N-3上发生杂环核上的同时酰化。通过随后用水或甲醇中的氨在室温的处理，可以容易地将这样的双酰化的中间体裂开为适宜的单酰化的化合物。
方案2式I的化合物的制备根据式I中的“A”的性质而变化。其中“A”为＝C-的本发明化合物可以根据方案2制备，并且称为I-B。
方案1中，R1，R2，R3和R4具有上面对于式I所给出的含义。
步骤4在所谓的Sonogashira反应的标准条件下，用铜催化剂如CuI或CuCl和钯催化剂如PdCl2(PPh3)2或PdCl2(PhCN)2/PtBu3，和碱如三乙胺或二异丙胺，在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，或乙腈中，乙炔基-芳烃可以与3-溴-5-硝基-吡啶-2-基胺偶合。该反应在室温或更高，最高160℃下进行。
备选地，可以首先将乙炔基-芳烃由本领域中已知的程序转化为单活性的炔基-Zn或-Sn衍生物用强碱如丁基锂将乙炔基-芳烃除去质子化，以生成炔基-Li中间体，其与ZnCl2或Bu3SnCl反应，得到所需要的锌或锡中间体。随后，在标准的交叉偶合条件下，例如，通过在溶剂如甲基乙酰胺，四氢呋喃(THF)，或甲苯中的钯膦配合物如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2或Pd2(dba)3/PtBu3的催化，可以将这些偶合到所述的溴吡啶上。
步骤5通过在惰性溶剂如N-甲基吡咯烷酮(NMP)，四氢呋喃(THF)，或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，或乙醇中，在室温至回流范围内的温度下，用碱如叔丁醇钾，氢化钾，或乙醇钠的处理，可以实现炔中间体至吡咯环的环化。备选地，该碱可以由催化剂如CuI代替。
步骤6和步骤7这些步骤类似于上面方案1下的步骤2b和步骤3。
在基团R1，R2，R3和R4上的某些取代基对于上面所述的合成次序的条件可能是非惰性的，并且可以要求由本领域已知的标准保护基团保护。例如，可以将氨基或羟基作为叔-丁氧羰基衍生物加以保护。备选地，一些取代基可以在反应次序结束时由其它基团衍生。例如可以合成式I的化合物，从而在基团R1上带有硝基-或乙氧基羰基或烷硫基取代基，所述的取代基最后由标准程序转化为氨基-，酰基氨基-，或烷基磺酰基氨基取代基，或为氨甲酰基取代基，或为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基取代基。
通式I的化合物可以含有一个或几个手性中心，且随后可以以外消旋或旋光形式存在。可以按照公知的方法将外消旋物分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应可以由外消旋混合物形成可以通过结晶分离的非对映体盐，所述的旋光酸如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸。备选地，还可以通过使用在商购的手性HPLC-相上的色谱法实现对映体的分离。
根据本发明的化合物可以以其药用盐形式存在。术语″药用盐″指的是保持式I化合物的生物有效性和特性且由适宜的非毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常用酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括例如来源于无机酸和那些来源于有机酸的那些盐，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；所述的有机酸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成的盐包括那些来源于铵、钾、钠的盐和季铵氢氧化物，如氢氧化四甲基铵的那些盐。将药物化合物化学修饰成盐是药物化学工作者众所周知的技术，目的是为使化合物获得改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。其例如描述于Stahl，P.H.，和Wermuth，G.，(编辑)，Handbook ofPharmaceutical.Salts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich(2002)或Bastin，R.J.等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
可以将根据本发明的化合物及其药用盐作为药物使用，例如药物制剂形式。可以通过口服、例如以片剂、包衣片、锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式给予所述药物制剂。然而，还可以通过直肠、例如以栓剂形式或通过非肠道、例如以注射液形式进行给药。
可以通过用药物上惰性的、无机或有机载体加工根据本发明的化合物而得到上述药物制剂。例如，可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作片剂、包衣片、锭剂和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇类等。然而，随活性物质特性的不同，就软明胶胶囊而言通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆剂的适宜载体例如有水、多元醇类、甘油、植物油等。用于栓剂的适宜载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇类等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、加溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
本发明的一个实施方案为药物，其含有与药用辅剂一起的一种或多种式I的化合物作为活性成分。
本发明的另一个实施方案为所述的药物，其用于治疗由src家族酪氨酸激酶的不适宜激活介导的疾病。
本发明的另一个实施方案为所述的药物，其用于治疗炎性的、免疫的、CNS紊乱，或者骨病。
本发明的另一个实施方案为所述的药物，其用于治疗癌症。
本发明的另一个实施方案为一种或多种根据式I的化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗由src家族酪氨酸激酶的不适宜激活介导的疾病。
本发明的另一个实施方案为一种或多种根据式I的化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗癌症。
本发明的另一个实施方案为一种或多种根据式I的化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗炎性的、免疫的、CNS紊乱，或者骨病。
本发明的另一个实施方案为一种或多种根据式I的化合物作为src家族酪氨酸激酶抑制剂的应用。
本发明的另一个实施方案为一种或多种根据式I的化合物作为细胞信号调节和抗增殖剂的应用。
本发明的另一个实施方案为一种或多种根据式I的化合物用于炎性的、免疫的、CNS紊乱，或者骨病的应用。
本发明的另一个实施方案为一种或多种根据式I的化合物用于治疗癌症的应用。
例如通过使用下列程序得到药物制剂1.将4.0g玻璃珠称入定制的管GL 25，4cm(该珠填充半支管)。
2.加入50mg化合物、用刮刀(spatulum)分散并涡旋。
3.加入2ml明胶溶液(重量珠∶明胶溶液＝2∶1)并涡旋。
4.加盖并用铝箔包封以避光。
5.为研磨物制备平衡重。
6.在Retsch研磨机中以20/s研磨4小时(对某些物质以30/s研磨达24小时)。
7.通过以400g离心2分钟，在与接收小瓶连接的过滤储蓄器上用两层滤膜(100μm)从珠上提取混悬剂。
8.将提取物移入量筒。
