专利名称：Gaba的制作方法
技术领域：
本发明涉及GABAB受体激动剂用于治疗以及预防咳嗽的用途。
背景技术：
GABA(4-氨基丁酸)是哺乳动物神经系统中主要的抑制性神经递质。GABA激活三类具有不同特性的主要受体，即GABAA、GABAB和GABAC。已知GABAB受体激动剂用于治疗CNS疾病，例如脊髓痉挛的肌肉松弛、心血管疾病、哮喘、胃肠动力紊乱例如肠应激综合征(IBS)(WO01/42252)，并作为促动力药(prokinetic)和镇咳药(EP0506853)。也已揭示GABAB受体激动剂用于治疗呕吐(WO96/11680)，和用于抑制一过性下食管括约肌松弛(WO98/11885)。
所研究的大部分GABAB受体激动剂为巴氯芬(4-氨基-3-(氯苯基)丁酸)，尤其可在瑞士专利第CH449,046号中了解。作为抗痉挛药，巴氯芬业已使用数年。EP0319482揭示了(3-氨基丙基)甲基次膦酸(3-APMPiA)，而EP0356128阐述了该特定化合物在治疗中作为有效GABAB受体激动剂的用途。EP0181833揭示了取代的3-氨基丙基次膦酸(3-APPiA)，业已发现其对GABAB受体位点具有极高的亲和力。这些化合物与巴氯芬类似，可用作例如肌肉松弛药。EP0463969和FR2722192二者涉及4-氨基丁酸衍生物，其在丁基链的3-碳位置具有不同杂环取代基。WO01/42252和WO01/41743揭示了对一种或多种GABAB受体具有亲和力的新型化合物，和这些活性化合物在治疗中的用途。EP0506853揭示GABAB选择性激动剂用于治疗哺乳动物咳嗽的用途。在J Med Chem.(1995)，38，32973312中讨论了几种次膦酸类似物与其对GABAB受体的亲和力以及其肌肉松弛药作用方面的结构-活性关系。
仍然需要不具有影响呼吸频率缺点而具有可接受的生物利用度的咳嗽治疗。因此，本发明的目标为发现用于治疗咳嗽的新疗法。
发明概述本发明涉及作为GABAB激动剂的某些化合物用于治疗以及预防咳嗽的用途。
因此，本发明一方面涉及式(I)化合物以及其药学上可接受盐、溶剂化物或光学异构体用于制备咳嗽治疗药的用途， 其中R1代表羟基、卤素或氧代基。本发明一实施方案涉及所述式(I)化合物用于制备咳嗽治疗药的用途，其中R1为氟。
有用的本发明式(I)化合物实例为(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸、(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸、(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸、(3-氨基-2-氟-1-甲基丙基)次膦酸、(3-氨基-2-氧代丙基)次膦酸、(2S)-(3-氨基-2-羟基丙基)次膦酸、(R)-(3-氨基-2-羟基丙基)次膦酸和(3-氨基-1-氟-2-羟基丙基)次膦酸。
本发明另一方面涉及式(II)化合物以及其药学上可接受盐、溶剂化物或光学异构体用于制备咳嗽治疗药的用途， 其中R2代表氢、羟基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基或卤素；R3代表氢、C1-C7烷基(任选被羟基、巯基、C1-C7烷氧基、C1-C7硫代烷氧基、芳基或杂芳基取代)、芳基或杂芳基；条件为R2和R3并非同时为氢。
本发明再一方面涉及式(III)化合物以及其药学上可接受盐、溶剂化物或光学异构体用于制备咳嗽治疗药的用途， 其中R4代表氢、羟基或卤素；R5代表氢、羟基、巯基、卤素或氧代基；R6代表氢或C1-C7烷基(任选被羟基、巯基、C1-C7烷氧基、C1-C7硫代烷氧基、芳基或杂芳基取代)、芳基或杂芳基。
有用的本发明式(III)化合物实例为(3-氨基-2-氟丙基)亚磺酸、(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)亚磺酸、(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)亚磺酸、(2S)-(3-氨基-2-羟基丙基)亚磺酸、(2R)-(3-氨基-2-羟基丙基)亚磺酸和(3-氨基-2-氧代丙基)亚磺酸。
