作为5-HT_2c受体激动剂的6-取代的2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂的制作方法

专利名称：作为5-HT_2c受体激动剂的6-取代的2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂的制作方法
专利说明作为5-HT2c受体激动剂的6-取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂 神经递质血清素(5-羟色胺，5-HT)具有丰富的药理学，其由至少七种受体类型的异质群体产生。血清素5-HT2类型进一步细分成至少三种亚型，称为5-HT2A，5-HT2B和5-HT2C。已经分离出5-HT2C受体，并对其进行了表征(Julius，等人，美国专利No.4,985,352)，已经报道缺乏5-HT2C受体的转基因小鼠表现出癫痫发作和导致食物消耗量增加的进食障碍(Julius等人，美国专利No.5,698,766)。5-HT2C受体还已经与多种其它神经病症有关，所述神经病症包括肥胖症(Vickers等人，Psychopharmacology，167274-280(2003))、饮食过多(Tecott等人，Nature，374542-546(1995))、强迫症(Martin等人，Pharmacol.Biochem.Behav，71615(2002)；Chou-Green等人，Physiology&Behavior，78641-649(2003))、抑郁症(Leysen，Kelder，Trends in Drug Research II，2949-61(1998))、焦虑(Curr.Opin.Invest.Drugs 2(4)，p.317(1993))、物质滥用、睡眠障碍(Frank等人，Neuropsychopharmacology 27869-873(2002))、热潮红(EP1213017A2)、癫痫症(Upton等人，Eur.J.Pharmacol.，35933(1998)；Fitzgerald，Ennis，Annual Reports in Medicinal Chemistry，3721-30(2002))和性腺功能减退症(Curr.Opin.Invest.Drugs 2(4)，p.317(1993))。
已经作为有用的治疗剂公开了某些取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂化合物，例如 US4,265,890特别地描述了某些取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂化合物，其作为多巴胺能受体拮抗剂用作抗精神病药和止吐药。
EP0285287特别地描述了某些取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂化合物，其是用作治疗胃肠蠕动病症的试剂。
WO93/03015和WO93/04686特别地描述了某些取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂化合物，其作为α-肾上腺素能受体拮抗剂用于治疗其中期望血管耐受性改变的高血压和心血管疾病的试剂。
WO02/074746A1特别地描述了某些取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂化合物，其作为5-HT2C激动剂用于治疗性腺功能减退症、肥胖症、饮食过多、焦虑、抑郁症、睡眠障碍。
WO03/006466A1描述了某些取代的三环的六氢氮杂并吲哚(hexahydroazepinoindole)和二氢吲哚化合物，其作为5-HT配体并从而用于治疗其中期望调节5-HT活性的疾病。
WO05/019180描述了6-(2，2，2-三氟乙氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂，其作为有效的和选择性的5-HT2C激动剂用于治疗特别是肥胖症、焦虑、抑郁症和强迫症。
高亲合力的5-HT2C受体激动剂将提供有用的治疗剂以用于治疗上述与5-HT2C受体有关的病症，包括肥胖症、饮食过多、强制性/强迫性病症(obsessive/compulsive disorder)、抑郁症、焦虑、物质滥用(substanceabuse)、睡眠障碍、热潮红和性腺功能减退症。对5-HT2C受体也具有选择性的高亲合力5-HT2C受体激动剂将提供该类治疗益处，并且没有不期望的与目前疗法有关的不良事件。已经证明在设计5-HT2C激动剂中，获得对5-HT2C受体的选择性，特别是抗5-HT2A和5-HT2B受体的5-HT2C受体选择性，是困难的。5-HT2A受体激动剂与成问题的致幻觉不良事件相关。(Nelson等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharm.，3591-6(1999))。5-HT2B受体激动剂与心血管有关的不良事件比如心瓣病有关。(V.Setola等人，Mol.Pharmacology，631223-1229(2003)，并且将其引入本文作为参考). 以前对取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂化合物作为潜在治疗剂的提及主要叙述了它们作为α肾上腺素和/或多巴胺能调节剂的用途。肾上腺素能调节剂通常与心血管疾病的治疗有关(Frishman，Kotob，Journal of Clinical Pharmacology，397-16(1999))。多巴胺能受体是精神分裂症和帕金森病治疗中的主要靶标(Seeman，Van Tol，Trends inPharmacological Sciences，15264-270(1994))。本领域技术人员应当认识到，抗这些及其它生理学重要的受体的选择性一般也是用于特定治疗如上所述的与5-HT2C有关的病症的治疗剂的优选特性。
本发明提供式I的选择性5-HT2C激动剂化合物或其可药用盐或溶剂化物
其中 R1为氢、氟、或(C1-C3)烷基； R2、R3和R4各自独立地为氢、甲基或乙基； R5为氢、氟、甲基或乙基； R6为-C≡C-R10、-CH＝CR11R11’、任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的-(C0-C8)烷基-Ar2、任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的-(C0-C8)烷基-Het1或任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的-(C1-C8)烷基-N(R13)C(O)-R12； R7为氢、卤素、氰基、任选地被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基、任选地被1至6个氟取代基取代的(C2-C6)链烯基、任选地被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基或任选地被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基； R8为氢、卤素、氰基、羟基或-SCF3； R9为氢、卤素、氰基、羟基、-CF3、-SCF3或任选地被1至6个氟取代基取代的(C1-C3)烷氧基； R10为Het1-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代， R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代， R14R15NC(O)-NR13-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代， R14R15NC(O)-O-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代， R14R15NC(O)-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代， (C1-C6)烷氧基-(C1-C5)烷基，任选地在烷氧基和烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， (C3-C7)环烷氧基-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， Ph3-(C0-C3)烷氧基-(C1-C5)烷基，任选地在烷氧基和烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， Ar4-(C0-C3)烷氧基-(C1-C5)烷基，任选地在烷氧基和烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， (C1-C6)烷基-S-(C1-C5)烷基，任选地在每个烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， (C3-C7)环烷基-S-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， Ph3-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，任选地在每个烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， Ar4-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，任选地在每个烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， (C1-C6)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任选地在每个烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， (C3-C7)环烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， Ph3-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任选地在每个烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， Ar4-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任选地在每个烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， (C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任选地在每个烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， (C3-C7)环烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， Ph3-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任选地在每个烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，或 Ar4-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任选地在每个烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， R11为任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的Ar1-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的Ph2-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的 R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，或任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的Het1-(C1-C5)烷基 