专利名称：c－fms激酶抑制剂的制作方法
与其它申请的关系本申请是于2004年4月26日提出的USSN 10/831,216的部分继续申请；根据35 U.S.C.§1199(e)，上述申请又对2003年4月25日提出的临时申请No.60/465,204要求权益。
背景技术：
本发明涉及发挥蛋白酪氨酸激酶抑制剂作用的新颖化合物。更具体地，本发明涉及发挥c-fms激酶抑制剂作用的新颖化合物。
蛋白激酶是用作信号转导途径的关键成分的酶类，催化腺苷5’-三磷酸(ATP)的末端磷酸转移到蛋白质中酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的羟基上。因此，蛋白激酶抑制剂和底物是评价蛋白激酶活化作用的生理结果的重要工具。在哺乳动物中，正常蛋白激酶或突变型蛋白激酶的过度表达或不当表达，已被证明在包括癌症和糖尿病在内的多种疾病的发展中起重要作用。
可将蛋白激酶分成两类一类优先使酪氨酸残基磷酸化(蛋白酪氨酸激酶)，另一类优先使丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化(蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶)。蛋白酪氨酸激酶执行从刺激细胞生长和分化到抑制细胞增殖的多种功能。可将它们归类为受体蛋白酪氨酸激酶或胞内蛋白酪氨酸激酶。受体蛋白酪氨酸激酶拥有胞外配体结合域和具有内在酪氨酸激酶活性的胞内催化域，其分布于20个亚家族中。
包括HER-1受体、HER-2/neu受体和HER-3受体在内的表皮生长因子(“EGF”)家族的受体酪氨酸激酶，含有胞外结合域、跨膜结构域和胞内胞质催化域。受体结合导致引发多重胞内酪氨酸激酶依赖性磷酸化过程，最终导致癌基因转录。乳腺癌、结肠直肠癌和前列腺癌与该受体家族有关。
胰岛素受体(“IR”)和胰岛素样生长因子I受体(“IGF-1R”)在结构和功能上相关，但发挥不同的生物学功效。IGF-1R过度表达与乳腺癌有关。
血小板衍生生长因子(“PDGF”)受体介导包括增殖、迁移和存活的细胞反应，且包括PDGFR、干细胞因子受体(c-kit)和c-fms。这些受体与诸如动脉粥样硬化、纤维化和增殖性玻璃体视网膜病等疾病有关。这些是III型受体酪氨酸激酶家族，后者可以是PDGF，也可以不是PDGF。
成纤维细胞生长因子(“FGR”)受体由4种受体组成，它们负责血管生成、肢体长出以及多种细胞类型的生长和分化。
血管内皮生长因子(“VEGF”)是一种有效的内皮细胞促分裂原，由多种肿瘤(包括卵巢癌)大量产生。已知的VEGF受体命名为VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3(Flt-4)。在血管内皮细胞和造血细胞中已鉴定出一组相关的受体(tie-1和tie-2激酶)。VEGF受体与血管发生和血管生成有关。
胞内蛋白酪氨酸激酶也称为非受体蛋白酪氨酸激酶。已鉴定出超过24种此类激酶，并被分成11个亚家族。与细胞蛋白酪氨酸激酶一样，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶主要为胞内激酶。
与异常蛋白酪氨酸激酶活性有关的病理病症的例子为糖尿病、血管生成、银屑病、再狭窄、眼病、精神分裂症、类风湿性关节炎、心血管疾病和癌症。因此，对有效的选择性小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂存在着需求。美国专利Nos.6,383,790、6,346,625、6,235,746、6,100,254和PCT国际申请WO01/47897、WO00/27820和WO02/068406描述了合成此类抑制剂的最新尝试。
发明概述本发明通过提供有效的c-fms激酶抑制剂来满足对有效的选择性蛋白酪氨酸激酶抑制剂的当前需求。本发明的一个实施方式涉及式I的新颖化合物或其溶剂合物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐
其中A为苯基、萘基或联苯基，其各自可任选地被一个或多个以下基团取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、磺酰胺基烷基(sulfonamidoalkyl)、胍基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或为具有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-7元单环杂芳环或8-10元双环杂芳环，其可任选地被一个或多个以下基团取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、磺酰胺基烷基、胍基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；R1为-H、芳基、-CORa、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-SO2Ra或-SO2NRaRb；X为-CO-、-C(＝NH)-、-CS-、-CON(Ra)-、-CS(NRa)-、-SO2-或-CRaRb-；Y为-S-、-SO-、-SO2-、-O-或直接连接键(direct link)；R2为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个卤素取代；以及W为苯基、萘基或联苯基，其各自可任选地被一个或多个以下基团取代C1-4烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-NHCORaRb、-NHSO2Ra、-NO2、-SORa、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或为具有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-6元单环杂环或单环杂芳环或8-10元双环杂环或双环杂芳环，其可任选地被以下基团取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-OCO-烷基氨基、-OCO-烷基酰胺基(-OCO-alkylamido)、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb。
式I的化合物是特别有效的c-fms蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