9.用小体积反复洗涤(在此为1ml步骤)至达到终体积或提取物澄清。
10.用明胶填充至终体积并匀化。
上述制剂得到颗粒尺寸为1和10μm之间的式I化合物有微混悬剂。该微混悬剂适宜于口服应用，并且用于下面所述的体内药物动力学试验。
药理活性根据本发明的化合物作为src-家族酪氨酸激酶的抑制剂的活性是通过使用下面的试验显示的。
SRC-抑制剂-试验参数反应混合物ATP5μM肽(Ro+Jal33-Ro)10μMJa133-Ro 196nMRo 9.8μMPT66 230ng/ml试验缓冲液 4mM MgCl22mM TCEP50mM HEPES0.1％Tween 20pH 7.3酶 2.5U/ml抑制剂 最大25μM
最小0.42nM材料Eu-标记的磷酸酪氨酸抗体-用于Lck Cisbio Mab PT66-K，-用于Src EG&G Wallac PT66 Eu-W1024(均可商购)。
肽Ro NH2-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2，和Ja133-RoJa133-G-氨基辛酸-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2，其中Ja133是LightCycler-Red 640-N-羟基琥珀酰亚胺酯；这两种肽都是在Zinsser SMP350肽合成仪上用优化固相肽合成法合成的(Merrifield，Fed.Proc.Fed.Amer.Soc.Exp.Biol.21(1962)412)。简言之，通过重复结合20倍过量的氨基酸，每种氨基酸都根据侧链功能用临时的哌啶不稳定的Fmoc-以及永久的酸不稳定叔丁基-、BOC-和叔丁氧基保护，在160mg(22.8μmol尺度)的Rink-Linker改性的聚苯乙烯固相上组装所述肽。将底物序列AEEEIYGEFEAKKKK的N-末端再安装上间隔氨基酸氨基辛酸和甘氨酸。在断开N-末端临时保护基后，用1.5倍量的LightCycler-Red 640-N-羟基琥珀酰亚胺酯(购自Roche Diagnostics GmbH)和三乙胺标记仍然结合和保护着的肽。3小时后，用二甲基甲酰胺和异丙醇洗涤树脂，直至蓝色树脂的洗脱物变无色。将全保护和标记的肽从固相中除去，并且通过用80％三氟乙酸、10％乙二硫醇、5％Thioanisol和5％水的混合物进行处理，除去永久保护基。通过制备反相HPLC纯化最后分离底物。纯化后得到12.2mgRP-HPLC单峰纯的蓝色材料(冻干物)。用MALDI质谱[2720.0]证实同一性。
酶Upstate Lck(p56lck，活性)，Upstate Src(p60c-src，部分纯化)，均购自UBI，Upstate Biotech，Inc.。
时间分辨的荧光分析(Time-resolved Fluorescence Assay)读数器Perkin Elmer，Wallac Viktor 1420-040多标记计数器；液体处理系统Beckman Coulter，Biomek 2000。
ATP、TweenTM20、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)购自RocheMolecular Biochemicals，MgCl2和MnCl2购自Merck Eurolab，三(2-羧基乙基)膦盐酸盐(TCEP)购自Pierce，384孔小体积荧光板购自Falcon。
试验描述首先将酶和相应量的根据本发明的抑制剂在水溶液中于15℃预温育15分钟。然后，通过加入包含ATP、肽和PT66的反应混合物并进行振荡，开始磷酸化反应。立即在合适的孔板读数器中使用时间分辨的荧光光谱监测该反应的进程。
使用非线性曲线拟合(XLfit软件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))，可以从反应速度获得IC50值。
提供下面的实施例和参考文献以帮助理解本发明，其真正的范围描述在后附权利要求中。应当理解的是，在没有离开本发明的精神的情况下，可以在所列出的程序中进行各种修改。
实施例原料5-溴-2，3-二氨基吡啶购自Aldrich。
2，3-二氨基-5-硝基吡啶如在Cai，S.X.等，J.Med.Chem.40(1997)3679-3686中所述制备。
所使用的取代的苯甲醛是本领域中已知的，并且是由文献程序制备的，例如如在Magdolen，P.等，Tetrahedron 5(2001)4781-4785中对于4-吗啉代-苯甲醛所述，或如下所述制备的4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯甲醛4.82g氢氧化钾溶解于70ml乙醇，并且用8.46g(2-氯-乙基)-二乙基-胺盐酸盐处理。将混合物搅拌，直到每种物质都溶解，然后加入5.0g苯甲醛，并且回流16小时。将混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取，将有机相用苛性钠洗涤几次。在干燥并且蒸发溶剂之后，将粗产物在没有进一步纯化下使用。产量3.90g3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苯甲醛将在9ml无水THF中的2.14g(7，52mmol)2-[2-(3-溴-苯基)-乙氧基]-四氢-吡喃冷却至-78C，并且用9,87ml在己烷中的丁基锂的1.6M溶液(15,79mmol)滴加处理。搅拌30分钟之后，滴加2,31g(31,58mmol)N，N-二甲基甲酰胺，并且于-78C继续搅拌另外的15分钟。将混合物慢慢地温热至室温，并且搅拌另外60分钟。加入水和二氯甲烷，有机相分离，并且水相用二氯甲烷萃取几次。将合并的有机相干燥，蒸发，并且剩余物在乙酸乙酯庚烷混合物中，由二氧化硅色谱纯化。得到1,66g的标题化合物，为淡黄色油。
N-(3-甲酰基-苯基)-3-甲氧基-丙酰胺在10ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的0.76g(7,31mmol)3-甲氧基丙酸用1.25g(7,71mmol)1，1’-羰基-二咪唑处理，并且于室温搅拌1小时。加入1,00g 3-氨基苄醇，并且继续搅拌过夜。除去溶剂，并且剩余物在乙酸乙酯中，经过二氧化硅色谱，得到1,26g N-(3-羟基甲基-苯基)-3-甲氧基-丙酰胺。
将上面的1,26g N-(3-羟基甲基-苯基)-3-甲氧基-丙酰胺溶解于50ml丙酮中，加入12,60g二氧化锰，并且将混合物于室温搅拌过夜。将混合物过滤，并且蒸发滤液，并且在乙酸乙酯/庚烷混合物中，由二氧化硅色谱纯化。得到0,77g的标题化合物，为无色油。
取代的苯基-乙炔类是由如在US 4,162,265A中所述的文献程序，通过酰化3-或4-氨基-苯基乙炔，或由文献程序，通过烷基化3-或4-羟基苯基乙炔而制备的。例如，3-(2-甲氧基乙氧基)苯基乙炔将3-羟基苯基乙炔(237mg，2mmol)与在丙酮(5mL)中的2-溴乙基甲基醚(0.23mL，2.4mmol)和碳酸钾(322mg，2.4mmol)在微波炉(CEMDiscover)中一起加热至110℃45分钟。将水(1mL)加入至混合物中，并且将整个用二氯甲烷(2x25mL)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤，并且真空浓缩，提供褐色油。该油由柱色谱(SiO2，二氯甲烷)纯化，提供3-(2-甲氧基乙氧基)苯基乙炔，为无色油(247mg，70％收率)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ＝7.23(1H，dd，J 8.8，8.0)，7.08(1H，dt，J 7.6，1.2)，7.04(1H，dd，J 1.48，2.7)，6.94(1H，ddd，J 1.0，2.6，8.3)，4.11(2H，t，J 4.6)，3.74(2H，t，J 4.6)，3.45(3H，s)，3.05(1H，s)。