R11’为氢或甲基； R12为(C1-C6)烷基，任选地被1至6个氟取代基取代， (C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， (C1-C6)烷氧基-(C0-C5)烷基，任选地在烷氧基和烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， (C3-C7)环烷氧基-(C0-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， (C1-C6)烷基-S-(C0-C5)烷基，任选地在每个烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， (C3-C7)环烷基-S-(C1-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， Ph3-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，或 Ar4-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代， R13为氢，或(C1-C3)烷基，任选地被1至6个氟取代基取代， R14为(C1-C6)烷基，任选地被1至6个氟取代基取代， (C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， (C1-C6)烷氧基-(C1-C5)烷基，任选地在烷氧基和烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， (C3-C7)环烷氧基-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， (C1-C6)烷基-S-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， (C3-C7)环烷硫基-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， Ph3-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，或 Ar4-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代；R15为氢或任选地被1至6个氟取代基取代的(C1-C3)烷基，或R14和R15可以与它们连结的氮原子一起形成Het2； Ar1为选自下述的芳香杂环取代基吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基和吡啶基，其中的任一个可任选地被1至3个独立地选自下述的取代基取代卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、-CF3、-O-CF3、硝基、氰基、羟基和-SCF3，其中当Ar1为吡啶基时，所述吡啶基可选地任选地被下述基团取代 i)1至4个独立选择的卤素取代基；或 ii)1至3个独立地选自卤素、氰基和羟基、甲基、-CF3和甲氧基的取代基；或 iii)0、1或2个独立地选自卤素、氰基和羟基、甲基、-CF3和甲氧基的取代基，且进一步被一个选自下述的取代基取代 (C1-C6)烷基，任选地被1至6个氟取代基取代， (C1-C6)烷氧基-(C0-C3)烷基，任选地在烷氧基和烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， (C3-C7)环烷氧基-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， (C1-C6)烷基-S-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， (C3-C7)环烷硫基(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， (C1-C6)烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， (C3-C7)环烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自 氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， (C1-C6)烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， (C3-C7)环烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， (C1-C6)烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， (C3-C7)环烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地 选自氟代和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， (C1-C6)烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，和 (C3-C7)环烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， Ar2为通过碳连接的芳香基，选自苯基、萘基、吡咯基、1，2，3-三唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基和吡啶基，其中任一个可以任选地被1至5个独立选择的卤素取代基取代，或被1至3个独立地选自下述的取代基取代卤素、氰基、苯基、羟基、任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基、任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基、任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基、任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基-NR13-(C1-C3)烷基、任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-NR13-(C1-C3)烷基、任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基-C(O)NR13-(C1-C3)烷基和任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-NR13-(C1-C3)烷基； Ar3为吡啶基，其任选地被1至4个独立选择的卤素取代基取代，或被1至3个独立地选自下述的取代基取代卤素、氰基、羟基、-SCF3、任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，和任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基； Ar4为吡啶基，其任选地被1至4个独立选择的卤素取代基取代，或被1至3个独立地选自下述的取代基取代卤素、氰基、羟基、任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基、任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基、任选地进一步被1至6个氟取代取代的(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基-C(O)-和(C1-C6)烷基-NHC(O)-； Het1为通过碳或者氮连接的杂环，选自吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、唑基、唑啉基、唑烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、六氢嘧啶基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、吲唑基、吲唑啉基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、苯并噻唑啉基、苯并唑基、苯并唑啉基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、苯并三唑基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢喹唑啉基、四氢喹唑啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、苯并嗪基、苯并噻嗪基、苯并氮杂基(benzazepinyl)和苯并氧氮杂基(benzoxazepinyl)，其中任一个可以在杂环的碳原子上任选地被1至2个氧代取代基取代，并且独立地任选地在杂环的碳原子或氮原子上被1至2个独立地选自下述的取代基取代任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基、任选地进一步在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的Ph1-(C0-C3)烷基和任选地进一步在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的Ar3-(C0-C3)烷基，或者两个相邻的取代基与它们连接的杂环原子一起形成5-或6-元饱和的或部分饱和的环； Het2为选自下述的饱和的含氮杂环取代基吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基(homomorpholinyl)、高硫代吗啉基(homothiomorpholinyl)和哌嗪，其中的任一个可任选地被C2-C6烷基或1至2个甲基取代基取代，所述(C2-C6)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，所述甲基取代基每个任选地被1至3个氟取代基取代； Ph1为苯基，其任选地被1至5个独立选择的卤素取代基取代，或被1至3个独立地选自下述的取代基取代卤素、氰基、-SCF3、羟基、任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，和任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基； Ph2为苯基，任选地被下述基团取代 i)1至5个独立选择的卤素取代基；或 ii)1至3个独立地选自卤素、氰基、羟基、甲基、甲氧基和-CF3的取代基；或 iii)0、1或2个独立地选自卤素、氰基、羟基、甲基、甲氧基和-CF3的取代基，且进一步被一个选自下述的取代基取代 (C1-C6)烷基，任选地被1至6个氟取代基取代， (C1-C6)烷氧基-(C0-C3)烷基，任选地在烷氧基和烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， (C3-C7)环烷氧基-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， (C1-C6)烷基-S-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， (C3-C7)环烷硫基(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， (C1-C6)烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， (C3-C7)环烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， (C1-C6)烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， (C3-C7)环烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， (C1-C6)烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代， (C3-C7)环烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， (C1-C6)烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，和 (C3-C7)环烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地 选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基， Ph3为苯基，其任选地被1至5个独立选择的卤素取代基取代，或被1至3个独立地选自下述的取代基取代卤素、氰基、羟基、任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基、任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基、任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基-C(O)-和(C1-C6)烷基-NHC(O)-。