本发明还涉及通过施用治疗有效量的至少一种式I的化合物来抑制哺乳动物的蛋白酪氨酸激酶活性的方法。
发明详述本发明涉及式I的新颖化合物或其溶剂合物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐 其中A为苯基、萘基或联苯基，其各自可任选地被一个或多个以下基团取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、磺酰胺基烷基、胍基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或为具有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-7元单环杂芳环或8-10元双环杂芳环，其可任选地被一个或多个以下基团取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、磺酰胺基烷基、胍基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；R1为-H、芳基、-CORa、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-SO2Ra或-SO2NRaRb；X为-CO-、-C(＝NH)-、-CS-、-CON(Ra)-、-CS(NRa)-、-SO2-或-CRaRb-；Y为-S-、-SO-、-SO2-、-O-或直接连接键；
R2为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个卤素取代；以及W为苯基、萘基或联苯基，其各自可任选地被一个或多个以下基团取代C1-4烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-NHCORaRb、-NHSO2Ra、-NO2、-SORa、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或为具有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-6元单环杂环或单环杂芳环或8-10元双环杂环或双环杂芳环，其可任选地被以下基团取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-OCO-烷基氨基、-OCO-烷基酰胺基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb，其中Ra和Rb独立为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基。
用式II描述的优选化合物子集或其溶剂合物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐 其中A为苯基，其可任选地被一个或多个以下基团取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、磺酰胺基烷基、胍基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；Y为直接连接键(direct bond)、-O-或-S-；
R2为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个卤素取代；以及W为呋喃、咪唑或吡咯，其各自可任选地被以下基团取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-OCO-烷基氨基、-OCO-烷基酰胺基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；其中Ra和Rb独立为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基。
一组优选的式II化合物为如此化合物，其中A为苯基；Y为直接连接键、-O-或-S-；R2为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个卤素取代；以及W为可任选被-CN或-NO2取代的呋喃。
一组特别优选的式II化合物为如此化合物，其中A为苯基；Y为直接连接键；R2为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；W为氰基呋喃。
特别优选的式II化合物的例子为5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-环己-1-烯基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸联苯-2-基酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-呋喃-2-基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-噻吩-2-基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-噻吩-3-基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-呋喃-3-基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-环己基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺，及其药学上可接受的盐。
另一组特别优选的式II化合物为如此化合物，其中A为苯基；Y为-O-或-S-；R2为烷基，其任选地被至多5个卤素取代；W为硝基呋喃。
特别优选化合物的另一个例子为5-硝基-呋喃-2-甲酸[2-(2-氯-1，1，2-三氟-乙基硫烷基)-苯基]-酰胺；5-硝基-呋喃-2-甲酸(2-乙氧基苯基)-酰胺，及其药学上可接受的盐。
本发明还涉及通过施用治疗有效量的至少一种式I的化合物来抑制哺乳动物的蛋白酪氨酸激酶活性的方法。优选的酪氨酸激酶为c-fms。
本发明被认为包括所有式I化合物的对映异构体、非对映异构体和互变异构体以及它们的外消旋混合物。此外，一些式I表示的化合物可以为前药，即，与起效药物相比，具有更高的递送能力和治疗价值的起效药物衍生物。前药通过体内酶过程或化学过程转化成活性药物。