备选地，4-(2-甲氧基乙氧基)苯基乙炔是由相应的碘苯和三甲代甲硅烷基乙炔，通过Sonogashira偶合而制备的，如在Tsuji，M.，J.Org.Chem.68(2003)9589-9597-支持信息S.1-36-http//pubs.acs.org/subscribe/joumals/joceah/suppinfo/jo035090f/jo035090fsi20030918 025110.pdf中对于4-甲氧基苯基乙炔所述的。
3-(乙酰基氨基)苯基乙炔将乙酸酐(13.8mL，144mmol)滴加到3-乙炔基苯胺(14.0g，120mmol)和4-(二甲基氨基-)吡啶(DMAP)(1.5g，12mmol)在四氢呋喃(300mL)中的溶液中。将混合物于室温搅拌2小时，将水(100mL)加入到混合物中，并且将整个用二氯甲烷(2×250mL)萃取。将合并的有机物用10％柠檬酸(100mL)，接着用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且真空浓缩，提供3-(乙酰基氨基)苯基乙炔，为黄色固体(18.3g，96％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ＝7.62(1H，s)，7.53(1H，d，J7.7)，7.41(1H，br.s)，7.28-7.22(2H，m)，3.06(1H，s)，2.17(3H，s)。
6-吗啉-4-基-烟酸将在24ml无水乙腈中的3.00g 6-氯烟酸与16,6ml吗啉混合，并且加热至回流48小时。将混合物在真空下蒸发，并且将剩余物溶解于水中。将粗产物通过加入10％乙酸水溶液而沉淀，通过过滤分离，并且用水和甲醇洗涤，得到1,83g的标题化合物。
终产物实施例1-12-氯-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺a)6-硝基-2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将在250ml硝基苯中的14.05g 2，3-二氨基-5-硝基吡啶和9.68g苯甲醛加热至140-150℃15小时。通过真空蒸馏除去溶剂，并且将剩余物分散在乙酸乙酯中，过滤，并且将过滤剩余物用乙酸乙酯彻底洗涤。
产量16.0gb)2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基胺将12.0g 6-硝基-2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶溶解于11乙酸中。加入18g铁粉，并且将混合物在搅拌下加热至80℃。在2小时之后，将混合物冷却至室温，并且用硅藻土过滤。将硅藻土垫用甲醇洗涤，并且将合并的滤液蒸发。将剩余物溶解于甲醇/二氯甲烷1∶1中，并且用氧化硅过滤。将滤液浓缩至100ml的体积，将得到的沉淀通过过滤收集并且用甲醇洗涤。产量7.68g2-氯-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺将在4ml无水吡啶中的100mg 2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基胺(0.38mmol，)冷却至-40℃，并且用92mg(1.1当量)2-氯苯甲酰氯处理。移走冷却浴，将混合物于室温搅拌1小时。蒸发溶剂，并且剩余物在甲醇/二氯甲烷混合物中，由二氧化硅色谱纯化。产量35mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.66(宽s)和8.53(宽s，共(together)2H)；8.18(m，2H)；7.65-7.48(m，7H)。
以如对于实施例1-1所述的类似方式，得到下面的实施例
实施例2-15-氨基-2-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺将1.80g来自实施例1-4的产物溶解于30ml甲醇和30ml四氢呋喃(THF)中，并且用0.5g 10％木炭载的钯于室温氢化45分钟。通过在小的氧化硅垫上的过滤除去催化剂，并且将氧化硅用甲醇/THF 1∶1彻底洗涤。蒸发滤液，得到1.11g的标题产物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝13.50(s)和13.08(s，共1H)；10.43(s，1H)；8.61(s，1H)；8.51(宽s，1H)；8.21(d，2H)；7.61-7.52(m，3H)；6.96(d，1H)；6.74(s，1H)；6.60(d，1H)；5.18(宽s，2H)；2.24(s，3H)。
实施例3-15-氨基-2-氯-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺将在30ml乙醇中的700mg来自实施例1-5的产物在水浴中于室温冷却。慢慢地加入1.20g氯化锡(II)和2ml浓HCl，并且将混合物于40℃搅拌1小时。蒸发溶剂，并且将剩余物用碳酸钠水溶液调节至pH5。在用水稀释之后，将沉淀通过过滤分离出来，并且用水和乙醚洗涤。将过滤剩余物分散在甲醇中，并且再用硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用甲醇彻底洗涤，并且将合并的滤液蒸发。将剩余物由制备HPLC纯化。产量192mg。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝13.20(宽s，1H)；10.63(s，1H)；8.58(s，1H)；8.49(s，1H)；8.21(d，2H)；7.61-7.52(m，3H)；7.17(d，1H)；6.77(s，1H)；6.68(d，1H)；5.50(宽s，2H)。
实施例4-12-氯-N-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺a){2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺将在120ml硝基苯中的3.31g 5-溴-2，3-二氨基吡啶和3.90g 4-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯甲醛加热至140-150℃24小时。通过真空蒸馏除去溶剂。将剩余物分散在乙酸乙酯中，并且将粗产物通过过滤分离出来，并用更多的乙酸乙酯彻底洗涤。产量1.45g
b)2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基胺向在1ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的250mg来自实施例4-1a)的产物中，加入32mg五水合硫酸铜和3.1ml浓氨。将混合物在加盖玻璃小瓶中，于微波炉中，在151℃和18巴加热5小时。冷却后，将混合物用甲醇稀释，过滤，并且蒸发。将剩余物转移至在RP(C-18)氧化硅短柱上的水中，并且用水洗脱。蒸发洗脱剂得到105mg的标题产物。
2-氯-N-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺将在4ml无水吡啶中的100mg来自实施例4-1b)的产物于室温用161mg 2-氯苯甲酰氯处理。将混合物搅拌16小时和蒸发。将剩余物溶解于3ml甲醇中，并且与1ml浓氨一起搅拌1小时。真空下除去溶剂，并且剩余物由制备HPLC纯化。产量46mg。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ＝10.56(s，1H)；8.45(s，1H)；8.33(s，1H)；8.15(d，2H)；7.64(m，1H)；7.59(d，1H)；7.53(m，1H)；7.48(m，1H)；7.09(d，2H)；4.11(t，2H)；2.82(t，2H)；2.58(q，未与DMSO分离)；1.00(t，6H)。