本发明还提供了包含式I化合物或其可药用盐与可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了一种增加哺乳动物中5-HT2C受体活化的方法，其包括给药需要这样的活化的哺乳动物有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物中的肥胖症的方法，其包括给药需要这类治疗的哺乳动物有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物中的强制性/强迫性病症的方法，其包括给药需要这类治疗的哺乳动物有效量的式I化合物或其可药用盐。
此外，本发明还提供了一种治疗哺乳动物中的抑郁症的方法，其包括给药需要这类治疗的哺乳动物有效量的式I化合物或其可药用盐。
此外，本发明还提供了一种治疗哺乳动物中的焦虑的方法，其包括给药需要这类治疗的哺乳动物有效量的式I化合物或其可药用盐。
在利用式I化合物或其可药用盐的上述治疗方法的优选实施方案中，所述哺乳动物是人类。
在另一个方面，本发明提供了用于选择性地增加5-HT2C受体活化和/或用于治疗多种与5-HT2C受体的活化减少有关的病症的式I化合物。本发明这一方面的优选实施方案包括用于治疗肥胖、饮食过多、强制性/强迫性病症、抑郁症、焦虑、物质滥用、睡眠障碍、热潮红和/或性腺功能减退症的式I化合物。本发明这一方面特别优选的实施方案包括肥胖症、强制性/强迫性病症、抑郁症和/或焦虑的治疗。
在另一个方面，本发明提供了一种或多种式I化合物在制备用于活化哺乳动物中的5-HT2C受体的药物中的用途。在本发明这一方面的优选实施方案中，提供了一种或多种式I化合物在制备治疗下述病症的药物中的用途肥胖症、饮食过多、强制性/强迫性病症、抑郁症、焦虑、物质滥用、睡眠障碍、热潮红和/或性腺功能减退症。本发明这一方面特别优选的实施方案包括一种或多种式I化合物在制备用于治疗肥胖症、强制性/强迫性病症、抑郁症和/或焦虑的药物中的用途。
另外，本发明还提供了一种适于治疗肥胖症或适于治疗强制性/强迫病症或适于治疗抑郁症或适于治疗焦虑的药物制剂，其各自包含式I化合物与可药用载体、稀释剂或赋形剂的组合。
在其中可以通过确定的和被接受的分类来了解能用5-HT2C激动剂治疗的病症的那些情况中，它们的分类可以在各种来源中找到。例如，目前，第四版的Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供了用于鉴定本文所述的许多病症的诊断工具。InternationalClassmcation of Diseases，第十版(ICD-10)也提供了本文所述的许多病症的分类。本领域技术人员将认识到对于本文所述的病症而言还有一些可选的命名法、疾病分类学和分类系统，包括DSM-IV和ICD-10中所述的那些，并且命名法和分类系统随着医药科学发展而发展。
贯穿全文所使用的常规化学术语具有它们常用的含义。例如，术语″烷基″是指支链或直链的饱和烃基。术语“正烷基”是指直链烷基。举例而言，但没有限制作用，术语“(C1-C2)烷基”是指甲基和乙基。术语“(C1-C3)正烷基”是指甲基、乙基和丙基。术语“(C1-C3)烷基”是指甲基、乙基、丙基和异丙基。术语“(C1-C4)正烷基”是指甲基、乙基、正-丙基和正丁基。术语“(C1-C4)烷基”指甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。术语“(C1-C6)烷基”是指具有一个至六个碳原子的所有支链和直链烷基。术语“(C3-C6)烷基”是指具有三至六个碳原子的所有支链和直链烷基。术语“(C2-C6)烷基”是指具有二至六个碳原子的所有支链和直链烷基。
(Cx-Cy)烷基也可用于连接其它取代基，以表示针对该取代基的支链或直链饱和烃连接基，其中x和y表示连接基部分所允许的碳原子范围。为了举例说明，但没有限制作用，-(C0-C1)烷基是指单键或亚甲基连接基部分；(C0-C3)烷基进一步包括三亚甲基、α-或β-甲基亚乙基、二甲基亚甲基或乙基亚甲基。-(C0-C8)烷基指单键或具有1至8个碳的支链的或直链的亚烷基连接基。-(C1-C3)烷基，-(C1-C4)烷基，-(C1-C5)烷基和-(C1-C6)烷基分别指具有1至3、4、5或6个碳的支链的或直链的亚烷基连接基，而-(C2-C6)烷基指具有2至6个碳的支链的或直链的亚烷基连接基。
术语“链烯基”是指支链或直链的不饱和烃基。为了举例说明，但没有限制作用，术语“(C2-C6)链烯基”指具有2至6个碳原子和1或更多个碳-碳双键的支链的或直链的烃基。烯丙基是指丙-2-烯-1-基(CH2＝CH-CH2-)。
术语“(C3-C7)环烷基”指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基烷基指通过支链的或直链的亚烷基连接基连接的环烷基部分，例如，但没有限制作用，-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH2CH3)-等。(C3-C7)环烷基(C0-C1，2或3)烷基指通过单键(即C0-烷基)或亚烷基连接基连接的环烷基。每个烷基，环烷基，环烷基烷基可以按照本文规定任选地被取代。
术语“烷氧基”、“环烷氧基”、和“磺酰氧基”分别指通过氧原子键合的烷基、环烷基或磺酰基。
术语“烷硫基”、“三氟甲基硫基”、“环烷基硫基”(“环己基硫基”)、“苯硫基”和“呋喃基硫基”分别指的是通过硫原子键合的烷基、三氟甲基、环烷基(环己基)、苯基或呋喃基。
术语“烷基羰基”，“环烷基羰基”、“烷氧羰基”，“苯基羰基”和“苯氧基羰基”指的是通过羰基部分键合的烷基、环烷基、烷氧基、苯基或苯氧基。
术语“烷基磺酰基”(叔丁基磺酰基，三氟甲基磺酰基等)，指任选地通过磺酰基部分(-SO2-)结合的取代的烷基。
术语“卤素“指氟，氯，溴或碘。优选的卤素基为氟、氯和溴。更优选的卤素基为氟和氯。
说明书中使用的术语“氨基保护基”指通常用于阻断或保护氨基官能团而使化合物上的其它官能团反应的取代基。这类氨基保护基的实例包括甲酰基、三苯甲基、乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基和碘代乙酰基、氨甲酰基-类型保护基团例如苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、叔丁氧羰基(叔BOC)、和类似的氨基保护基。所使用的氨基保护基的物种不是关键的，只要衍生的氨基对于分子其它位置在上的随后的反应条件是稳定的，并且不用破坏分子的其余部分就可以在合适的位置将其去掉即可。氨基保护基的选择和使用(添加和随后的除去)为本领域普通技术人员所熟知。上述术语所指的基团的进一步实例描述在下列中T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groupsin Organic Synthesis”，第3版，John Wiley和Sons，New York，NY，1999，第7章，下文称为“Greene”。
术语“药物的“或“可药用的”，当本文作为形容词使用时，是指对于接受者基本上无毒和基本上无害。
“药物组合物”进一步是指载体、溶剂、赋形剂和/或盐必须与组合物的活性成分(例如式I化合物)相容。本领域普通技术人员应当理解，术语“药物制剂”和“药物组合物”通常可互换，并且为本申请的目的而如此使用它们。
术语“有效量”是指能够活化5-HT2C受体和/或引起给定药理学效果的式I化合物的量。
术语“适当的溶剂”指任何溶剂或溶剂的混合物，其对于所进行的反应是惰性的，可充分溶解反应物得到介质，在介质内可实现所需的反应。
应当理解本发明的化合物可以立体异构体形式存在。因此，所有的对映异构体、非对映体及其混合物，均包括在所述发明范围内。在本申请中指明具体立体化学的情况下，使用(R)-和(S)-的Cahn-Prelog-Ingold名称和相关立体化学的顺式和反式名称来提及具体异构体和相关立体化学。已知的旋光性通过分别表示右旋和左旋的(+)和(-)来表示。在手性化合物被分解为其异构体但未确定绝对构型或旋光性的情况下，可以将异构体任意指定为异构体1、异构体2等。尽管所有的对映异构体、非对映体和其混合物都包括在本发明范围内，但优选的实施方案是单一对映异构体和单一非对映体。
本领域技术人员通常认为，旨在药物组合物中使用的化合物，在将操作性能、稳定性能、药代动力学和/或生物利用度等特征最佳化的努力中，尽管不是必须，但通常转变为盐形式。将化合物转化为给定的盐形式的方法为本领域所熟知的(参见例如，Berge，S.M，Bighley，L.D.，andMonkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，661，(1977))。由于本发明的化合物是胺，并因此在本质上是碱性的，所以它们容易地与多种可药用有机酸和无机酸起反应，形成其可药用酸加成盐。这种盐也是本发明的实施方案。
用于形成这种盐的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸、偏磷酸、焦磷酸等。也可以使用衍生自有机酸例如脂肪族单和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳族磺酸的盐。因此，这种可药用盐包括氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、乙酸盐、苯乙酸盐、三氟醋酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、o-乙酰氧苯甲酸盐、异丁酸盐、苯基丁酸盐、α-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二羧酸盐、己炔-1，4-二羧酸盐、己酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯磺酸盐、对-溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙基磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、甲基磺酸盐(甲磺酸盐)、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1，5-磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、和酒石酸盐等。
众所周知，这种化合物可以以各种摩尔比率与酸形成盐，提供例如半酸、单酸、二酸式盐等。其中在所述盐形成方法中，以特定化学计量比加入酸，除非另有分析确定，可以推测(不是已知的)以那种摩尔比形成盐。应当理解术语比如“(酸)x”是指所形成盐的摩尔比是未知的，并且不能推测，例如但没有限制作用，(HCl)x和(甲磺酸)x。
本文使用的缩写定义如下 “2B-3乙醇”指用甲苯变性的乙醇。
“Anal.Calc’d”或“Anal.Calcd"指元素分析计算值。
“Boc”或“t-Boc”指叔丁氧基羰基。
“bp”指沸点。
“Brine”指饱和的氯化钠水溶液。
“CV”指氧的热值。
“DCM”指二氯甲烷(即二氯甲烷，CH2Cl2)。
“DME”指1，2-二甲氧基乙烷。
“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺。
“DMSO”指二甲亚砜。
“DOI”指(±)-1-(2，5-二甲氧基-4-[125I]-碘苯基)-2-氨基丙烷。
“DPPA”指二苯基磷酰基叠氮化物。
“DPPP”指1，3-二(二苯膦基)丙烷。
“EDTA”指乙二胺四乙酸。
“EE”指能量消耗。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“GC-MS”指气相色谱法-质谱法。
“GDP”指鸟苷二磷酸。
“GTP”指鸟苷三磷酸。
“GTPγ[35S]”指鸟苷三磷酸，其具有氧被35S取代的末端磷酸根。
“HPLC”指高压液相色谱。
“IR”指红外。
“ISPA”指免疫吸附闪烁近似测定法。
“m-CPBA”指间氯过苯甲酸。
“mp”指熔点。
“Ms”在化学结构中是指甲磺酰基部分(-SO2CH3)。
“MS(APCI+)”指使用大气压力化学电离的质谱法。
“MS(ES+)”指使用电雾化电离的质谱法。
“MTBE”指甲基叔丁基醚。
“NMR”指核磁共振。
“Pd/C”指在活性碳上的钯。
“psi”指磅/平方英寸。
“RQ”指呼吸商。
“SCX色谱”指在SCX柱或柱体上的色谱法。
如本文使用的“SCX柱”或“SCX柱体”，指基于Varian Bond Elute二氧化硅的强阳离子交换树脂柱或易处理的柱体或等效物。
“Sudan III”指1-[(4-苯偶氮基)苯偶氮基]-2-萘酚。
“Tf”在化学结构中是指三氟甲磺酰基部分(-SO2CF3)。