I、定义除非另有说明，术语“烷基”指至多12个碳原子的直链基团和支链基团，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
术语“环烷基”指由3-8个碳原子组成的饱和环或部分不饱和环。烷基取代基可任选存在于环上。例子包括环丙基、1，1-二甲基环丁基、1，2，3-三甲基环戊基、环己基和环己烯基。
术语“杂环基”指由3-7个碳原子和至少一个选自N、O或S的杂原子组成的非芳族(即，饱和或部分不饱和)环。烷基取代基可任选存在于环上。例子包括四氢呋喃基、二氢吡喃基、哌啶基、2，5-二甲基哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基和咪唑啉基。
术语“杂环基烷基”指含有杂环基取代基的C1-6烷基。例子包括二氢吡喃基乙基和2-吗啉基丙基。
术语“羟烷基”指与烷基链上任一碳原子键合的至少一个羟基。
术语“氨基烷基”指与烷基链上任一碳原子键合的至少一个伯氨基或仲氨基；术语“氨基烷基”可与术语“烷基氨基”互换使用。
术语“烷氧基烷基”指与烷基链上任一碳原子键合的至少一个烷氧基。
术语“聚烷氧基烷基”指长链烷氧基化合物，包括离散(discreet)大小或单分散大小的聚乙二醇。
术语“硫代烷基”指与烷基链上任一碳原子键合的至少一个硫基团。所述硫基团可以为任何氧化态，包括亚砜、砜和硫酸类(sulfate)。
术语“羧基烷基”指与烷基链上任一碳原子键合的至少一个羧酸基团(carboxylate group)。术语“羧酸基团“包括羧酸以及羧酸烷基酯、羧酸环烷基酯、羧酸芳基酯或羧酸芳烷基酯。
术语“杂芳“或“杂芳基”指5-7元单环芳环系统或8-10元双环芳环系统，其中任一环可含有1-4个选自N、O或S的杂原子，其中氮原子和硫原子可以任何允许的氧化态存在。例子包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基和噻吩基。
术语“杂芳烷基”指含有杂芳基取代基的C1-6烷基。例子包括呋喃基乙基和2-喹啉基丙基。
术语“杂原子”指氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子和硫原子可以任何允许的氧化态存在。
除非另有说明，术语“烷氧基”指与氧原子键合的至多12个碳原子的直链基团和支链基团，例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
术语“芳基”指环中含有6-12个碳的单环芳环系统或双环芳环系统。烷基取代基可任选地存在于环上。例子包括苯、联苯和萘。
术语“芳烷基”指含有芳基取代基的C1-6烷基。例子包括苄基、苯乙基或2-萘基甲基。
术语“杂芳烷基”指含有杂芳基取代基的C1-6烷基。例子包括呋喃基甲基和吡啶基丙基。
术语“芳氧基”指与芳基取代基键合的氧原子。例子包括苯氧基和苄氧基。
术语“芳基烷氧基”指与芳基取代基键合的烷氧基。例子包括苯基甲基醚。
术语“酰基”指-C(O)Ra基团，其中Ra为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。“酰化剂”将-C(O)Ra基团加至分子中。
术语“磺酰基”指-S(O)2Ra基团，其中Ra为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。“磺化剂”将-S(O)2Ra基团加至分子中。
II、治疗用途式I化合物表示新颖有效的蛋白酪氨酸激酶(例如c-fms)抑制剂，可用于预防和治疗这些激酶作用所引起的病症。
本发明还提供抑制蛋白酪氨酸激酶的方法，其包括使蛋白酪氨酸激酶与有效抑制量的至少一种式I的化合物接触。优选的酪氨酸激酶为c-fms。抑制蛋白酪氨酸激酶的一种实施方式中，将至少一种式I的化合物与已知的酪氨酸激酶抑制剂进行组合。
本发明的各种实施方式中，被式I化合物抑制的蛋白酪氨酸激酶位于细胞内，于哺乳动物内或于体外。就包括人在内的哺乳动物而言，施用治疗有效量的药学上可接受形式的至少一种式I化合物。
本发明进一步提供通过施用治疗有效量的至少一种式I化合物的药学上可接受的组合物来治疗哺乳动物(包括人)癌症的方法。典型的癌症包括但不限于卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、毛细胞白血病和非小细胞性肺癌。本发明的一种实施方式中，联合施用有效量的至少一种式I化合物和有效量的化疗剂。
本发明还提供通过施用治疗有效量的药学上可接受形式的至少一种式I化合物来治疗哺乳动物(包括人)的心血管疾病和炎性疾病的方法。可有效治疗的疾病的例子包括动脉粥样硬化、心脏肥大、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、糖尿病、肿瘤相关的血管生成、再狭窄、精神分裂症和早老性痴呆。
作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂使用时，可在约0.5mg-约10g(优选约0.5mg-约5g)的剂量范围内以单次日剂量或分次日剂量给予有效量的本发明化合物。给药剂量将受到诸如给药途径；受药者的健康状况、体重和年龄；治疗频率以及所存在的同时治疗和非相关治疗等因素的影响。
式I的化合物可配制成包含任何已知药学上可接受的载体的药物组合物。典型的载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂以及等渗剂。也可作为制剂组分的典型赋形剂包括填料、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
式I化合物的药学上可接受的盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱盐包括铵盐；碱金属盐(例如钠盐和钾盐)；碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)；有机碱盐(例如二环己基胺盐)以及氨基酸盐(例如精氨酸盐)。另外，可用诸如烷基卤等使碱性含氮基团季铵化。
可以任何实现其预期目的的方式施用本发明药物组合物。例子包括胃肠外给药、皮下给药、静脉内给药、肌肉内给药、腹膜内给药、透皮给药、口腔含化(buccal)给药或经眼给药。可替代地进行口服给药或同时进行口服给药。用于胃肠外给药的合适剂型包括水溶性形式的活性化合物的水溶液剂，例如水溶性盐，酸性溶液剂，碱性溶液剂，右旋糖水溶液剂，等渗碳水化合物溶液剂和环糊精包合络合物。
III、制备方法方案1 方案1举例说明了式I化合物的通用制备方法。