以与如对于实施例4-1所述的类似方式，得到下面的实施例
实施例4-92-氯-N-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺a)2-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基胺是如对于实施例2-1所述，开始于5-溴-2，3-二氨基吡啶和3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苯甲醛而制备的。
b)2-氯-N-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺将210mg(0,62mmol)2-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基胺溶解于2ml无水N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，并且冷却至0C。加入200mg 2-氯苯甲酰氯(0,683mmol)，并且于0C继续搅拌10分钟，并且于室温搅拌另外的3小时。真空下除去溶剂，并且将剩余物放入3ml甲醇和1ml浓氨水中。将混合物于室温搅拌1小时，之后将其蒸发。将剩余物在乙酸乙酯甲醇混合物中，由二氧化硅色谱纯化，得到53mg的脱保护的羟基乙基标题化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝10.80(宽s)和10.60(宽s，共1H)；8.59-8.44(m，2H)；8.07(m，2H)；7.68-7.40(m，6H)；4.72(s，1H，用D2O交换)；3.71(m，2H)；2.85(s，2H)。
实施例5-13-[6-(2-氯-苯甲酰基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-苯甲酸a)3-(6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯甲酸将在50ml硝基苯中的0.87g 3-羧基苯甲醛和0.866g 2，3-二氨基-5-硝基吡啶加热至160℃30小时。将混合物冷却至室温，并且加入200ml乙酸乙酯和100ml乙醚。将沉淀的产物通过过滤收集并且干燥。产量1.135gb)3-(6-氨基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯甲酸将620mg来自实施例5-1a)的硝基化合物用0.2g 10％木炭载的钯，在10ml四氢呋喃(THF)和70ml的混合物中于室温进行氢化。5小时之后，用小的氧化硅垫滤掉催化剂，并且用稀HCl水溶液洗涤氧化硅。真空下蒸发滤液，得到616mg的标题化合物，为盐酸盐。
3-[6-(2-氯-苯甲酰基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-苯甲酸将在2ml无水NMP中的100mg来自实施例5-1b)的产物于0℃用72mg 2-氯苯甲酰氯处理。30分钟之后，将混合物温热至室温，并且搅拌另1小时。加入25mg氢氧化钾在0.5ml水中的溶液，并且继续搅拌1小时。真空下除去溶剂，并且将剩余物溶解于2.5g氢氧化钠在100ml水中的溶液中。将水性混合物用二氯甲烷洗涤，调节至pH 1-2，并且首先用二氯甲烷，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物蒸发，分散在10ml甲醇+10ml二氯甲烷+10乙酸乙酯的混合物中，和过滤。将滤液蒸发，得到110mg的标题产物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝13.38(宽s；1H)；10.94(s)和10.44(s，共1H)；8.86(s，1H)；8.67(s，1H)；8.58(d，2H)；8.10(d，1H)；7.79-7.43(m，5H)。
实施例6-13-(6-(2-氯苯甲酰基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺将在0.75ml无水DMF中的35mg来自实施例5的酸用18mg羰基二咪唑于室温进行处理。1小时之后，加入12mg 3-甲氧基丙胺，并且继续搅拌4小时。加入5ml水，并且在真空下蒸发溶剂。将剩余物溶解于0.5g氢氧化钠在50ml水中的溶液中，并且用二氯甲烷洗涤。将水相用HCl调节至pH2，并且用二氯甲烷萃取几次。将合并的有机相用浓碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并且蒸发。产量9mg1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝10.43(s)和9.90(s，共1H)；8.73(s，1H)；8.62(t，1H)；8.36(m，2H)；8.23(s，1H)；7.82(d，1H)；7.73-7.47(m，5H)；3.43-3.29(m，7H)；1.81(m，2H)。
以与如对于实施例6-1所述的类似方式，得到下面的实施例
实施例7-12-氯-N-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺a)6-溴-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将0.30g 5-溴-2，3-二氨基吡啶和0.212g 2-甲基-吡啶-4-羧酸在3g多磷酸中，于160℃，在搅拌下加热16小时。将混合物用水稀释，并且通过过滤除去不溶性组分。将水从滤液中蒸发，并且将剩余物分散在吡啶中。再次，通过过滤除去不溶性组分，并且蒸发滤液。将得到的剩余物用水彻底洗涤，并且干燥。
产量130mg。
b)[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基-胺是由7-1a)和氨，类似于实施例4-1b)得到的。在甲醇/二氯甲烷混合物中，由二氧化硅色谱纯化。
2-氯-N-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺将在0.5ml无水N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的15mg来自实施例7-1b)的产物用12.3mg 2-氯苯甲酰氯于0℃进行处理。于室温继续搅拌2小时，之后在真空下蒸发溶剂。将剩余物在甲醇二氯甲烷1∶10中，由二氧化硅色谱纯化。将含有产物的馏分收集，蒸发，并且进一步由制备HPLC-MS纯化。
得到8mg的标题产物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝13.80(宽s)和13.40(宽s，共1H)；10.83(宽s；1H)；8.67-8.58(m，3H)；8.00(s，1H)；7.92(s，1H)；7.68-7.45(m，4H)；2.60(s，未与DMSO分离)。
以与如对于实施例7-1所述的类似方式，得到下面的实施例