“TFA”指三氟乙酸。
“THF”指四氢呋喃。
“TLC”指薄层色谱法。
尽管本发明的所有化合物都可用作5-HT2C激动剂，但某些分类是优选的，例如，具有任一个下述列举选择的取代基的化合物化合物，其中 1)R7为卤素； 2)R7为氯； 3)R7为氟； 4)R7为(C1-C6)烷基，任选地被1至6个氟取代基取代， 5)R7为(C1-C3)烷基，任选地被1至6个氟取代基取代， 6)R7为-CF3； 7)R7为(C3-C6)链烯基，任选地被1至6个氟取代基取代； 8)R7为(C3-C6)链烯基； 9)R7为氰基； 10)R1-5各自为氢； 11)R5为甲基或乙基； 12)R5为甲基； 13)R3为甲基； 14)R8为氢； 15)R9为氢； 16)R9为(C1-C3)烷氧基； 17)R9为甲氧基； 18)R9为卤素； 19)R9为氯； 20)R9为氰基； 21)R9为-CF3； 22)R6为-C≡C-R10； 23)R10中的近端亚烷基连接基为(C1-C4)烷基； 24)R10中的近端亚烷基连接基为(C1-C3)烷基； 25)R10中的近端亚烷基连接基为(C2-C3)烷基； 26)R10为Het1-(C1-C5)烷基； 27)R10为Het1-(C1-C5)烷基，且Het1为任选地进一步被取代的2-氧-咪唑烷-1-基； 28)R10为Het1-(C1-C5)烷基，且Het1为2-氧-咪唑烷-1-基； 29)R10为Het1-(C1-C5)烷基，且Het1为任选地进一步被取代的2，5-二氧代-咪唑烷-1-基； 30)R10为Het1-(C1-C5)烷基，且Het1为2，5-二氧代-咪唑烷-1-基；31)R10为R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基； 32)R10为R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，且R13为氢； 33)R10为R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，R13为氢，且R12为(C1-C6)烷基(任选地被1至6个氟取代基取代)，或(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基； 34)R10为R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，R13为氢，且R12为(C1-C6)烷基(任选地被1至6个氟取代基取代)，或(C3-C7)环烷基； 35)R10为R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，R13为氢，且R12为(C1-C6)烷氧基-(C0-C3)烷基(任选地被1至6个氟取代基取代)， 36)R10为R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，R13为氢，且R12为(C1-C6)烷氧基-任选地被1至6个氟取代基取代(即(C0-C3)烷基为C0烷基时，其为单键)； 37)R10为R14R15NC(O)-NR13-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代； 38)R10为R14R15NC(O)-NR13-(C1-C5)烷基，且R13为氢； 39)R6为-CH＝C-R11R11′； 40)R11′为氢； 41)R11′为甲基； 42)R11为Ar1-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代； 43)R11为Ar1-(C0-C3)烷基，且Ar1为任选取代的吡咯基； 44)R11为Ar1-(C0-C3)烷基，且Ar1为任选取代的吡啶基； 45)R11为Ar1-(C0-C3)烷基，且Ar1为任选取代的噻吩基； 46)R11为Het1-(C1-C5)烷基 47)R11为Het1-(C1-C5)烷基，且Het1为任选取代的二氢咪唑基； 48)R11为Het1-(C1-C5)烷基，且Het1为任选取代的2-氧代-二氢咪唑-1-基； 49)R11为R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基； 50)R11为R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，且R13为氢； 51)R11为R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，R13为氢，且R12为任选取代的(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基； 52)R11为ph2-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代； 53)R11为ph2-(C0-C3)烷基，其中ph2-为苯基，被1至3个选自卤素和(C1-C6)烷基的取代基取代； 54)R11为Ph2-(C0-C3)烷基，其中Ph2为苯基，被1至3个选自卤素和(C1-C3)烷基的取代基取代； 55)R11为Ph2-(C0-C3)烷基，其中Ph2-为苯基，被1至3个卤素取代基取代， 56)R6为-(C0-C8)烷基-Ar2，，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代； 57)R6为-(C0-C3)烷基-Ar2； 58)R6为-乙基-Ar2(即-(C0-C3)烷基选为C2-烷基)；和 59)R6为-Ar2(即，-(C0-C3)烷基选为C0-烷基，其为单键)。应当理解上述类可以结合形成另外优选的类。示例性组合包括，但不限于 60)优选的实施方案22)至59)中任一项(对于R6优选的选择)与优选的实施方案1)至9)中任一项(对于R7优选的选择)的组合； 61)优选的实施方案22)至59)中任一项(对于R6优选的选择)，其中R7为卤素； 62)优选的实施方案22)至59)中任一项(对于R6优选的选择)，其中R7为氯； 63)根据60)、61)或62)的优选组合，其中R1-5和R8各自为氢； 64)根据60)、61)或62)的优选组合，其中R1-5、R8和R9各自为氢； 65)优选的实施方案10)至21)中任一项，其中R7不是氢； 66)优选的实施方案10)至14)中任一项，其中R9为氢； 67)优选的实施方案10)至14)中任一项，其中R7不是氢，且R9为氢； 68)优选的实施方案10)至14)中任一项，其中R7为氯，且R9为氢； 69)优选的实施方案22)至59)中任一项(对于R6优选的实施方案)，其中R1-5和R8-9各自为氢； 70)优选的实施方案22)至38)中任一项(优选的实施方案，针对R6为-C≡C-R10的选择)，其中R1-5和R8-9各自为氢； 71)优选的实施方案39)至55)中任一项(优选的实施方案，针对R6为-CH＝CR11R11′的选择)，其中R1-5和R8-9各自为氢； 72)优选的实施方案56)至59)中任一项(优选的实施方案，针对R6-(C0-C8)烷基-Ar2的选择)，其中R1-5和R8-9各自为氢； 73)优选的实施方案42)至55)中任一项，其中R11′为氢；式(I)的特别优选的化合物为下述那些R6为-C≡C-R10、-CH＝CR11R11′-(C0-C8)烷基-Ar2(任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代)，或任选地在烷基上被1至6个氟取代基取代的-(C0-C8)烷基-Het1。更特别地是下述那些化合物，其中R6为-C≡C-R10、-CH＝CR11R11′、任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的-(C0-C8)烷基-Ar2。
式(I)的特别优选的化合物为R7为卤素，且特别地其中R7为氯的那些。
还优选的是其中R9为氢的式(I)的那些化合物。
式(I)的其它优选的化合物为R9为(C1-C3)烷氧基，优选为甲氧基或卤素，优选氯的那些。
式(I)的特别优选的化合物为下述那些R7不是氢，且R9为氢，且最特别其中R7为氯和R9为氢。
还优选的是下述式(I)的那些化合物其中R3为氢或甲基，且特别是其中R3为氢。
还优选的是下述式(I)的那些化合物其中R1-5和R8-9各自为氢。
一个本发明的化合物有利的组为式(Ia)表示的那些，及其可药用盐和溶剂化物
其中 R7a为卤素，特别是氯； R9a为氢、卤素、氰基、羟基或-CF3；和 R10为如对式(I)定义的。
根据式Ia的优选的实施方案为上述列出的与其中R6为-C≡C-R10的化合物有关的那些。
另一个有利的本发明的化合物组为式((Ib)表示的那些，及其可药用盐和溶剂化物
其中 R7a为卤素，特别是氯； R9a为氢、卤素、氰基、羟基或-CF3；和 R11和R11′为如对式(I)定义的。
根据式Ib的优选的实施方案为其中R11相对于四氢苯并氮杂母核结构为顺式构型的那些。其它优选的实施方案为上述列出的与其中R6可以为-CH＝C-R11R11′的化合物有关的那些。
还一个有利的本发明的化合物组为式(Ic)表示的那些，及其可药用盐和溶剂化物
其中 R7a为卤素，特别是氯； R9a为氢，卤素或(C1-C3)烷氧基，特别氢、氯或甲氧基，并且特别是氢；和 Ar2为如对式(I)定义的。
根据式Ic的优选的实施方案为上述列出的与其中R6可以为烷基-Ar2的化合物有关的那些。
还一个有利的本发明的化合物组为式(Id)表示的那些，及其可药用盐和溶剂化物
其中 R7a为卤素，特别是氯； R9a为氢、卤素、氰基、羟基或-CF3； R16为-Het1或-N(R13)C(O)-R12；和 Het1、R13和R12为如在权利要求1对式(I)定义的。
本发明的特别优选的化合物为在本文实施例中描述的那些，包括游离碱及其可药用盐和溶剂化物。
应当理解本文描述的各取代基的优选的定义可以单独或组合使用，除非另有说明，适用于本发明化合物的通式(I)，以及适用于由式(Ia)、(Ib)和(Ic)表示的优选类型的化合物。
本发明的化合物可以根据下述合成方案通过熟知的和本领域认识到的方法制备。用于这些方案的步骤的适当的反应条件是本领域熟知的，且溶剂和共试剂的适当替换在本领域技术的范围内。而且，本领域技术人员应当理解可通过多种熟知的技术根据需要或期望分离和/或纯化合成中间体，并且通常，在随后合成步骤中直接使用各种中间体而几乎无或者无需纯化是可能的。而且，本领域技术人员应当理解，在一些情况下，部分引入的顺序不重要。用于制备式I的化合物所需步骤的特定顺序取决于要合成的特定的化合物、原料化合物和本领域普通技术人员熟知的取代部分的相对倾向性(liability)。在操作者的选择下，将炔还原成链烯或者烷烃，和将链烯还原成烷烃是本领域普通技术人员熟知的。适当的催化剂、溶剂和反应条件的实例为由P.Rylander在“Hydrogenation Methods”，Academic Press，New York，NY，1985，第2和3章，下文称为“Rylander”中描述的。除非另有说明，所有的取代基为之前定义的，所有的试剂为本领域所熟知的和理解的。
其中R6为炔连接的取代基的式I的化合物可以如方案I所图解的方法制备，其中Pg为适当的仲胺保护基，比如，但不限于2，2，2-三氟乙酰基或叔丁氧基羰基，且变量R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9和R10为之前定义的。
方案I
使用三乙胺作为碱，混合2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(a)的6-三氟甲磺酸盐与适当取代的乙炔、在溶剂典型的为DMF中的适当的钯/铜催化剂混合物，并加热，得到期望的化合物(b)。使用脱保护反应和标准萃取及色谱技术，得到期望的化合物(Ia)。乙炔为市售获得的或可通过本领域技术人员熟知的方法制备的。
可选地，化合物(b)可以如下述方案II所示由醇(d)制备。
方案II
使用三乙胺作为碱，混合期望的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(a)的6-三氟甲磺酸盐与适当的炔醇(c)、在溶剂典型的为DMF中的适当的钯/铜催化剂混合物，并加热，得到期望的化合物(d)。使用本领域技术人员熟知的方法，通过将醇转化成磺酸酯或卤化物将其活化，然后在适当溶剂中的适当碱的存在下，与适当的亲核试剂偶合，得到化合物(b)，所述亲核试剂比如胺、醇、硫醇或杂环比如Het1(如之前定义的)，所述溶剂典型地为乙腈、DMF、THF、或丙酮等。可选地，可以通过化合物(d)与在无水溶剂例如THF中适当的杂环比如Het1(如之前定义的)、膦试剂比如三苯基膦、和二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)或1，1′-(偶氮二羰基)-二哌啶进行Mitsunobu反应得到化合物(b)。炔醇(c)为市售获得的或可通过本领域技术人员熟知的方法制备的。