本发明另一方面为如上所定义的式(I)、式(II)和式(III)化合物中任一种用于预防咳嗽的用途。本文所提及术语“预防”包括抑制咳嗽。此外，本发明“预防”作用提供抑制咳嗽反射。
本发明又一方面涉及用于治疗咳嗽的方法，其包括将如上所定义的药学上和药理学上有效量的式(I)、式(II)和式(III)化合物，给予需要这种治疗的受治疗者。按照本发明的一实施方案，所述治疗为预防咳嗽。按照本发明另一实施方案，所述咳嗽为慢性咳嗽。
咳嗽是外来物质如感染、有害烟雾或粉尘刺激呼吸道(即喉、咽和气道)时所刺激的一种排出性反射。这导致突然排除气体，从引起刺激的物质中清除出呼吸通道。因此，咳嗽反射相当复杂，尚未完全了解。许多外周部位(包括鼻、耳道、鼻咽、肺内支气管和腹膜表面)与骨髓中的咳嗽中心相连，这些部位的受体刺激也可导致咳嗽。
有不同种咳嗽；某些咳嗽为非排痰性的，也称为干咳，而其他的咳嗽为排痰性(痰液被带出来)。咳嗽也可为急性或慢性。咳嗽也可为自发性和自主性。患有咳嗽的对象经常经历令人烦恼的所述咳嗽，由于例如睡眠问题，咳嗽通常将影响生活质量，因此，降低了患者的生产力。因此，本发明涉及改善患有咳嗽的对象的生活质量。
咳嗽，尤其是慢性咳嗽，是由一种或多种因素引起的，这些因素包括过敏和哮喘、也称为COPD的慢性阻塞性肺部疾病(例如慢性支气管炎)、也称为URTI的上呼吸道感染(可引起一过性气道高反应性)、导致后鼻滴注的窦炎、急性病毒性感染、癌症(支气管癌或食道癌)、间质性肺病(例如肺气肿或结节病)、胃食管返流性疾病(GERD)、支气管扩张、慢性肺感染(例如肺结核)、复发性吸入、来自胸内物质(例如胸腔动脉瘤)的压力、刺激耳中的咳嗽受体、淋巴管性转移癌、反应性气道功能障碍综合征、声带功能障碍、plentitis、精神因素、血管紧张肽转换酶诱导的咳嗽、药物相关性因素(ACE抑制剂和β阻滞剂)、充血性心力衰竭和吸烟以及其他环境刺激物。
本说明书和权利要求通篇所用措词咳嗽包括慢性咳嗽、急性咳嗽以及非排痰性咳嗽、排痰性咳嗽、自发性咳嗽和自主性咳嗽。根据Kardos P等(The German Respiratory Society`s Guideline for theDiagnosis and Treatment of Patients with Acute and Chronic CoughMedizinische Klinik 2004；99(8)468-75)，术语慢性咳嗽定义为持续超过8周的咳嗽。然而，也可将慢性咳嗽定义为持续超过3周的咳嗽，或持续超过2个月的咳嗽。根据上述参考文献，术语“急性咳嗽”也定义为持续不超过8周的咳嗽。
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
在式(I)定义中，应该理解当R1为氧代基时，R1和碳之间的键为双键，即羧基。在本发明范围内，也应该理解当R5为氧代基时，R5和碳之间的联结为双键，即羧基。
术语“C1-C7烷基”包括直链、支链或环状烷基，例如C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基或正丁基，也包括异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基，但也可为C5-C7烷基，例如戊基、己基或庚基。
在本说明书中，术语“C1-C7烷氧基”应该理解为包括例如C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基，也包括异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，但也可为C5-C7烷氧基，例如戊氧基、己氧基或庚氧基。
术语“C1-C7硫代烷氧基”例如为C1-C4硫代烷氧基，例如硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代正丙氧基或硫代正丁氧基，也为硫代异丙氧基、硫代异丁氧基、硫代仲丁氧基或硫代叔丁氧基，但也可为C5-C7硫代烷氧基，例如硫代戊氧基、硫代己氧基或硫代庚氧基。