实施例8-12-氯-N-[2-(4-甲硫基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺a)2-(4-甲硫基-苯基)-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将在20ml多磷酸中的1.0g 2，3-二氨基-5-硝基吡啶和1.125g 4-甲硫基苯甲酸在搅拌下加热至160℃15小时。将混合物冷却，并且倾倒入水中。通过加入氢氧化钠将pH调节至4-5，并且通过过滤收集沉淀。将过滤剩余物在50ml吡啶中于60℃搅拌，冷却，并且通过过滤除去不溶性组分。将滤液蒸发，并且剩余物在没有进一步纯化下用于下面的步骤。产量0.656g的30％纯度b)2-(4-甲硫基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基胺将0.656g来自实施例8-1a)的硝基化合物和0.326g的粉末锡悬浮在20ml水和10ml浓HCl的混合物中，并且于80℃搅拌。3小时之后，将混合物冷却至室温，用50ml甲醇稀释，并且过滤。将滤液再用50ml水稀释，并且通过加入氨调节至pH～12。将得到的沉淀再用小的氧化硅垫过滤出，并且将滤液蒸发。将剩余物溶解于甲醇/二氯甲烷2∶1中，并且用氧化硅垫再过滤一次。最后将滤液蒸发，并且将剩余物在没有进一步纯化下原样用于下一步骤。产量195mg的60％纯度2-氯-N-[2-(4-甲硫基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺将在1.5ml无水N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的150mg来自实施例8-1b)的产物在冰浴中冷却。加入105mg 2-氯苯甲酰氯，并且将混合物在冷却下搅拌30分钟，然后于室温搅拌另外的2小时。加入0.5ml浓氨，并且继续搅拌另外的20分钟。真空下除去溶剂，并且将剩余物由二氧化硅色谱，首先用二氯甲烷洗脱，然后用甲醇/二氯甲烷1∶40洗脱而纯化。产量43mg1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝13.51(宽s)和13.17(宽s，共1H)；10.80(s)和10.68(s，共1H)；8.57(s)和8.53(s)和8.42(s，共2H)；8.42(d)和8.12(d，共1H)；7.67-7.42(m，6H)；2.57(s，3H)。
实施例9-12-氯-N-[2-(3-甲亚磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺将110mg间-氯过苯甲酸(m-CPBA)(70％)溶解于20ml二氯甲烷中，并且通过用硫酸镁过滤而干燥。于4℃，将2ml的此溶液(＝11mgm-CPBA)加入到21mg来自实施例7-3的产物在2ml二氯甲烷中的悬浮液中，30分钟之后，将温度升高至室温，并且继续搅拌另外60分钟。除去溶剂，并且将剩余物通过二氧化硅色谱，首先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/甲醇/浓氨40∶2∶1洗脱而纯化。产量6mg1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝10.84(s)和10.73(s，共1H)；8.62-8.50(m，3H)；8.35(宽s，1H)；7.83(m，2H)；7.67(d，1H)；7.63-7.49(m，3H)；2.85(s，3H)。
实施例9-22-氯-N-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺将在1，5ml甲醇，0,2ml水和0,2ml二甲基甲酰胺的混合物中的36mg 2-氯-N-[2-(4-甲硫基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺和55mg过硫酸氢钾制剂于室温搅拌2小时。加入水，并且将粗产物通过过滤分离出来，进一步由二氧化硅色谱，首先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/甲醇30∶1洗脱而纯化。产量10mg1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝10.85(宽s)和10.73(宽s，共1H)；8.62(宽s)和8.55(宽s，共2H)；8.45(宽s，2H)；8.14(d，2H)；7.67(d，1H)；7.61(d，1H)；7.58-7.49(m，2H)；2.53(s，未与DMSO分离)。
实施例10-1N-[2-(3-氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-2-氯-苯甲酰胺将在3ml四氢呋喃(THF)和3ml甲醇中的50mg来自实施例4-4的硝基-苯基衍生物用20mg 10％木炭载的Pd，于室温氢化45分钟(42毫巴)。将催化剂过滤掉，并且用甲醇洗涤。将滤液蒸发，并且剩余物在甲醇/水混合物中，由C-18 RP二氧化硅色谱纯化。产量20mg1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝13.05(宽s；1H)；10.89(宽s)和10.62(宽s，共1H)；8.76(s)和8.67(s)和8.61(宽s，共2H)；7.81-7.55(m，4H)；7.46(宽s；1H)；7.36(t，1H)；6.87(d，1H)；5.49(宽s，2H)。
实施例11-1N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-2-氯-苯甲酰胺将10mg来自实施例10-1的产物溶解于1ml无水吡啶中，并且于室温加入6μl乙酰氯。在搅拌过夜之后，蒸发溶剂，并且将剩余物溶解于3ml甲醇中。加入1ml浓氨，并且将混合物于室温搅拌1小时。再次蒸发溶剂，并且剩余物在水甲醇混合物中，由C-18 RP二氧化硅色谱而纯化。产量7.3mg1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝13.22(宽s；1H)；10.75(宽s)和10.49(宽s，共1H)；10.17(s，1H)；8.65(s)和8.55(s，共2H)；8.51(s，2H)；7.83(d，1H)；7.73-7.47(m；6H)；2.10(s，3H)。
实施例12-12-氯-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺a)5-硝基-3-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺将1.83g 2-氨基-3-溴-5-硝基吡啶、0.29g PdCl2(PPh3)2和79mg CuI混合在36ml无水四氢呋喃(THF)中，并且加入3.45ml三乙胺和1.12g苯基乙炔。于室温继续搅拌12小时，然后除去溶剂，并且剩余物在乙酸乙酯/庚烷洗脱剂中，由氧化硅快速色谱纯化。产量855mg。
b)5-硝基-2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶将在15ml无水N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的0.843g potassium tert.butylate用0.855g来自实施例12-1a)的产物在15ml NMP中的溶液处理。将混合物于室温搅拌12小时，然后转移至约150g氧化硅的短柱上。将产物相继用庚烷、然后庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脱。将含有产物的馏分收集，并且蒸发，并且将剩余物分散在水中。过滤并且过滤剩余物用水和庚烷洗涤，得到0.55g的标题产物。