可选地，化合物(b)可以如方案III所示由胺(f)制备。
方案III
使用三乙胺作为碱，混合2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(a)的6-三氟甲磺酸盐与适当保护的炔胺(e)、在溶剂典型的为DMF中的适当的钯/铜催化剂混合物，并加热，得到期望的化合物(f)。通过本领域技术人员熟知的方法将胺脱保护，并与羧酸、酰卤、酸酐、氯甲酸烷基酯或烷基氰酸酯偶合，得到期望的化合物(b)。保护的炔胺((e)为市售获得的或可通过本领域技术人员熟知的方法制备的。
其中R6为链烯或烷烃连接的取代基的式I的化合物可以通过如在方案IV中图解的方法由炔(b)制备。
方案IV
通过本领域技术人员熟知的方法部分还原化合物(b)，得到链烯(g)。(参见Rylander，第3章)。使用脱保护反应和标准萃取及色谱技术，得到期望的化合物(Ib))。通过本领域技术人员熟知的方法完全还原化合物(b)，得到烷烃(h)。(参见Rylander，第2和3章)。使用脱保护反应和标准萃取及色谱技术，得到期望的化合物((Ic)。可选地，烷烃(h)可以通过使用本领域技术人员熟知的方法还原链烯(g)得到。(参见Rylander，第2章)。
其中R6为链烯-连接的取代基的式I的化合物可选地可由如在方案V中图解的方法由三氟甲磺酸酯制备。(R11和R11′如之前定义的)。
方案V
可以在Heck条件下，通过在惰性气氛下，在有效的钯催化剂比如四三苯基膦钯(0)或钯(II)乙酸盐和三苯基膦，和在适当的溶剂典型地为甲苯、DMF、1，4-二烷中的碱存在下，用适当的链烯(i)或(j)处理，将6-三氟甲磺酸酯保护的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(a)转化成化合物(g)或(k)。使用脱保护反应和标准萃取及色谱技术，得到期望的化合物(Ib)和(Id)。链烯(i)和(j)为市售获得的或可通过本领域技术人员熟知的方法制备的。
其中R6为烷烃连接的取代基的式I的化合物可以通过如在方案VI中图解的方法由链烯(k)制备。
通过本领域技术人员熟知的方法还原链烯(k)，得到烷烃(l)。(参见Rylander，第2章)。使用脱保护反应和标准萃取及色谱技术，得到期望的化合物(Ie)。
方案VI
可选地，其中R6为烷烃连接的取代基的式I的化合物可以通过如在方案VII中图解的方法由三氟甲磺酸酯(a)制备。
方案VII
使用三乙胺作为碱，混合2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(a)的6-三氟甲磺酸盐与适当取代的乙炔(m)、在溶剂典型的为DMF中的适当的钯/铜催化剂混合物，并加热，得到期望的化合物(n)。如参考上述，通过本领域技术人员熟知的方法还原炔(n)，得到烷烃(o)。使用脱保护反应和标准萃取及色谱技术，得到期望的化合物(If)。乙炔(m)为市售获得的或可通过本领域技术人员熟知的方法制备的。可选地，在Heck条件下，通过在惰性气氛下，在有效的钯催化剂和在适当的溶剂典型地为甲苯、DMF或1，4-二烷中的碱存在下，用适当的链烯(p)处理，可以将6-三氟甲磺酸酯保护的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(a)转化成链烯(q)。通过本领域技术人员熟知的方法且参照上述还原链烯(q)，得到烷烃(o)。使用脱保护反应和标准萃取及色谱技术，得到期望的化合物(If)。链烯(p)为市售获得的或可通过本领域技术人员熟知的方法制备的。
可以如在方案VIII中所述制备2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(a)的适当的6-三氟甲磺酸酯。可以由1-萘酚制备化合物(a)。通过在低温使用氨和锂金属的Birch还原，可以将1-萘酚转化成5-羟基-1，4-二氢萘(r)。甲基化6-羟基，得到化合物(s)。臭氧分解化合物(s)，并随后用硼氢化钠还原，得到二醇(t)。在将两个羟基转化成两个良好的离去基团例如甲磺酸酯后，在压力下，用氨水将化合物(u)环化成6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(v)。用各种卤代烷、酰基氯或酸酐比如三氟醋酐保护环上的氮，得到化合物(w)。随后，用在二氯甲烷中的BBr3或文献中熟知的其它方法将甲醚(w)转化成苯酚(x)。[[参见例如，Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and sons，第III章，New York(1999)]。
官能化芳香环以引入取代基R1-5、R7、R8和R9是本领域熟知的，其变化取决于期望的取代。随后，三氟甲烷磺酰化6-羟基(y)，得到期望的6-三氟甲基-磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(a)。
方案VIII
下述制备例和实施例是用于阐述合成本发明的化合物的方法。示例性化合物也是本发明特别优选的化合物。
一般方法1-1 将适当取代的3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂溶于氨/甲醇溶液(1-7M)中。除非另有说明，在室温下搅拌1-16小时。真空除去易挥发物。如有必要，通过用在二氯甲烷中的1-20％的2M氨/甲醇洗脱的硅胶色谱法或通过先用甲醇洗脱随后用在甲醇中的1.0-7.0M氨洗脱的SCX色谱进行纯化。
一般方法1-2 将适当取代的3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1.0当量)溶于甲醇中。加入0.5M的碳酸钾水溶液(4.0当量)，并在室温下搅拌6小时。真空浓缩，并在水和二氯甲烷之间分配残余物。用二氯甲烷萃取水相两次。用Na2SO4干燥混合的有机萃取物，过滤并真空浓缩。如有必要，通过用在二氯甲烷中的1-20％的2M氨/甲醇洗脱的硅胶色谱法或通过先用甲醇洗脱随后用在甲醇中的1.0-7.0M氨洗脱的SCX色谱进行纯化。
一般方法1-3 将适当取代的3-叔-丁氧基羰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂溶于在二烷中的4M氯化氢或在乙醚中的1M氯化氢中，除非另有说明，在室温下搅拌该混合物2-16小时。真空除去溶剂。如果得到固体，用醚洗涤固体，并真空过滤，得到期望的盐酸盐。如果得到油状物，将该油状物溶于最小体积的二氯甲烷、甲醇或EtOAc中，并加入醚以沉淀出固体。真空除去溶剂，用醚洗涤该固体并过滤。在真空中或在氮气流下干燥该固体。
一般方法1-4 将适当取代的3-叔-丁氧基羰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂溶于三氟乙酸/二氯甲烷(从1∶0至1∶10的比例)的混合物中，在室温下搅拌该反应1-16小时。真空浓缩，并将残余物经过SCX色谱法或在饱和的NaHCO3水溶液和二氯甲烷或者EtOAc之间分配。用Na2SO4干燥有机层，并真空浓缩。如有必要，通过硅胶色谱法(用在二氯甲烷中的1-20％的2M氨/甲醇洗脱)或反相HPLC纯化。
一般方法2-1 将纯化的游离碱(1当量)溶于丙酮、醚或甲醇中，加入丁二酸(1当量)在最小体积的丙酮或甲醇中的溶液。在室温下搅拌1小时。浓缩至油状物，加入最小体积的二氯甲烷和乙醚以沉淀出盐。可选地，为了沉淀出盐，使该反应混合物在室温下、4℃或-10℃静置1-16小时，并加入醚或己烷。过滤并用醚或己烷洗涤固体，得到琥珀酸盐。可选地，真空蒸发溶剂，用醚洗涤固体，并过滤或倾析溶剂，得到呈固体的琥珀酸盐。在真空中或在氮气流下干燥该固体。
一般方法2-2 将纯化的游离碱(1当量)溶于最小体积的丙酮、二烷、甲醇或二氯甲烷中，加入在二烷中过量的4M氯化氢或1M氯化氢在乙醚中的溶液。搅拌1小时，蒸发溶剂，得到呈固体的盐。可选地，使该反应混合物在室温下静置1至16小时，加入醚或己烷以沉淀出盐。过滤并用醚或己烷洗涤固体，得到呈固体的盐。可选地，真空蒸发溶剂，用醚洗涤固体，过滤或倾析溶剂，得到呈固体的盐酸盐。在真空中或在氮气流下干燥该固体。
一般方法2-3 将纯化的游离碱(1当量)溶于最小体积的二氯甲烷、醚、甲醇或氯仿中，加入(L)-酒石酸(1当量)在最小体积的甲醇中的溶液。使该反应混合物在室温下静置10分钟一16小时，并蒸发溶剂，得到呈固体的盐。可选地，加入醚或己烷以沉淀出固体。在真空中或在氮气流下干燥该固体。可选地，蒸发溶剂，将得到的油状物溶于乙腈/水(2∶1)和水(以便最终溶液含有过量的水)中，并冻干该溶液。
一般方法3 将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1当量)、二氯二(三苯基膦)-钯(II))(0.1当量)、碘化四丁基铵(3当量)和碘化铜(I)(0.3当量)溶于三乙胺/DMF(1∶5)中。在室温下搅拌该混合物5分钟，加入适当取代的乙炔(2当量)，并在密封管中，在70℃加热4-14小时。冷却该反应混合物至室温，用己烷/EtOAc(1∶1)稀释，并用水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过用己烷/EtOAc混合物洗脱硅胶色谱法纯化粗混合物。
制备例1 7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
5-甲氧基-1，4-二氢萘将粉末状碳酸钾(193.1g，1.397mol)加入到5-羟基-1，4-二氢萘[68.08g，90％效价，基于1H-NMR，0.4657摩尔，来自Societa Italiaha Medicinala Scandicci，s.r.l.Reggello(Firenze)，Italy]在乙醇(700mL)中的溶液中。用冰/水冷却溶液至0℃，并滴加硫酸二甲酯(88.1g，66.1mL，0.699mol)，保持温度在5℃至10℃之间。然后加热该反应混合物至40℃，直到TLC(10∶1己烷/EtOAc)显示出不存在原料(约2小时)。通过真空过滤滤出固体，并真空除去溶剂。用乙醚(500mL)稀释残留的棕色油状物，用10％的NH4OH水溶液(500mL)、水(500mL)、盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈棕色油状粗产物(73g)。在真空中通过短馏程蒸馏来纯化粗产物(bp 120-130℃/5Torr)，得到期望的呈澄清油状的中间体(69.0g，92.5％校正效价)(包含一些1，2，3，4-四氢-5-甲氧基萘杂质)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.15(t，1H，J＝7.9)，6.72(dd，2H，J＝15.7，7.9)，5.93-5.88(m，2H)，3.83(s，3H)，3.42-3.39(m，2H)，3.30-3.28(m，2H)；Rf＝0.58，用10∶1的己烷/EtOAc洗脱。
2，3-二(2-羟乙基)-1-甲氧基苯将在DCM(1.3L)和2B-3乙醇(1L)中的5-甲氧基-1，4-二氢萘(264.54g，基于1H-NMR为89.5％的效价，1.478mol)装入四颈5L烧瓶中，所述烧瓶装备有顶置(over-head)的机械搅拌器、回流冷凝器、热电偶和气相分散装置。加入苏丹III(10mg)，得到淡红色颜色。将该溶液冷却至-65℃或更低，然后将O3通过该溶液，直到溶液变成淡黄色，TLC(10∶1己烷/EtOAc，KMnO4染色剂)显示出不存在原料(约30小时)。经由插管将溶液转移到在冰/水中冷却的NaBH4(97.8g，2.59mol)在2B-3乙醇(500mL)中的浆液中。重要地是在整个转移过程中保持温度在或高于0℃，例如0℃至10℃之间，以确保臭氧化物完全还原成二醇。在转移完成后，加热该溶液至室温，并搅拌约30分钟。用冰/水冷却该浆液至0℃，然后，慢慢地加入丙酮(540mL，7.4mol)以除去过量的NaBH4。在所有的固体溶解后，真空除去溶剂。将黄色固体溶解在DCM(1L)和水(1L)中，分离层，并用DCM(750mL)萃取水层。用盐水(1.5L)洗涤合并的有机层，加入甲苯(750mL)，并真空除去溶剂。加热将该固体溶于DCM(500mL)，然后加入甲苯(750mL)中，并真空浓缩该溶液，以得到呈淡黄色固体的期望的中间体(283.7g，校正效价89％，mp 82-83℃)(包含作为杂质的1，2，3，4-四氢-5-甲氧基萘(8.6％))。进一步通过在75℃，5Torr真空干燥纯化该产物过夜，以除去全部但痕量的1，2，3，4-四氢-5-甲氧基萘杂质。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.16(dd，1H，J＝8.2，7.6)，6.83(s，1H，J＝7.0)，6.76(s，1H，J＝8.2)，3.85-3.77(m，7H)，3.01-2.91(m，4H)，2.35(s，2H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ157.5，138.9，126.5，125.2，122.0，108.4，62.1，60.5，55.3，36.1，29.6；IR(KBr)3006，2960，2886，2829，1583，1461，1440，1264，1091，1041cm-1；MS(ES+)m/z 178(M+H)+；C11H16O3，分析计算值C，67.32；H，8.22；N，0。