对式1-1的氨基化合物进行邻位卤化(优选溴化)，然后与硼酸或硼酸酯(Suzuki反应，其中R2YM为R2B(OH)2或硼酸酯)或锡试剂(Stille反应，其中R2YM为R2Sn(烷基)3)进行金属催化偶合反应，可得到式1-2化合物(其中Y为直接连接键)(综述参见，N.Miyaura，A.Suzuki，Chem.Rev.，952457(1995)，J.K.Stille，Angew.Chem，Int.Ed.Engl.，25508024(1986)，和A.Suzuki，于Metal-Catalyzed Coupling Reactions，F.Deiderich，P.Stang，Eds.，Wiley-VCH，Weinheim(1988))。溴化的优选条件是于合适溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)或乙腈)中的N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。可根据标准方法进行金属催化偶合(优选Suzuki反应)，优选在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4))、诸如Na2CO3水溶液等含水碱液以及诸如甲苯、乙醇、二甲氧基乙烷(DME)或DMF等合适溶剂的存在下进行。
用醇R2OH或硫醇R2SH对式1-3化合物(其中L1为离去基团，例如卤素，优选氟或氯)进行亲核芳香取代以生成醚(Y＝-O-)或硫化物(Y＝-S-)，然后还原硝基可得到式1-2化合物(其中Y为-O-或-S-)。可在适当的碱(例如三乙胺(NEt3)或K2CO3)的存在下，在合适的溶剂(例如DMF)中进行亲核芳香取代。可根据标准合成方法进行硝基还原(综述参见M.Hudlicky，Reductions in Organic Chemistry，Wiley，NY(1984))，包括诸如钯催化氢解或用铁(0)和NH4Cl处理等优选方法(例如见，S.Mitsumori等，J.Med.Chem.，462436-45(2003))。
通过如上所述的用硫醇对式1-3化合物进行亲核芳香取代，然后对硫进行氧化并还原硝基，可得到式1-2化合物(其中Y为-SO-或-SO2-)。用合适的氧化剂(例如1当量MCPBA)进行氧化或用NaIO4进行处理，可得到亚砜(例如见，J.Regan等，Med.Chem.，464676-86(2003))。用2当量MCPBA氧化或用4-甲基吗啉N-氧化物(四氧化锇催化下)处理，可得到砜(例如见，PCT申请WO01/47919)。或者，用亚磺酸根阴离子WSO2M(M＝Li、Na或K)对硝基卤代化合物进行亲核芳香取代(例如见，L.Field和R.D.Clark，Organic Synthesis，Collective Vol.IV674-677，John Wiley and Sons，Inc.(1963))，然后进行上述硝基还原，可得到式1-2化合物(其中Y为-SO2-)。
根据生成酰胺键的标准方法使式1-2化合物与羧酸WCOOH反应(综述参见M.Bodansky和A.Bodansky，The Practice of PeptideSynthesis，Springer-Verlag，NY(1984))或者使之与酰基氯WCOCl或活性酯WCO2Rq(其中Rq为离去基团，例如五氟苯基或N-琥珀酰亚胺)反应，可制备式1-4化合物(其中X为-CO-)。与WCOOH偶合的优选反应条件为当W为呋喃类时，以DMF为催化剂，与草酰氯在DCM中生成酰基氯WCOCl，然后在三烷基胺(例如DIEA)的存在下进行偶合；当W为吡咯类时，优选条件为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑-6-磺酰胺基甲基盐酸盐(HOBt)；以及当W为咪唑类时，优选条件为于DCM中的三吡咯烷子基溴化六氟磷酸盐(PyBrOP)和二异丙基乙胺(DIEA)。
在合适碱(例如NEt3)的存在下，磺酰氯WSO2Cl或磺酰溴WSO2Br与式1-2化合物反应可制备式1-4化合物(其中X为-SO2-)。在合适碱(例如NEt3)的存在下，使式1-2化合物与酰亚胺化物(imidates)WC(C＝NH)ORs(其中Rs为C1-C4烷基，优选甲基或乙基)反应可得到式1-4化合物(其中X为-C(＝NH)-)。或者，在路易斯酸(例如三甲基铝)(见R.Garigipati，Tetrahedron Lett.，311969-71(1990))、氯化铜(I)(见G.Rousselet等，Tetrahedron Lett.，346395(1993))或Ln(III)盐(见J.Fosberg等，J.Org.Chem.，521017(1987))的存在下，使式1-2化合物与腈WCN反应可生成式1-4化合物。最后，根据以上概述的操作，对式1-2化合物与酸WCO2H进行偶合生成酰胺，然后用NH4Cl/Me3Al处理(如以上Garigipati，同前)，得到这些化合物(当X为-CO-)。
根据用于脲形成的标准合成步骤，在诸如三烷基胺(例如DIEA)等酸清除剂的存在下，使式1-2化合物与异氰酸酯WNCO反应(其中Ra为H)或者与氨基甲酰氯WN(Ra)COCl反应(其中Ra不为H)可得到式1-4化合物(其中X为-CON(Ra)-)。
在合适还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，使式1-4化合物与醛WCHO(其中Ra和Rb为H)或酮WCORa(其中Rb为H)反应可得到式1-4化合物(其中X为-CRaRb-)(例如见，A.F Abdel-Magid等，J.Org.Chem.，613849-62(1996))。或者，在碱(例如K2CO3或NEt3)的存在下，使式WCRa-L2化合物(其中L2为合适的离去基团，如-Br、-I、-Cl、-OMs或-OTs)与式1-2化合物反应可得到式1-4化合物。
分别用P2S5(例如见，J.S.Davidson，Synthesis.，359-61(1979))或Lawesson’s试剂(S.-O.，Lawesson等，Bull.Soc.Chim.Belg.87，223，293(1978)；综述参见M.P.Cava和M.I.Levinson，Tetrahedron，415061(1985))处理式1-4化合物(其中X为-CO-或-CON(Ra)-)可得到式1-4化合物(其中X为-CS-或-CS(NRa)-)。