c)2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺将在15ml甲醇中的200mg来自实施例12-1b)的产物用40mg 10％木炭载的Pd于室温氢化2.5小时。将混合物过滤，并且产物在甲醇水中，由C-18 RP二氧化硅色谱纯化。产量107mg2-氯-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺将109mg来自实施例12-1c)的产物溶解于4ml无水吡啶中。于室温加入272mg 2-氯苯甲酰氯，并且将混合物搅拌16小时。蒸发溶剂，并且将剩余物与3ml甲醇和1ml浓氨一起于室温搅拌1小时。最后真空下除去溶剂，并且剩余物由二氧化硅色谱纯化。收集含有产物的馏分，并且进一步由制备HPLC-MS纯化。产量13mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.40(s)和8.38(s，共2H)；7.88(d，2H)；7.69-7.35(m，7H)；6.89(s；1H)。
实施例12-22-氯-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺a)3-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-硝基-吡啶-2-基胺在黑暗中，将3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基乙炔(6.3g，36mmol)加入至三乙胺(1.92mL，14mmol)，2-氨基-3-溴-5-硝基吡啶(4g，18mmol)，PdCl2(PPh3)2(966mg，1.38mmol)和CuI(262mg，1.38mmol)在无水四氢呋喃(80mL)中的溶液中。将混合物于室温搅拌48小时，然后真空浓缩，并且溶解于二氯甲烷(150mL)中。将有机溶液用水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且真空浓缩至其原始体积的20％，然后加入庚烷(20mL)。将得到的黄色固体过滤并且干燥，得到3-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-硝基-吡啶-2-基胺(4.2g，74％收率)。
1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ＝8.89(1H，d，J2.7)，8.34(1H，d，J2.7)，7.39(1H，m)，7.35(1H，d，J 8.0)，7.30(1H，dt，J 1.0，7.6)，7.04(1H，ddd，J 1.0，2.6，8.2)，4.15(2H，t，J 4.5)，3.69(2H，t，J 4.5)，3.34(3H，s)。
MSM＝(ES+)314(M+H)，355(M+乙腈)b)2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶将叔丁醇钾(1.18g，10.5mmol)加入至3-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-硝基-吡啶-2-基胺(1.57g，5mmol)在四氢呋喃和二甲基甲酰胺的2∶1混合物(75mL)中的溶液中。将混合物于70℃加热16小时，然后真空除去四氢呋喃。将混合物倾倒在氧化硅垫上，并且用乙酸乙酯，然后用10％在乙酸乙酯中的甲醇洗涤。将有机物真空浓缩至它们原始体积的5％，并且加入水(30mL)。将得到的栓色固体过滤并且干燥，提供2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.3g，83％)。
1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ＝12.88(1H，s)，9.04(1H，d，J 2.6)，8.77(1H，d，J 2.6)，7.52-7.50(2H，m)，7.36(1H，app.t，J 8.1，7.8)，7.18(1H，s)，6.95(1H，dd，J 1.8，8.1)，4.15(2H，t，J 4.6)，3.65(2H，t，J 4.6)，3.25(3H，s)。
MSM＝(ES+)314(M+H)，355(M+乙腈)
c)2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺向2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(7.1mmol，2.2g)和铁粉(6.7g)在乙醇(50mL)中的混合物中，加入HCl(浓)(0.7mL)和水(5mL)。将混合物于70℃加热3小时，然后冷却，并且通过Celite过滤。真空除去溶剂，并且将剩余物溶解于乙酸乙酯(30mL)中，用饱和碳酸氢钠(15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且真空浓缩。将粗产物由柱色谱(SiO2，乙酸乙酯)纯化，提供2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺(1.2g，60％)。
1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ＝11.62(1H，s)，7.78(1H，d，J 2.0)，7.53-7.50(2H，m)，7.38(1H，app.t，J 8.0)，7.13(1H，d，J 2.3)，6.93(1H，dd，J 1.7，8.0)，6.75(1H，d，J 2.0)，4.8(2H，br.s)，4.24(2H，t，J 4.6)，3.76(2H，t，J 4.6)，3.40(3H，s)。
MSM＝(ES+)284(M+H)2-氯-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺如对于实施例12-1所述，将上面的氨基化合物用2-氯苯甲酰氯酰化，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝12.12(s，1H)；10.56(s，1H)；8.44(s，1H)；8.37(s，1H)；7.68-7.45(m，6H)；7.38(t，1H)；7.00(s；1H)；6.94(s，1H)；4.21(t，2H)；3.72(t，2H)。
以与如对于实施例12-2所述的类似方式，得到下面的实施例
实施例12-15N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-氯-苯甲酰胺是类似于实施例12-2，开始于3-(乙酰基氨基)苯基乙炔而制备的。在通过环化反应制备中间体N-[3-(5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-苯基]-乙酰胺时，需要如实施例12-2中的更高等摩尔的碱(叔丁醇钾)。
制备N-[3-(5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-苯基]-乙酰胺将叔丁醇钾(2.25g，20mmol)加入至N-[4-(2-氨基-5-硝基-吡啶-3-基乙炔基)-苯基]-乙酰胺(1.48g，5mmol)在四氢呋喃和二甲基甲酰胺的2∶1混合物(75mL)中的溶液中。将混合物于70℃加热16小时，然后真空除去四氢呋喃。将混合物倾倒在氧化硅垫上，并且用10％在乙酸乙酯中的甲醇洗脱。将有机物真空浓缩至它们原始体积的5％，并且加入水(30mL)。将得到的栓色固体过滤并且干燥，提供N-[3-(5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-苯基]-乙酰胺(1.01g，68％)。
1H-NMR(400 MHz；d6-DMSO)δ＝12.97(1H，s)，10.17(1H，s)，9.16(1H，d，J 2.5)，8.94(1H，d，J 2.5)，8.24(1H，s)，7.70(1H，d，J 7.8)，7.63(1H，d，J 8.2)，7.50(1H，app.t，J 7.9)，7.10(1H，s)，2.15(3H，s)。