实测值C，67.26，H，8.10，N，0.21；Rf＝0.23用95∶5的DCM/甲醇洗脱。
2，3-二-(2-甲烷磺酰氧基乙基)-1-甲氧基苯经45分钟，向2，3-二(2-羟乙基)-1-C(50.6g，0.258mol，1当量)和三乙胺(78.3g，0.774mol，3当量)在0℃的DCM(500mL)的浆液中滴加甲磺酰氯(65.0g，0.567mol，2.2当量)在DCM(100mL)中的溶液。该加入是放热的，以保持温度低于10℃的速率加入甲磺酰氯。加入完成后，加热该反应至室温。用水(2×500mL)洗涤该溶液，然后用盐水(750mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈暗黄色油状的期望的中间体(87.4g，96.2％)，将该物质用于下一步反应而无需进一步纯化。通过用100％乙醚洗脱的快速柱色谱法获得分析试样。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.20(t，1H，J＝7.9)，6.82(s，1H，J＝7.2)，6.80(s，1H，J＝8.2)，4.41-4.34(m，4H)，3.83(s，3H)，3.16-3.09(m，4H)，2.91(s，3H)，2.87(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)，δ158.07，136.55，128.26，123.34，122.39，109.24，69.88，69.08，55.55，37.35，37.14，32.57，26.47；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ157.58，136.79，127.81，122.91，122.00，109.33，70.19，68.88，55.55，36.49，36.47，31.56，25.72；IR(KBr)1586.8，1469.4，1358.51，1267.3，1173.9，1105.4，972.4，954.6，914.3cm-1；MS(ES+)m/z 257(M+H)+；C13H20O7S2的分析计算值C，44.31；H，5.72；N，0。实测值C，44.22，H，5.68，N，0.13；Rf＝0.72，用95∶5的DCM/甲醇洗脱。
6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂将2，3-二-(2-甲烷磺酰氧基乙基)-1-甲氧基苯(474.4g，1.346mol)溶于乙腈(7L)中，并将该混合物分成两等份批量。在两次单独的制备(runs)中，加入浓的NH4OH水溶液(3.5L)，并将溶液装入压力容器(PARR装置)中。经20min加热在密闭的反应器中的溶液至100℃(内压力达到约100psi)，并保持在100℃，直到反应完成(约1小时，用HPLC监测)。将该反应混合物冷却至室温。混合所述两份批量，并真空除去溶剂。将残余物溶于MTBE(3.5L)和水(3.5L)中。视情况使用2M的NaOH水溶液或者1M的HCl水溶液调节pH至6.5(典型地pH为约pH＝5.1，调节需要约50mL的2M NaOH水溶液)。弃去有机层，使用50％的NaOH(约150mL)调节水层至pH＝13。用MTBE(23.5L)萃取，用盐水(3.5L)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈粗品黄色油状的标题化合物，当静置时其凝固(179.3g)。将该物质用于下一步而无需进一步纯化。通过两个Kugelrohr蒸馏纯化制备分析试样，得到澄清的油状物，其在静置时凝固，mp44.3-45.0℃。13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ156.1，144.4，130.3，126.2，121.5，108.9，55.5，48.2，47.9，39.9，29.1；MS(ES+)m/z 163(M+H)+；C11H15NO，分析计算值C，74.54；H，8.53；N，7.90。实测值C，74.28，H，8.62，N，7.86。
6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸化物将粗的6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(35.1g，0.198mol)溶于2B-3乙醇(250mL)中，加热该溶液至回流，并加入在乙醇中的2M HCl(108.9mL，0.218mol，1.1当量)。经10分钟慢慢地加入庚烷(700mL)，然后除去加热套，并将该溶液冷却至室温，最后继续用冰/水混合物冷却。通过真空过滤收集得到的固体，并用冷的乙醇庚烷(1∶2)(3×100mL)洗涤，在真空下空气干燥15分钟，然后，在60℃在真空箱中进一步干燥所述产物1小时，得到呈白色颗粒状固体的期望的中间体(35.53g，63％)mp 246.6-246.9℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ9.82(宽峰s，1H)，7.12(dd，1H，J＝7.6，7.9)，6.88(d，1H J＝8.2)，6.78(d，1H，J＝7.3)，3.75(s，3H)，3.20-3.00(m，8H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ156.2，141.3，127.4，127.2，121.6，109.7，55.7，44.9，44.7，31.6，21.7；MS(ES+)m/z 178(M+H)+；C11H15ClNO的分析计算值C，62.12；H，7.11；N，6.59。实测值C，61.95，H，7.64，N，6.58。
6-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂经30分钟，向6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸化物(35.3g，0.165mol，1当量)和三乙胺(69.1mL，0.496mol，3当量)在用冰/水冷却至0℃的DCM(300mL)浆液中滴加三氟醋酸酐(25.7mL，0.182摩尔，1.1当量)在DCM(40mL)中的溶液，但是加入速率保持温度低于10℃。在加入完成后，加热该反应混合物至室温，并搅拌直至反应完成(用TLC检验，使用9∶1CH2Cl2∶甲醇，约2小时)。先用水(2×350mL)，然后用盐水(350mL)洗涤该溶液，用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的期望的中间体，当静置时其凝固(44.9g，96％)。将该物质用于下一步而无需进一步纯化。通过硅胶色谱法制备分析试样，用在己烷中的40％乙醚洗脱，mp 74-76℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.16-7.11(m，1H)，6.81-6.74(m，2H)，3.81(s，3H)，3.79-3.64(m，4H)，3.11-3.07(m，2H)，2.99-2.95(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ7.13(dd，1H，J＝1.5，7.0)，7.08(d，1H，J＝1.5)，6.88-6.74(m，1H)，3.75(s，3H)，3.67-3.61(m，4H)，3.04-2.92(m，4H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ156.43.156.38，155.06，155.00，154.60，154.54，154.14，154.08，141.31，141.04，127.44，127.18，127.05，127.01，122.27，121.94，121.90，118.46，114.64，110.80，109.52，109.41，55.63，55.61，47.11，47.07，46.67，46.63，45.61，45.16，35.90，34.65，26.18，24.91；C13H14F3NO2分析计算值C，57.14；H，5.16；N，5.13。实测值C，57.17，H，5.27，N，5.08. 6-羟基3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂经1小时，向用冰水浴冷却至0℃的1M BBr3(1.1L，1.6当量)的溶液中加入在DCM(200mL)中的6-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(187g，0.684mol)，同时保持温度在0℃至10℃之间。加热该反应混合物至室温，搅拌直至HPLC显示出反应完成(约2小时)。将该溶液冷却至0℃，并经插管转移到冰/水溶液(1.2L)中，从而沉淀出呈白色固体的产物。加入EtOAc(2L)至大部分沉淀溶解，分离层，并真空浓缩有机层。用EtOAc(2×2L，1×1L)萃取水层3次。先用水(2L)，然后用盐水(2L)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色固体的期望的中间体(166.3g，94％)。将该产物用于下一步而无需进一步纯化。通过用在己烷中的40％乙醚洗脱的硅胶色谱法制备分析试样mp183.0-185.2℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ9.39(s，1H)，6.94-6.88(m，1H)，6.72-6.68(m，1H)，6.61-6.57(m，1H)，3.67-3.32(m，4H)，2.99-2.86(m，4H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ154.50，141.47，141.18，126.77，126.64，125.77，125.33，120.38，120.32，118.49，114.67，113.64，113.47，47.31，47.27，47.00，46.96，45.83，45.49，36.17，34.93，26.46，25.18，20.66，14.00；MS(ES+)m/z 260(M+H)+；C12H12F3NO2的分析计算值C，55.60；H，4.67；N，5.40。实测值C，55.51，H，4.71，N，5.29。
7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂在70℃加热6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(120g，0.4629mol)和甲苯(14.4L)的混合物45分钟，直到大部分原料溶解。经20分钟，加入二异丁基胺(1.197g，1.62mL，9.26mmol)，然后加入在甲苯(360mL)中的磺酰氯(62.48g，37.19mL，0.463mol)。搅拌该反应混合物50分钟，然后加入另外的纯磺酰氯(4.536g，2.70mL，0.0336mol)，在70℃，搅拌该反应混合物15分钟。经30分钟冷却该反应混合物至24℃，然后加入1N的盐酸(2.00L)。分开地用饱和的NaHCO3水溶液(2.00L)、盐水(2.00L)洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥。在70℃，用旋转蒸发器过滤并除去溶剂，直到剩余约672.5g，使用最低的有效真空，以便保持蒸气相以防止溶剂线上方和自形成晶种，从而防止在这些条件下的结晶。使用加热至70℃的甲苯，将该淡黄色溶液转移至预热的(70℃)、装有机械搅拌器的3颈烧瓶中。经1小时降低温度至58℃。如果存在，用预先合成的7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂晶体作为溶液的晶种，以增加结晶。在30分钟后，进一步降低温度至55℃，并观察结晶过程的开始。保持温度在55℃2小时，之后，保持在45℃2小时，然后关掉加热，使混合物慢慢地达到24℃(室温)。在中止加热搅拌8小时后，将该混合物冷却至0℃2小时，然后冷却至-10℃2小时。通过在-10℃真空过滤收集得到的致密的白色颗粒状晶体。用冷(10℃)的甲苯洗涤该晶体两次，在50℃，5Torr真空下干燥12小时，得到呈白色固体状期望的中间体(120.7g，纯度99.5％，88.8％)mp 133-134℃.MS(ES+)m/z 294(M+H)+。C12H11ClF3NO2的分析计算值C，49.08；H，3.78；N，4.77；Cl，12.07。实测值C，49.01；H，3.63；N，4.72；Cl，12.32。