本文所用术语“芳基”意指含6-14个碳原子的芳香环，包括单环和多环环系统两种情况，例如苯基或萘基，其任选被一个或多个例如以下的取代基所取代C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺或腈。
本文所用术语“杂芳基”包括含5-14个碳原子的杂芳香环，包括单环和多环环系统两种情况，其中一个或几个环原子为氧、氮或硫。杂芳基任选被一个或多个例如以下的取代基取代C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺或腈。
式(I)、式(II)和式(III)化合物具有两性性质，可呈现内盐形式。它们也可形成酸加成盐和与碱成盐。这些盐尤其为药学上可接受酸加成盐，以及与碱形成的药学上可接受盐。用于形成这类盐的合适酸包括例如无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；或有机酸，例如磺酸和羧酸。与碱形成的盐例如为碱金属盐，例如钠或钾盐，或碱土金属盐，例如钙或镁盐，以及铵盐，例如与氨或有机胺形成的盐。
某些式(I)、式(II)和式(III)化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应该理解，本发明涵盖所有这样的光学异构体、非对映异构体和几何异构体。当分子中存在一个或多个立体中心时，式(I)、式(II)和式(III)化合物可呈立体异构体混合物形式，即非对映异构体和/或外消旋物的混合物，或呈单一立体异构体形式，即单一对映异构体和/或非对映异构体。化合物也可呈溶剂化物形式，例如水合物。式(I)、式(II)和式(III)化合物的任何这类盐、异构体或其他形式用于治疗以及预防咳嗽的用途在本发明范围内。
式(I)、式(II)和式(III)化合物或其盐、溶剂化物或立体异构体从例如WO01/42252和WO01/41743中可知，这些文献也揭示了其制备方法。
在文献中，具有连接到磷的氢原子的次膦酸也称为亚膦酸。然而，这些是同一类化合物的两个名称，两个名称都可使用。
药物制剂就临床应用而言，本发明化合物适当地调配为口服给药用药物制剂。对于制剂领域技术人员来说，也可考虑直肠、胃肠外或任何其他合适给药途径。因此，将所述化合物与至少一种药学上和药理学上可接受载体或辅助剂调配。载体可呈固态、半固态或液态稀释剂形式。
在制备本发明口服药物制剂中，将待调配的化合物与固态粉状组分(例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或另外的合适组分)、以及与崩解剂和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠和聚乙二醇蜡)混合。然后，将混合物加工为颗粒剂，或压制为片剂。
软明胶胶囊可用含有一种或多种本发明活性化合物、植物油、脂肪或适用于软明胶胶囊的其他溶媒的胶囊制备。硬明胶胶囊可含有与固态粉状组分联合的活性化合物，固态粉状组分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。
用于直肠给药的剂量单位可制备为(i)呈栓剂形式，其含有与中性脂肪碱混合的活性物质；(ii)呈直肠明胶胶囊形式，其含有与植物油、石蜡油或用于直肠明胶胶囊的其他合适溶媒形成混合物的活性物质；(iii)呈现成的微型灌肠剂形式；或(iv)呈干微型灌肠制剂，其在临给药前重建于合适溶剂中。
用于口服给药的液体制剂可制备为糖浆剂或混悬剂形式，例如溶液剂或混悬剂，其含有所述活性化合物和由糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇混合物组成的其余制剂组分。需要时这些液体制剂可含有着色剂、矫味剂、糖精和羧甲基纤维素或其他增稠剂。用于口服给药的液体制剂也可制备为干粉形式，以在临用前用合适溶剂重建。
用于胃肠外给药的溶液剂可制备为存于药学上可接受溶剂中的本发明化合物溶液。这些溶液剂也可含有稳定组分和/或缓冲组分，其以安瓿或管形瓶形式分发为单位剂量。用于胃肠外给药的溶液剂也可制备为干制剂，以在临用前用合适溶剂重建。