MSM＝(ES+)297(M+H)，338(M+乙腈)，593(2M+H)，889(3M+H)N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-氯-苯甲酰胺如实施例9-1中所述，将上面的硝基化合物还原为氨基化合物，然后用2-氯苯甲酰氯酰化，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝12.14(s，1H)；10.56(s，1H)；10.07(s，1H)；8.41(s，2H)；8.09(s，1H)；7.67-7.37(m，7H)；6.81(s，1H)；2.09(s，3H)。
以与如对于实施例12-15所述的类似方式，得到下面的实施例
实施例13-1N-(2-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2-氯-苯甲酰胺a)2-(3，4-二氟-苯基)-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将1.00g 2，3-二氨基-5-硝基-吡啶和0.95g 3，4-二氟苯甲醛在60ml硝基苯中，于160 C搅拌26小时。真空除去溶剂，并且于60 C，将剩余物溶解于40ml吡啶中。将溶液在冰浴中冷却。将沉淀的产物通过过滤分离出，并且干燥，得到0,5g的标题产物。
b)[2-氟-4-(6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯基]-双-(2-甲氧基-乙基)-胺将0,5g 2-(3，4-二氟-苯基)-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，0,1ml NMP和0,51g双(2-甲氧基乙基)-胺在搅拌下加热至170 C 18小时。真空除去挥发性物质，并且将剩余物在二氯甲烷/甲醇混合物中，首先由二氧化硅色谱纯化，然后由制备HPLC纯化。
得到42mg的标题化合物。
N-(2-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2-氯-苯甲酰胺如对于4-9所述，将上面的硝基化合物氢化为氨基化合物，随后用2-氯苯甲酰氯酰化，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝10.77(s)和10.66(s，与1H)；8.54-8.47(t，2H)；8.37(s，1H)；7.91-7.80(m，2H)；7.66(d，1H)；7.60(d，1H)；7.55-7.48(m，2H)；7.17(m，1H)；3.53(m，8H)；3.25(s，6H)。
(400MHz，CD3OD)δ＝8.27(宽s，2H)；7.79(m，2H)；7.14(t，1H)；5.02(m，1H)；3.61(m，8H)；3.35(s，未与MeOH分离)；1.35(d，6H)。
实施例14-12-氯-N-{2-[2-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺a)2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶是如对于实施例8-1所述，开始于2-氯吡啶-4-羧酸和2，3-二氨基-5-硝基吡啶而制备的。
b)(3-甲氧基-丙基)-[4-(6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺将在12ml无水N-甲基吡咯烷酮(NMP)和1,18g(13mmol)3-甲氧基丙胺中的1,20g(4,35mmol)2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，在密封容器中，在微波反应器中加热至200 C 30分钟。真空除去溶剂，并且将剩余物溶解于20ml乙酸乙酯和30ml 5％HCl水溶液的混合物中。将HCl相分离，并且通过加入浓氨使其为碱性pH。将碱性水相用二氯甲烷萃取，并且将有机相合并，且干燥。蒸发剩余物，并且在乙酸乙酯/甲醇混合物中，经过二氧化硅色谱而纯化，得到480mg的标题产物。
c)2-[2-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基胺如在实施例1-1中所述，将上面的硝基化合物用铁粉还原，并且在乙酸乙酯/甲醇混合物中，由二氧化硅色谱而纯化。
得到360mg的标题化合物2-氯-N-{2-[2-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺将170mg(0,57mmol)上面的氨基化合物溶解于3ml NMP中，并且于0 C用157mg(0,85mmol)2-氯苯甲酰氯滴加处理。于室温继续搅拌2小时，然后加入甲醇和几ml的浓氨，并且将混合物搅拌另1小时。蒸发，并且在乙酸乙酯/甲醇混合物中，经过二氧化硅色谱而纯化，得到115mg的标题产物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝13.72(s)和13.20(s，共1H)；10.80(宽s，1H)；8.60(s)和8.55(宽s，共2H)；8.15(d，1H)；7.66(d，1H)；7.60(d，1H)；7.57-7.47(m，2H)；7.22(宽d，2H)；6.82(宽s，1H，用D2O交换)；3.43(t，2H)；3.35(m，未与H2O分离)；3.26(s，3H)；1.81(m，2H)。
参考文献Avizienyte，E.，等，Nature Cell Bio.4(2002)632-638Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435Biscardi，J.S.，等，Adv.Cancer Res.76(2000)61-119Boyce，B.F.，等，J.Clin.，Invest.90(1992)1622-1627Cai，S.X.，等，J.Med.Chem.40(1997)3679-3686Eliceiri，B.P.，等，Mol.Cell.4(1999)915-924Ellis，L.M.，等，J.Biol.Chem.273(1998)1052-1057Magdolen，P.，等，Tetrahedron 57(2001)4781-4785Missbach，M.，等，Bone 24(1999)437-449Nam，J.S.，等，Clin.Cancer Res.8(2002)2430-2436Paul，R.，等，Nat.Med.7(2001)222-227Sawyer，T.，等，Expert Opin.Investig.Drugs 10(2001)1327-1344Schwartzberg，P.L.，Oncogene 17(1998)1463-1468Soriano，P.，等，Cell 64(1991)693-702Stahl，P.H.，和Wernuth，G.，(编辑)，Handbook of Pharmaceutical Salts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich(2002)Staley，C.A.，Cell Growth Differ.8(1997)269-274Susva，M.，等，Trends Pharmacol.Sci.21(2000)489-495Tsuji，M.，J.Org.Chem.68(2003)95 89-9597-supporting information S.1-36-http:∥pubs.acs.org/subscribe/journals/joceah/suppinfo/jo035090f/jo035090fsi20030918_025110.pdf.