7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂在冰浴中冷却7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(60g，0.204mol)、三乙胺(62.6mL，0.448mol，2.2当量)和DCM(590mL)中的溶液，经70分钟滴加三氟甲烷磺酸酸酐(43.5mL，0.258mol，1.26当量)。除去冰浴，并搅拌该反应混合物2小时。依次用水(500mL)、1N的HCl水溶液(500mL)、水(500mL)和盐水(500mL)洗涤该反应混合物。用Na2SO4干燥有机层，并真空浓缩，得到呈褐色固体的粗产物(90g)。将该固体溶于加热的甲苯(200mL)中。通过依次用己烷(1L)、己烷/EtOAc(9∶1，1L)、己烷/EtOAc(4∶1，1L)和己烷/EtOAc(7∶3，9L)洗脱的硅胶填料过滤层析(500g)进一步纯化。集中洗脱液并蒸发溶剂，得到呈黄褐色固体的产物(86.3g)。将固体溶于加热的EtOAc(86mL)中，然后加入己烷(700mL)。如果存在，用预先合成的7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲基磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂晶体作为溶液的晶种，以增加结晶。使该混合物在室温下静置至少30分钟。将该混合物冷却至约-10℃2小时，过滤，用冷的(-10℃)己烷/EtOAc洗涤晶体，在过滤器上真空空气干燥，得到作为第一批晶体的标题化合物(73.54g)。浓缩母液，得到固体(12.7g)。在EtOAc/己烷(15mL∶121mL)的混合物中重结晶该固体，得到另外的标题化合物(7.65g，总收率81.19g，93％)。
制备例2 6-溴甲基-3-叔-丁氧基羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
7-氯-6-(甲氧基羰基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(3g，7.1mmol)、三乙胺(3.2mL，16.2mmol)、乙酸钯(II)(52mg，0.23mmol)和DPPP(92mg，0.23mmol)加入在压力容器中的无水DMSO(20mL)和甲醇(7mL)中。用在50psi的一氧化碳冲洗该混合物三次。用在50psi的一氧化碳充入该混合物，并在60℃加热12小时。冷却该混合物至室温，并用水和EtOAc稀释。用EtOAc萃取水相。用水和盐水洗涤混合的有机萃取物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过用己烷/EtOAc(20∶1和1∶1)洗脱的硅胶色谱法纯化粗混合物，得到呈澄清油状物的期望中间体(2.19g，88％)。MS(APCI+)m/z304(M-MeOH+H)+。
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-羟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂在氮气下，将7-氯-6-(甲氧基羰基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(2.62g，7.8mmol)溶于无水THF(75mL)中，加入1M在THF(22.05mL)中的氢化铝锂。加热该反应至35℃，并搅拌3.5小时。将该反应冷却至0℃，并顺次加入水(0.85mL)、15％的NaOH水溶液(0.85mL)和水(2.6mL)。过滤该不溶性盐，并用THF洗涤。真空浓缩，得到白色固体(1.92g)。将该固体混悬在二氯甲烷(20mL)中。加入二叔丁基二碳酸酯(2.26g，10.3mmol)和三乙胺(1.2mL，8.6mmol)。在室温下搅拌12小时，用二氯甲烷稀释该反应，并用水洗涤，然后用盐水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物。通过用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到呈白色固体的期望的中间体(1.52g，62％)。MS(ES+)m/z212(M-Boc+H)+。
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-氯甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂在0℃，将甲磺酰氯(1.1g，9.63mmol；可选地2.36g，20.7mmol)加入在DCM(50mL；可选地60mL)中的3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-羟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(2.5g，8.03mmol；可选地，3.2g，10.3mmol)和三乙胺(2.2mL，16.06mmol；可选地4.3mL，30.8mmol)中。加热该混合物至室温，并搅拌1小时，可选地搅拌16小时。用DCM稀释该反应，并用水洗涤有机相。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到呈澄清油状的标题化合物，立即使用而无需任何进一步的纯化。MS(ES+)m/z274[M-(t-Bu)+H]+。
6-溴甲基-3-叔-丁氧基羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂混合3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-氯甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(3.17g，8.14mmol)和在无水THF(60mL)中的溴化锂(0.98g，11.3mmol)，在室温下搅拌1小时。真空浓缩，并在二氯甲烷/水之间分配残余物。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过用己烷/EtOAc(1∶0和10∶1)洗脱的硅胶色谱法纯化粗混合物，得到呈白固体状的标题化合物(2.6g，85％)。MS(APCI+)m/z274(M-Boc+H)+。
制备例3 3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
在设定为-30℃的低温浴中冷却6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(2g，7.72mmol)、三乙胺(1.4mL，10.1mmol)和DCM(50mL)溶液，并经20分钟滴加三氟甲烷磺酸酸酐(1.7mL，10.1mmol)。在-30℃，搅拌2小时，然后加热至室温过夜。依次用水(100mL)、1N的HCl水溶液(100mL)、水(200mL)和盐水(200mL)洗涤该反应混合物。经Na2SO4干燥有机层，并真空浓缩，得到呈无色至淡黄色油状的标题化合物(2.7g，89％)，适于使用而无需纯化。通过用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱的硅胶色谱法获得分析试样，得到呈灰白色蜡状固体的标题化合物。GC-MS m/z391(M+)。
制备例4 7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和 7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
7-氯-6-吡啶-2-基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂使用与一般方法3类似的方法，偶合7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(425mg，1mmol)和在三乙胺/DMF(2，10mL)中的2-乙炔基-吡啶(0.2mL，2mmol)。在密封管中，在80℃加热2小时。通过用异己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，经40分钟)洗脱的硅胶色谱法纯化粗混合物，得到期望的中间体(342mg，90％)。MS(ES+)m/z379(M+H)+。
7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂将7-氯-6-吡啶-2-基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(202mg，0.53mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入至10％Pd/C(Degussa类型E101，200mg)的悬浮液中，然后加入乙酸(0.5mL)。在68-70psi氢化10小时，然后通过Celite过滤催化剂，并真空浓缩。通过用异己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，经40分钟)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂[(103mg，51％)，MS(ES+)m/z383(M+H)+]和7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂[(80mg，40％)，MS(ES+)m/z381(M+H)+]的混合物。
制备例5-11 基本上如在制备例4所述，可以通过使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和适当取代的炔制备制备例5-11的化合物。总收率和MS(ES+)数据显示在下表中。


制备例12 7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-3(2，２，２-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂将7-氯-6-吡啶-3-基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(283mg，0.75mmol)在乙醇(15mL)中的溶液加入至10％Pd/C(Degussa类型E101，320mg)的悬浮液中，然后加入乙酸(0.75mL)。在68-70psi氢化16小时。加入10％Pd/C(Degussa类型E101，200mg)和乙酸(1mL)，然后氢化3小时。通过Celite过滤，并真空浓缩。通过用异己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，经40分钟)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到期望的中间体的混合物(195mg，68％)。MS(ES+)m/z383和381(M+H)+. 7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂使用与一般方法1-2类似的方法使7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(195mg，0.511mmol)的混合物脱保护。通过SCX柱洗脱，然后通过HPLC[Luna-CN-(3717)柱，流速1mL/分钟；经15分钟，用庚烷/乙醇/异丙胺(90∶10∶0.2)洗脱]分离，得到呈褐色固体的7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂[(53mg，34％)，MS(ES+)m/z303(M+H)+]和呈浅褐色油状的7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂[(31mg，20％)，MS(ES+)m/z301(M+H)+]。
制备例13 1-丁-3-炔基-咪唑烷-2-酮
1-丁-3-炔基-3-(2-氯-乙基)-脲将氯乙基异氰酸盐(5.25g，50mmol)滴加至丁-3-炔基-胺(3.4g，50mmol)(通过在Tetrahedron Lett.，1987，43，5145中所述程序制备)在乙醚(100mL)中的溶液中。搅拌该悬浮液30分钟，并过滤固体，得到期望的中间体(8.7g，100％)。