应理解的是，存在于式I中环A上的任选取代可存在于原料1-1或原料1-3中，在这种情况下，所述取代将贯穿于方案1所概括的合成过程。或者，可以下述多种方式引入式I化合物的各种取代基，从而提供用于列出针对式I的任选取代，尤其还可进一步用于制备式II、III和IV的化合物。可在方案1的任何步骤之前或当中，对存在于式1-1或1-3中环A上的离去基团进行取代。当此类离去基团(优选氟或氯)被式1-3的硝基活化以适于亲核攻击时，该离去基团可遭受氨及叠氮阴离子或者遭受胺、醇、硫醇和其它亲核剂(在合适碱(例如K2CO3、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)或NEt3)的存在下)的直接亲核芳香取代。当离去基团适于金属催化偶合(优选溴或三氟甲磺酰氧基)时，可进行大量的交叉偶合反应(例如Suzuki反应或Stille反应，如上文对引入R2Y(其中Y为直接连接键)所讨论的)。可采用的其它的金属催化偶合反应包括芳族氨基化及芳族酰胺化和杂芳族氨基化及杂芳族酰胺化(综述参见S.L.Buchwald等，Top.Curr.Chem.，219131-209(2001)，和J.F.Hartwig，于“Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis，”WileyInterscience，NY(2002))。
有时候，式1-4的取代基可进一步进行下述衍生以提供式I的各种例子。根据标准合成方法(Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，JohnWiley and Sons，Inc.，NY(1991))可脱除式1-4化合物上的保护基，然后进行进一步衍生。对式1-4化合物进行进一步衍生以提供式1-5化合物的例子包括但不限于当式1-4化合物含有伯胺或仲胺时，可使胺在诸如三乙酰氧基硼氢化钠等还原剂的存在下(见上述Abdel-Magid的参考文献)与醛或酮反应以实现还原烷基化；使胺在上述酰胺键形成试剂的存在下与酰基氯或羧酸反应生成酰胺；使胺与磺酰氯反应生成磺酰胺；使胺与异氰酸酯反应生成脲；使胺在上述钯催化剂(见上述Buchwald和Hartwig的参考文献)的存在下与芳基卤化物或杂芳基卤化物反应生成芳基胺和杂芳基胺。此外，当式1-4化合物含有芳基卤化物或杂芳基卤化物时，这些化合物可与硼酸进行金属催化反应(例如上述Suzuki偶合或Stille偶合)，或者与胺或醇进行金属催化反应(Buchwald或Hartwig型偶合，见上述Buchwald和Hartwig的参考文献)。当式1-4化合物含有氰基时，在酸性条件或碱性条件下，可将该基团水解成酰胺或酸。可将碱性胺氧化成N-氧化物，反之，可将N-氧化物还原成碱性胺。当式1-4化合物含有无环硫化物或环状硫化物(如式III化合物的情况)时，可将该硫化物进一步氧化成相应的亚砜或砜(如上文所述化合物，其中Y为-SO-或-SO2-)。
实施例1 在氩气下，向带有搅拌棒和维格勒(Vigreaux)柱的烧瓶中加入2-甲酰-5-呋喃甲酸(2.8g，20mmol)、盐酸羟胺(2.7g，40mmol)和无水吡啶(50mL)。将混合物加热至85℃，加入乙酸酐(40mL)，搅拌混合物3小时。冷却至60℃后加入水(250mL)，室温(RT)下搅拌混合物70小时。用浓盐酸将混合物酸化至pH为2，用3∶1的二氯甲烷-异丙醇萃取(8×100mL)。合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥以及真空浓缩，得到棕黄色固体状标题化合物(1.26g，46％)。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)δ14.05(brs，1H)，7.74(d，1H，J＝3.8Hz)，7.42(d，1H，J＝3.8Hz).
实施例25-氰基-呋喃-2-甲酸(2-呋喃-2-基-苯基)-酰胺 a)2-呋喃-2-基-苯胺
在氩气下，在2-溴苯胺(100mg，0.58mmol)和2-呋喃硼酸(65mg，0.58mmol)的混合物中加入脱气的2M Na2CO3水溶液(3.0mL，6.0mmol)、Pd(PPh3)4(34mg，0.030mmol)、乙醇(3mL)和甲苯(6mL)。80℃下搅拌混合物3小时。冷却至RT后，加入乙酸乙酯(EtOAc)(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)，真空浓缩有机层。将所得残渣从二氯甲烷和甲醇中浓缩出来后经硅胶制备TLC(10％乙酸乙酯∶己烷)纯化得到浅棕色油状的标题化合物(45mg，51％)。
1H-NMR(CDCl3；400 MHz)δ 7.50-6.50(m，7H)，4.23(br s，2H).
b)5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-呋喃-2-基-苯基)-酰胺 在氩气下，在2-氰基-5-呋喃甲酸(按实施例1制备，41mg，0.30mmol)中加入二氯甲烷(10mL)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(100μL)和草酰氯(29μL，0.33mmol)，搅拌混合物35分钟。真空脱除溶剂，将残渣从甲苯(2×5mL)中浓缩出来，溶于DMF(4mL)中并加到2-呋喃-2-基苯胺(按上一步骤制备，50mg，0.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(157μL，0.901mmol)的DMF(2mL)溶液中。3.25小时后，加入另一当量份酰基氯(0.30mmol，如上制备)，室温下搅拌混合物67小时。将混合物倾入饱和碳酸氢钠(50mL)中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥以及真空浓缩。残渣用硅胶制备薄层色谱(TLC)(用30％乙酸乙酯∶己烷洗脱)纯化，得到浅棕黄色固体状的标题化合物(9.5mg，11％)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.90(brs，1H)，8.49(dd，1H，J＝7.4，1.1 Hz)，7.68(dd，1H，J＝1.8，0.7Hz)7.38(m，1H)，7.30(d，1H，J＝3.7 Hz)7.23(d，1H，J＝3.7 Hz)7.20(dd，1H，J＝7.5，1.2Hz)，6.71(dd，1H，J＝3.4，0.7Hz)，6.61(m，1H).LC-MS(ESI，m/z)对于C16H11N2O3的计算值279.1(M+H)；实测值279.1.