在本发明一方面，可每天给予一次或两次GABAB受体激动剂，其视患者病证的严重程度而定。典型的GABAB受体激动剂的日剂量为0.1-100kg待治疗对象体重，但这将视各种因素而定，所述因素例如为给药途径、患者的年龄和体重以及患者病证的严重程度。
也可通过口服吸入或鼻内吸入给予本发明化合物。它们也适于从干粉吸入器、压力定量吸入器或喷雾器中给予。当从压力吸入器中给予所述化合物时，所述化合物悬浮于或溶解于液体喷射剂混合物中。当通过喷雾器来给予所述化合物时，所述化合物可作为单位剂量或多剂量装置呈含或不含合适pH或渗透压调节剂的雾化悬浮液或溶液形式。
业已令人惊讶地发现，某些GABAB受体激动剂化合物可用于治疗和/或预防咳嗽，而不影响受治疗者的呼吸频率。另外，这些化合物也具有下述重要特性极高的生物利用度，极好的半衰期，可呈适于口服给药的形式。
为了制备用于治疗以及预防咳嗽的药物，本发明GABAB化合物也可与不同类型的活性化合物(例如质子泵抑制剂、ACE抑制剂或β阻滞剂和β2-激动剂)联合。
生物学评价本发明将进一步通过下面的实施例来描述。然而，这些实施例不能以任何方式解释为对本发明的限制。
I.评估GABAB受体激动剂通过中枢作用和周围作用预防咳嗽和反射性支气管痉挛的能力实验设计在清醒豚鼠中引发柠檬酸诱导性咳嗽。将雄性Hartley豚鼠(300-400g)置于具有连续气流的室中。室中的正压和负压变化用于监测呼吸作用的呼气阶段和吸气阶段。将喷雾器与空气泵串联，使得可以递送柠檬酸(0.1-1M)气雾剂。
基于呼吸操作法的目测表象、特征性声音并通过特征压力痕迹(signature pressure trace)来定义咳嗽，特征压力痕迹的特征为产生10-20倍于潮式呼吸相关压力的正室压力的呼气作用力(effort)，而呼气作用力之前为快速明显的吸气作用力。数字记录所有数据。在每次实验中，测定咳嗽的总次数和引发1、2和5次咳嗽的柠檬酸的估计浓度。
在该研究中采用四个治疗小组溶媒对照、巴氯芬、(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸和(3-氨基丙基)次膦酸(3-APPiA)。在启动咳嗽攻击之前30分钟以1mg/kg皮下给予GABAB受体激动剂。以另外几个剂量(0.1-10mg/kg)研究在1mg/kg的剂量时表现出镇咳作用的GABAB受体激动剂，以测定相对效力。为了努力揭示镇咳作用，以10和30mg/kg研究在1mg/kg剂量时即使具有镇咳活性也表现出活性很小的激动剂。为了评价这些化合物的CNS镇静作用，评估了其对呼吸频率和呼吸方式(吸入和呼出次数)的作用，并与对照比较。
结果A.在清醒豚鼠中通过皮下给予GABAB激动剂抑制柠檬酸诱导性咳嗽表1由柠檬酸引发的咳嗽的累积次数溶媒、巴氯芬和(3-氨基丙基)甲基次膦酸(SKF97541)的作用
n＝豚鼠的数量表2由柠檬酸引发的咳嗽的累积次数(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸的作用
n＝豚鼠数量表3由柠檬酸引发的咳嗽的累积次数3-APPiA的作用
n＝豚鼠数量B.在清醒豚鼠中皮下给予GABAB激动剂对基线呼吸频率的作用表4B研究的结果
II.药物动力学性质评估在本研究中，狗接受静脉和口服给予治疗剂量的下列单种药物3-APPiA、(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸(A)、(2S)-(3-氨基-2-羟基丙基)次膦酸(B)、(3-氨基-2-氧代丙基)次膦酸(C)和3-氨基-2-氟丙基)次膦酸(D)。通过LC-MS测定各化合物的血浆浓度。总血浆清除率(CL)、半衰期(T1/2)、稳态分布容积(Vss)、口服有效性(F)的平均值概述于表5中。
实验设计使用8只雌性Beagle狗和4只Labrador狗。通过在耳上刺上号码来识别这些狗。这些动物可随意饮水，一天在大约下午1点喂食一次(GLP食物)。在实验当天，狗从前一天大约下午1点后不喂食，直到给药后6小时才能喂食。