US 2004/0242883US 4,162,265AWeis，S.，等，J.Clin.Invest.113(2004)885-894WO 01/00213WO 01/94341WO 02/016352WO 02/083668WO 02/092573
WO 03/004492WO 03/035065WO 04/024897WO 04/041823WO 04/08543权利要求
1.根据式I的化合物， 式I其中，R1为任选被以下基团取代的苯基卤素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH，杂环基，-O-杂环基，-S(O)2NH2，-X-烷基或-Y-环烷基；或任选被以下基团取代的杂芳基卤素，硝基，氨基，杂环基或-Z-烷基；并且全部烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷基磺酰基；X为单键，-NR-，-O-，-S-，-CH2-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2-，-S(O)-，-NRC(O)-或-C(O)NR-；Y为-NRC(O)-或-C(O)NR-；Z为单键，-NH-或-O-；R为氢或烷基，其中所述的烷基任选被以下基团取代一次或几次卤素或烷氧基；R2，R3和R4独立地表示氢，卤素，氰基，硝基，氨基，羟基，氨基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基，其中所述的烷基和烷氧基任选被卤素取代一次或几次；A为＝CH-或＝N-；及其所有药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为任选被以下基团取代一至三次，优选一次或两次的苯基卤素，硝基，氨基，-C(O)OH，杂环基，-S(O)2NH2或-X-烷基；或任选被以下基团取代一次或两次的杂芳基杂环基或-Z-烷基；并且全部烷基任选被羟基，烷氧基或二烷基氨基取代一次或两次；X为-NR-，-O-，-S-，-S(O)2-，-S(O)-，-NRC(O)-或-C(O)NR-；Z为单键或-NR-；R为氢或烷基，其中所述的烷基任选被烷氧基取代一次或两次；R2和R3独立地表示氢，卤素，硝基，氨基，烷氧基或烷基；和R4为氢。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1为任选被以下基团取代一至三次，优选一次或两次的苯基-X-烷基；并且所述的烷基任选被烷氧基取代一次或两次；X为-O-或-NRC(O)-；R为氢；R2和R3独立地表示氢，氯，烷氧基或烷基；R4为氢；以及A为＝CH-。
4.根据权利要求3的化合物，选自2-氯-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；2-氯-6-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺；2-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-甲氧基-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺；4-甲氧基-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺；3，5-二甲氧基-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺；3，5-二甲氧基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯甲酰胺；N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-2-甲基-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺；N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-氯-苯甲酰胺；N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2，4-二氯-苯甲酰胺；N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-氯-6-甲基-苯甲酰胺；以及N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-氯-5-甲氧基-苯甲酰胺。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1为任选被以下基团取代一至三次，优选一次或两次的苯基氟，硝基，氨基，-C(O)OH，杂环基，-S(O)2NH2或-X-烷基；并且所述的烷基任选被羟基，烷氧基或二烷基氨基取代一次或两次；X为-NR-，-O-，-S-，-S(O)2-，-S(O)-，-NRC(O)-或-C(O)NR-；R为氢或烷基，其中所述的烷基任选被烷氧基取代一次或两次；R2和R3独立地表示氢，卤素，硝基，氨基或烷基；R4为氢；以及A为＝N-。
6.根据权利要求5的化合物，选自2-氯-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-氯-6-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-溴-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-甲基-5-硝基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-硝基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-{2-[3-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺；5-氨基-2-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；5-氨基-2-氯-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺；2-氯-N-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺；2-氯-N-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(3-硝基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(4-吗啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺；2-氯-N-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺；3-[6-(2-氯-苯甲酰基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-苯甲酸；3-(6-(2-氯苯甲酰基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺；3-(6-(2-氯苯甲酰基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-N-异丙基-苯甲酰胺；2-氯-N-(2-{3-[2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基甲酰基]-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(3-甲硫基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(4-氨磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(4-硝基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(4-甲硫基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(3-甲亚磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-2-氯-苯甲酰胺；N-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-2-氯-苯甲酰胺；以及N-(2-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2-氯-苯甲酰胺。
7.根据权利要求1的化合物，其中R1为任选被以下基团取代一次或两次的杂芳基杂环基或-Z-烷基；并且所述的烷基任选被烷氧基取代一次或两次；Z为单键或-NR-；R为氢；R2和R3独立地表示氢或卤素；R4为氢；以及A为＝N-。
8.根据权利要求7的化合物，选自2-氯-N-(2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；N-[2-(1H-苯并咪唑-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-2-氯-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-苯甲酰胺；以及2-氯-N-{2-[2-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯甲酰胺。
9.根据权利要求1的式I的化合物的制备方法，其中(a)式II的化合物 式II，其中A和R1具有在上面式I所给出的含义，与式III的化合物反应 式III，其中R2，R3和R4具有在上面式I所给出的含义，并且其中羧酸在反应之前被活化，得到相应的式I的化合物，(c)将所述的式I的化合物从反应混合物中分离出来，以及(d)如果需要，转化成药用盐。
10.一种药物，其含有根据权利要求1至8中任何一项的一种或多种化合物作为活性成分，以及药用辅剂。
11.根据权利要求10的药物，其用于治疗癌症。
12.根据权利要求10的药物，其用于治疗由src家族酪氨酸激酶的不适当激活介导的疾病。
13.根据权利要求1至8中任何一项的一种或多种化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
14.根据权利要求1至8中任何一项的一种或多种化合物用于治疗癌症的应用。
全文摘要
本发明的目的是式(I)的化合物、它们的药用盐、对映异构形式、非对映异构体和外消旋物、上述化合物的制备、含有它们的药物及它们的制备，以及这些化合物在控制或预防疾病如癌症中的应用。
文档编号A61K31/437GK101087787SQ200580044369
公开日2007年12月12日 申请日期2005年12月22日 优先权日2004年12月23日
发明者康拉德·霍诺尔德, 克拉斯·卡努扎, 伯及特·马斯宙斯特, 沃夫冈·舍费尔, 斯蒂芬·沙伊布勒赫 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司