实施例3
5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-呋喃-3-基-苯基)-酰胺 a)2-呋喃-3-基-苯胺 在氩气下，在2-溴苯胺(200mg，1.16mmol)和3-呋喃硼酸(130mg，1.16mmol)的混合物中加入2M Na2CO3水溶液(6.0mL，12mmol)、Pd(PPh3)4(68mg，0.06mmol)、乙醇(6mL)和甲苯(12mL)。80℃下搅拌混合物3小时。冷却至RT后，加入EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)，分层。真空浓缩有机层。将所得残渣从二氯甲烷和甲醇中浓缩出来后经硅胶制备TLC(10％乙酸乙酯∶己烷)纯化得到浅棕色油状的标题化合物(109mg，59％)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ7.66(dd，1H，J＝1.9，1.6z)，7.52(t，1H，J＝1.7Hz)7.21(dd，1H，J＝7.6，1.6Hz)，7.13(m，1H)，6.82-6.80(m，1H)，6.78-6.76(m，1H)，7.64(dd，1H，J＝1.8，0.8Hz)，3.85(brs，2H).
b)5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-呋喃-3-基-苯基)-酰胺 在氩气下，在2-氰基-5-呋喃甲酸(按实施例1制备，93mg，0.68mmol)中加入二氯甲烷(20mL)、DMF(50μL)和草酰氯(65μL，0.75mmol)，搅拌混合物25分钟。真空脱除溶剂，将棕色固体残渣溶于DMF(4mL)中并加到2-(3-呋喃基)苯胺(按上一步骤制备，109mg，0.68mmol)和DIEA(355μL，2mmol)的DMF(8mL)溶液中。室温下搅拌混合物2小时30分钟，然后在60℃下搅拌17小时。将混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，用二氯甲烷(3×30mL)萃取。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥以及真空浓缩。粗品残渣用硅胶制备TLC(用30％乙酸乙酯∶己烷洗脱)纯化，得到浅棕黄色固体状的标题化合物(23mg，12％)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.41(brs，1H)，8.36(d，1H，J＝8.4Hz)，7.66-7.64(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.29-7.20(m，3H)，7.23(d，1H，J＝3.7Hz)，7.20(dd，1H，J＝7.5，1.2Hz)，6.71(dd，1H，J＝3.4，0.7Hz)，6.65(m，1H).LC-MS(ESI，m/z)对于C16H11N2O3的计算值279.1(M+H)；实测值279.1.
实施例45-氰基-呋喃-2-甲酸联苯-2-基酰胺 在氩气下，在2-氰基-5-呋喃甲酸(按实施例1制备，100mg，0.73mmol)中加入二氯甲烷(20mL)、DMF(50μL)和草酰氯(70μL，0.8mmol)，搅拌混合物1小时。真空脱除溶剂，将深黄色油状残渣溶于二氯甲烷(10mL)中，加到2-氨基联苯(56mg，0.33mmol)和DIEA(173μL，0.993mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。室温下搅拌混合物17小时，倾入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥以及真空浓缩。所得残渣用硅胶制备TLC(用30％乙酸乙酯∶己烷洗脱)纯化，得到米色固体状的标题化合物(24mg，11％)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ 8.44(dd，1H，J＝8.2，0.9Hz)，8.32(brs，1H)，7.57-7.24(m，9H)，7.42-7.36(m，2H)，7.21(d，1H，J＝3.7Hz)，7.14(d，1H，J＝3.7Hz)，LC-MS(ESI，m/z)对于C18H13N2O2的计算值289.1(M+H)；实测值288.9.
实施例55-氰基-呋喃-2-甲酸[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺 a)2-(1H-吡唑-3-基)-苯胺 在3-(2-硝基苯基)-1H-吡唑(Butt Park Ltd.)(100mg，0.53mmol)中加入甲醇(10mL)，在氩气下对该溶液进行脱气。在该溶液中加入10％钯-碳(100mg)，在氢气(1个大气压)下，室温下搅拌混合物50分钟。使混合物过滤通过硅藻土短柱，用甲醇将产物从柱中洗出，真空脱除溶剂，得到无色结晶固体状标题化合物(84mg，定量产率)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ7.55(d，1H，J＝2.3Hz)，7.51(m，1H)，7.14(m，1H)，7.79-6.75(m，2H)，6.62(m，1H，J＝2.4).LC-MS(ESI，m/z)对于C9H10N3的计算值160.1(M+H)；实测值160.1.
b)5-氰基-呋喃-2-甲酸[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺在氩气下，在2-氰基-5-呋喃甲酸(按实施例1制备，69mg，0.5mmol)中加入二氯甲烷(10mL)、DMF(50μL)和草酰氯(48μL，0.55mmol)，搅拌混合物1小时。真空脱除溶剂，将残渣从甲苯(5mL)中浓缩出来后溶于二氯甲烷(5mL)中。将该溶液加到2-(1H-吡唑-3-基)-苯胺(按上一步骤制备，80mg，0.5mmol)和DIEA(261μL，1.5mmol)的二氯甲烷(5mL)搅拌溶液中。室温下搅拌混合物2.5小时，倾入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用二氯甲烷(3×30mL)萃取。有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥以及真空浓缩。所得残渣用硅胶制备TLC(用10％甲醇∶二氯甲烷洗脱)纯化，得到米色固体状标题化合物(39mg，28％)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.41(brs，1H)，8.36(d，1H，J＝8.4Hz)，7.66-7.64(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.29-7.20(m，3H)，7.23(d，1H，J＝3.7Hz)，7.20(dd，1H，J＝7.5，1.2Hz)，6.71(dd，1H，J＝3.4，0.7Hz)，6.65(m，1H)，LC-MS(ESI，m/z)对于C15H11N4O2的计算值279.1(M+H)；实测值279.0.