在前腿浅表静脉(给药后2小时期间该静脉不能用于采血)中静脉内给予或通过管饲法口服给予试验制剂。在将管饲管取出之前，用约20mL水漂洗，用20mL空气排空。口服和静脉内给药体积分别为1mL/kg和0.5mL/kg。
在给药前以及给药后5分钟、10分钟、20分钟、40分钟、90分钟、3小时、5小时、8小时和24小时，从前腿浅表静脉采集约2mL血液样品。在肝素化玻璃管(Venoject)中收集血液样品，并离心(10分钟，3000g，+4℃)。然后将血浆转移到塑料管中，贮存在约-20℃待分析。
用WinNonlin Professional(Pharsight Corporation，California，USA)通过无房室分析法计算药物动力学参数。用线性和对数梯形法则组合，来计算从给药时到具有最后可测量血浆浓度的采样时(3、5、8或24小时)血浆浓度-时间曲线(AUC(0-t))下的面积。对于静脉推注给药，通过开始两个浓度时间点的对数线性回归来估计0时的浓度(C(0))。通过增加Ct/k将AUC(0-t)外推为无穷大。Ct为具有可测量浓度的最后血浆样品时间时的预测血浆浓度，k为表观最终速率常数。通过对最后3-5个血浆浓度对时间的对数线性最小平方回归分析可得到Ct和k。表观最终半衰期(t1/2)以ln2/k来计算，其中k为消除常数，即衰减曲线的斜率。
从各个AUC(曲线下面积)和剂量值来计算每只狗的口服生物利用度(F)。计算如下进行(AUCpo·剂量iv/AUCiv·剂量po)·100。
从静脉推注后得到的血浆浓度数据，计算总血浆清除率和分布容积评估值。总血浆清除率(CL)以剂量i.v./AUCi.v.来计算，而稳态分布容积(Vss)以MRTi.v.·CL来计算。静脉给药后的平均驻留时间(MRTi.v.)以静脉推注的AUMC/AUC来计算，其中AUMC为一阶矩-时间曲线下的面积。通过描述性统计学来表示结果。药物动力学参数以几何平均值和范围来表示。
表5.在静脉和口服给药后母狗的药物动力学参数、几何平均值(范围)的概述
权利要求
1.式(I)化合物以及其药学上可接受盐、溶剂化物或光学异构体用于制备咳嗽治疗药的用途， 其中R1代表羟基、卤素或氧代基。
2.权利要求1的用途，其中所述卤素为氟。
3.式(II)化合物以及其药学上可接受盐、溶剂化物或光学异构体用于制备咳嗽治疗药的用途， 其中R2代表氢、羟基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基或卤素；R3代表氢、C1-C7烷基(任选被羟基、巯基、C1-C7烷氧基、C1-C7硫代烷氧基、芳基或杂芳基取代)、芳基或杂芳基；条件为R2和R3不能同时为氢。
4.式(III)化合物以及其药学上可接受盐、溶剂化物或光学异构体用于制备咳嗽治疗药的用途， 其中R4代表氢、羟基或卤素；R5代表氢、羟基、巯基、卤素或氧代基；R6代表氢或C1-C7烷基(任选被羟基、巯基、C1-C7烷氧基、C1-C7硫代烷氧基、芳基或杂芳基取代)、芳基或杂芳基。
5.前述权利要求中任一项的用途，其中所述治疗为预防咳嗽。
6.权利要求1-5中任一项的用途，其中所述咳嗽为慢性咳嗽。
7.一种用于治疗咳嗽的方法，其包括将药学上和药理学上有效量的权利要求1或2中任一项所定义的式(I)化合物给予需要该治疗的对象。
8.一种用于治疗咳嗽的方法，其包括将药学上和药理学上有效量的权利要求3所定义的式(II)化合物给予需要该治疗的对象。
9.一种用于治疗咳嗽的方法，其包括将药学上和药理学上有效量的权利要求4所定义的式(III)化合物给予需要该治疗的对象。
10.权利要求7-9中任一项的方法，其中所述治疗为用于预防咳嗽。
11.权利要求7-10中任一项的方法，其中所述咳嗽为慢性咳嗽。
全文摘要
本发明涉及式(I)和式(II)的次膦酸衍生物以及式(III)的亚磺酸衍生物用于治疗以及预防咳嗽的用途。
文档编号A61P11/00GK101087614SQ200580044655
公开日2007年12月12日 申请日期2005年12月23日 优先权日2004年12月27日
发明者A·莱曼, S·冯昂格 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司