实施例65-氰基-呋喃-2-甲酸(2-环己-1-烯基-苯基)-酰胺 a)2-环己-1-烯基-苯胺 在氩气下，在2-溴苯胺(136mg，0.79mmol)和环己烯-1-基-硼酸(100mg，0.79mmol)的混合物中加入2M碳酸钠水溶液(4.0mL，8.0mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(46mg，0.04mmol)、甲苯(8mL)和乙醇(4mL)，80℃下搅拌混合物4小时。使混合物冷却至室温，倾入乙酸乙酯(40mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)洗涤，真空脱除溶剂。所得固体经硅胶制备TLC纯化(用乙腈∶己烷∶二氯甲烷(10∶50∶40)洗脱，再次用乙腈∶己烷∶二氯甲烷(5∶30∶70)洗脱)得到无色玻璃状标题化合物(30mg，22％)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ7.05-6.96(m，2H)，6.74-6.68(m，2H)，5.76(m，1H)，3.76(brs，2H)，3.21(m，4H)，2.40-2.14(m，4H)，1.80-1.66(m，4H).LC-MS(ESI，m/z)对于C12H16N的计算值174.1(M+H)；实测值174.1.
b)5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-环己-1-烯基-苯基)-酰胺按照实施例5步骤(b)的操作，用2-氰基-呋喃-2-甲酸(按实施例1制备，56mg，0.22mmol)和2-环己-1-烯基-苯胺(按上一步骤制备，30mg，0.4mmol)制备标题化合物。用硅胶制备TLC(用10％甲醇∶二氯甲烷洗脱)纯化所得残渣，得到米色固体状标题化合物(19mg，38％)1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ 8.82(brs，1H)，8.42(d，1H，J＝7.8，0.8Hz)，7.32-7.12(m，5H)，5.88(m，1H)，2.32-2.23(m，4H)，1.84(m，4H).LC-MS(ESI，m/z)对于C18H17N2O2的计算值293.1(M+H)；实测值293.1.
实施例75-氰基-呋喃-2-甲酸(2-环己基苯基)-酰胺 a)(2-环己基苯基)-氨基甲酸叔丁酯 在2-环己基苯甲酸(335mg，1.64mmol)的无水叔丁醇(3.5mL)溶液中先后加入三乙胺(457μL，3.28mmol)和随后叠氮化磷酸二苯酯(388μL，1.80mmol)。搅拌5分钟后将混合物在80℃加热，保持3小时。然后将混合物冷却至室温，浓缩得到无色油，使该油静置结晶。经5-g二氧化硅固相萃取(SPE)柱色谱纯化(用二氯甲烷洗脱)，得到无色结晶固体状标题化合物(330mg，73％)，质谱(ESI，m/z)对于C17H25NO2的计算值，176.1(M-Boc+2H)，实测值176.6.
b)2-环己基苯胺三氟乙酸盐 在(2-环己基苯基)-氨基甲酸叔丁酯(按上一步骤制备，89.1mg，0.324mmol)中加入3mL三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(12∶12∶1 v/v/v)混合物，室温下搅拌溶液1.5小时。浓缩溶液得到无色结晶固体状标题化合物(130mg，73％)，质谱(ESI，m/z)对于C127H17N的计算值，176.1(M+H)，实测值176.2.
c)5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-环己基苯基)-酰胺 按照实施例5步骤(b)的操作，用5-氰基呋喃-2-甲酸(按实施例1制备，25.5mg，0.186mmol)、草酰氯(32.4μL，0.372mmol)、2-环己基苯胺三氟乙酸盐(64.6mg，0.223mmol)和DIEA(64.8μL，0.197mmol)制备标题化合物。40-80％二氯甲烷-己烷洗脱下，对所得残渣进行5-g二氧化硅SPE柱色谱纯化，得到白色固体状标题化合物(45.8mg，84％)1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ 8.06(brs，1H)，7.88(m，1H) 7.34(m，1H)，7.2-7.3(m，3H被CHCl3峰部分遮盖)，2.66(m，1H)，1.82-1.94(m，5H)，和1.29-1.53(m，5H).质谱(ESI，m/z)对于C181H18N2O2的计算值，295.1(M+H)，实测值294.9.
IV结果用自身磷酸化、荧光偏振竞争性免疫分析测定所选择的式I化合物所显示的c-fms抑制效力。在黑色96孔微板(LJL BioSystems)上进行分析。所使用的分析缓冲液为100mM 4-(2-羟乙基)哌嗪1-乙磺酸(HEPES)(pH7.5)、1mM 1，4-二硫代-DL-苏糖醇(DTT)、0.01％(v/v)吐温-20。临分析前，用含有4％二甲基亚砜(DMSO)的分析缓冲液稀释化合物。向各孔中加入5μL化合物，然后加入3μL含有33nM c-fms(Johnson&Johnson PRD)和16.7mM MgCl2(Sigma)的分析缓冲液混合物。加入2μL含5mM ATP(Sigma)的分析缓冲液引发激酶反应。分析液中的终浓度为10nM c-fms、1mM ATP、5mM MgCl2、2％DMSO。在各板中进行对照反应在阳性对照孔和阴性对照孔中，用分析缓冲液(制成4％，于DMSO中)代替化合物；此外，阳性对照孔中加入1.2μL 50mM乙二胺四乙酸(EDTA)。
室温下孵育各板45分钟。孵育结束时，用1.2μL 50mM EDTA猝灭反应物(此时不向阳性对照孔中加入EDTA见上)。孵育5分钟后，分别向各孔加入10μL抗磷酸酪氨酸抗体(10X)、PTK绿色示踪物(10X(涡旋))、FP稀释缓冲液的1∶1∶3混合物(均购自PanVera，产品目录号P2837)。盖上板盖，室温下孵育30分钟，在分析仪上读取荧光偏振。仪器设置为485nm激发光滤光器；530nm发射光滤光器；Z高度孔的中间；G因素0.93。在这些条件下，阳性对照和阴性对照的荧光偏振值分别约为300和150，这些值用于定义对c-fms反应的100％抑制和0％抑制。IC50报告值是三次独立测量的平均值。
表1列举了本发明式I和式II的代表性化合物表1
ND未测定
权利要求
1.一种式I的化合物或其溶剂合物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐 其中A为苯基、萘基或联苯基，其各自可任选地被一个或多个以下基团取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、磺酰胺基烷基、胍基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或为具有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-7元单环杂芳环或8-10元双环杂芳环，其可任选地被一个或多个以下基团取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、磺酰胺基烷基、胍基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；R1为-H、芳基、-CORa、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-SO2Ra或-SO2NRaRb；X为-CO-、-C(＝NH)-、-CS-、-CON(Ra)-、-CS(NRa)-、-SO2-或-CRaRb-；Y为-S-、-SO-、-SO2-、-O-或直接连接键；R2为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个卤素取代；以及W为苯基、萘基或联苯基，其各自可任选地被一个或多个以下基团取代C1-4烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-NHCORaRb、-NHSO2Ra、-NO2、-SORa、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或为具有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-6元单环杂环或单环杂芳环或8-10元双环杂环或双环杂芳环，其可任选地被以下基团取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-OCO-烷基氨基、-OCO-烷基酰胺基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；其中Ra和Rb独立为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基。
2.式II的权利要求1所述的化合物或其溶剂合物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐 其中A为苯基，其可任选地被一个或多个以下基团取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、磺酰胺基烷基、胍基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；Y为直接连接键、-O-或-S-；R2为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个卤素取代；以及W为呋喃基、咪唑基或吡咯基，其各自可任选地被以下基团取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-OCO-烷基氨基、-OCO-烷基酰胺基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；其中Ra和Rb独立为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基。
3.权利要求2所述的化合物，其中A为苯基；Y为直接连接键、-O-或-S-；R2为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个卤素取代；以及W为可任选被-CN或-NO2取代的呋喃基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中A为苯基；Y为直接连接键；R2为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；W为氰基呋喃基。
5.权利要求4所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物为下列化合物之一5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-环己-1-烯基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸联苯-2-基酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-呋喃-2-基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-噻吩-2-基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-噻吩-3-基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-呋喃-3-基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-环己基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中A为苯基；Y为-O-或-S-；R2为烷基，其任选地被至多5个卤素取代；W为硝基呋喃基。
7.权利要求6所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物为5-硝基-呋喃-2-甲酸[2-(2-氯-1，1，2-三氟-乙基硫烷基)-苯基]-酰胺或5-硝基-呋喃-2-甲酸(2-乙氧基苯基)-酰胺。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
9.一种抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法，其包括使所述激酶与有效抑制量的至少一种权利要求1所述的化合物接触。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述蛋白酪氨酸激酶为c-fms。
11.一种治疗哺乳动物炎症的方法，其包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物。
12.一种治疗哺乳动物癌症的方法，其包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物。
13.一种治疗哺乳动物心血管疾病的方法，其包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物。
14.一种治疗哺乳动物肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、炎症性肠病、假体故障、结节病、充血性阻塞性肺病、胰腺炎、HIV感染、银屑病、糖尿病、肿瘤相关的血管生成、再狭窄、精神分裂症或早老性痴呆的方法，其包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物。
15.一种药物剂型，其包含药学上可接受的载体和约0.5mg-约10g的至少一种权利要求1所述的化合物。
16.根据权利要求15所述的剂型，其适合于胃肠外给药或口服给药。
全文摘要
本发明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶、尤其是c－fms激酶的式(I)化合物及其溶剂合物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中A、R
文档编号A61K31/16GK101087773SQ200580044173
公开日2007年12月12日 申请日期2005年10月20日 优先权日2004年10月22日
发明者M·R·普莱尔, N·拜恩杜尔, B·M·布兰德特, N·查哈, R·J·佩奇, D·阿斯加里, T·乔治迪斯 申请人:詹森药业有限公司