1-丁-3-炔基-咪唑烷-2-酮向1-丁-3-炔基-3-(2-氯-乙基)-脲(5g，28.7mmol)在THF(100mL)的溶液中加入四丁铵溴化物(1.82g，5.65mmol)和氢氧化钾(2.01g，35.9mmol)。在75℃加热得到的悬浮液72小时，使其冷却至室温。用EtOAc(200mL)稀释该混合物，用水(2×100mL)和1NHCl水溶液(100mL)洗涤。用MgSO4干燥有机相、过滤并真空浓缩，得到呈白色粉末的标题化合物(816mg，21％)。
制备例14 3-丙-2-炔基-咪唑烷-2，4-二酮
向乙内酰脲(10g，100mmol)在THF(150mL)的溶液中加入四丁铵溴化物(4g，12.3mmol)、氢氧化钾(5.6g，100mmol)，然后加入溴丙炔(11.9g，100mmol)。加热该混合物至75℃18小时。用EtOAc(200mL)稀释该混合物，并用水(2×100mL)和1N的HCl水溶液(100mL)洗涤。用MgSO4干燥有机相、过滤并真空浓缩，得到呈黄色粉末的标题化合物(8.3g，60％)。用乙醚(100mL)研磨固体，得到呈白色结晶固体的标题化合物(7.8g，56％)。
制备例15 基本上如制备例14所述，可以通过使用乙内酰脲和5-氯-1-戊炔制备制备例15的化合物。通过用乙醚/甲醇(1∶0至95∶5)洗脱的硅胶色谱法纯化。收率显示在下表中。

制备例16 丁-3-炔基-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃，将三乙胺(3mL)加入4-戊炔酸(1.96g，20mmol)在叔丁醇(6mL)的溶液中，然后加入二苯基磷酰基叠氮化物(注意在加入后短期，开始激烈地反应)。在氮气下，在85℃加热该反应混合物过夜。真空浓缩，并通过用二氯甲烷洗脱的硅胶色谱法纯化该粗混合物，得到呈白色固体的标题化合物(1.81g，53％)。
制备例17 基本上如制备例16所述，可以通过使用5-己炔酸制备制备例17的化合物。收率显示在下表中。

制备例18 N-丁-3-炔基-2，2-二甲基丙酰胺
丁-3-炔基胺盐酸化物将丁-3-炔基-氨基甲酸叔丁基酯(1.81g，0.1mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入5N的HCl水溶液(5mL)。在室温下强力搅拌过夜。真空浓缩至最低体积量，然后，冻干至得到呈白色固体的期望的物质(809mg，79％)。
N-丁-3-炔基-2，2-二甲基丙酰胺将三乙胺(3mL)加入至丁-3-炔基胺盐酸化物(200mg，2.1mmol)在DCM(10mL)的悬浮液中，并在氮气下，在室温下搅拌10分钟。然后，加入纯的新戊酰基氯(284.9mL，2.31mmol)，并在氮气下，在室温下搅拌过夜。真空浓缩，将残余物收集在甲醇中，并通过SCX-2柱过滤，用甲醇洗脱，得到标题化合物(265mg，65％)。
制备例19-22 基本上如在制备例18中所述，可以使用丁-3-炔基-氨基甲酸叔丁基酯或戊-3-炔基-氨基甲酸叔丁基酯和相应的酰基氯制备制备例19-22的化合物。收率显示在下表中。

制备例23 N-丙-2-炔基-环戊基甲酰胺
将炔丙基胺(1.5g，28.07mmol)溶于DCM(50mL)中，加入三乙胺(7.83mL，56.15mmol)，并冷却该混合物至0℃。加入环戊烷羰基氯化物(2.5g，18.72mmol)，并加热至室温。搅拌该反应混合物18小时。用水(3x50mL)和盐酸(2N，50mL)洗涤该混合物，并经MgSO4干燥有机相。真空除去溶剂，并用异己烷研磨固体，得到呈白色细粉状的标题化合物(1.51g，53％)。
制备例24 4-[(环戊烷羰基-氨基)-甲基]-苯基-硼酸
将4-氨基甲基苯基硼酸盐酸化物(1.0g，5.34mmol)溶于DCM(50mL)中，加入三乙胺(1.64mL，11.74mmol)，并冷却该混合物至0℃。加入环戊烷羰基氯化物(778mg，5.78mmol)，并加热至室温。搅拌该反应混合物18小时，过滤并用DCM(10mL)洗涤固体，得到呈白色细粉状的标题化合物(1.1g，83％)。
制备例25 3-[(2，2，2-三氟乙基-氨基)-甲基]-苯基-硼酸
将3-甲酰基苯基硼酸盐酸化物(2.5g，16.67mmol)和2，2，2-三氟乙胺(2.97g，30.01mmol)溶于DCM(100mL)中。经10分钟分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.6g，50.02mmol)，并搅拌得到的溶液72小时。然后，用水(50mL)终止。用MgSO4干燥有机部份，过滤并真空浓缩。通过用二氯甲烷∶甲醇(1∶0至19∶1)洗脱硅胶色谱法纯化，得到呈无色油状的标题化合物(1.41g，36％)。
实施例1 6-(联苯-3-基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
在无水DME(8mL)中混合7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(200mg，0.47mmol)、3-联苯基硼酸(280mg，1.4mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(54mg，0.047mmol)和氟化铯(144mg，0.94mmol)，并回流该混合物3小时。冷却该反应混合物，并在盐水和EtOAc之间分配。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过用己烷/EtOAc(1∶0至7∶3梯度)洗脱的硅胶色谱法纯化粗混合物，得到6-(联苯-3-基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂。
使用与一般方法1-1和2-1类似的方法，得到标题化合物(120mg，56％)。MS(ES+)m/z334(M+H)+。
实施例2 7-氯-6-(2-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
基本上如实施例1所述，可通过使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和2-甲氧基苯基硼酸制备标题化合物。收率58％。MS(ES+)m/z288(M+H)+。
实施例3-5 基本上如实施例1所述，可通过使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和适当的芳基硼酸制备实施例3-5。使用与一般方法1-1和2-2类似的方法，得到标题化合物。总收率和MS(ES+)数据显示在下表中。

实施例6 7-氯-6-(2-三氟甲基磺酰氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸化物
7-氯-6-(2-羟基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂在0℃冷却在二氯甲烷中的三溴化硼(3.5mL，在二氯甲烷中的1M溶液)，并滴加7-氯-6-(2-甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(840mg，2.19mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。在室温下搅拌6小时。在冰水和EtOAc之间分配。用Na2SO4干燥有机层、过滤并真空浓缩，得到呈白色固体的期望的中间体(800mg，99％)。
7-氯-6-(2-三氟甲基磺酰氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂在0℃，将7-氯-6-(2-羟基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(800mg，2.16mmol)溶于二氯甲烷中，并加入吡啶(0.35mL，4.33mmol)，慢慢地加入三氟甲烷磺酸酸酐(732mg，2.16mmol)。在室温下搅拌该混合物2小时，然后倾入水中，并用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过用己烷/EtOAc(1∶0至4∶1梯度)洗脱的硅胶色谱法纯化粗混合物，得到期望的中间体(900mg，83％)。
7-氯-6-(2-三氟甲基磺酰氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸化物使用与一般方法1-1类似的方法，使用7-氯-6-(2-三氟甲基磺酰氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(100mg，0.2mmol)得到7-氯-6-(2-三氟甲基磺酰氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂。使用与一般方法2-2类似的方法，得到标题化合物(60mg，68％，经2步)。MS(ES+)m/z406(M+H)+。
实施例7 7-氯-6-(4-苯基-1H-吡咯-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
7-氯-6-苯乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂使用与一般方法3类似的方法在无水DMF(29mL)中偶合7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1g，2.34mmol)和苯乙炔(0.51mL，4.68mL)。在70℃加热4小时。通过用己烷/EtOAc(1∶0至3∶2梯度)洗脱的硅胶色谱法纯化粗混合物，得到期望的中间体(0.81g，92％)。用在甲醇中的氨处理等分试样，并记录质谱。MS(ES+)m/z282(M-TFA+H)+。
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-苯乙炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂使用与一般方法1-1类似的方法，使用7-氯-6-苯乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(140mg，0.37mmol)得到呈黄色油状的7-氯-6-苯乙炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(124mg)。将7-氯-6-苯乙炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(124mg，0.37mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入二-叔丁基-二碳酸酯(0.1g，0.45mmol)，并在室温下搅拌1小时。除去溶剂，并通过用己烷/EtOAc(1∶0至7∶3梯度)洗脱的硅胶色谱法纯化粗混合物，得到呈黄色油状的期望的中间体(130mg，92％)。
7-氯-6-(4-苯基-H-吡咯-3-基)-2，3，4，5，-四氢-1H苯并[d]氮杂琥珀酸盐将三甲胺-N-氧化物(44mg，0.59mmol)混悬在无水THF(7mL)中，加入在二氯甲烷(3mL)中的3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-苯乙炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(150mg，0.39mmol)。冷却该反应混合物至0℃，慢慢地加入在THF中的1.5M二异丙基氨基锂，并在0℃搅拌1小时。加热该反应混合物至室温，用二氯甲烷(20mL)稀释，并用水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。使用与一般方法1-4类似的方法将3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(4-苯基-1H-吡咯-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂脱保护。通过SCX柱洗脱该粗混合物，得到呈黄色油状的7-氯-6-(4-苯基-1H-吡咯-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂。使用与一般方法2-1类似的方法，得到呈白色固体的标题化合物(40mg，30％)。MS(ES+)m/z323(M+H)+。
实施例8 7-氯-6-(2-甲基-5-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸化物
7-氯-6-(5-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂加热在无水DMSO(5.3mL)中的7-氯-6-苯基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(100mg，0.26mmol)和叠氮化钠(69mg，1.06mmol)5.5小时。冷却该混合物，加入盐水，并用二氯甲烷萃取10次。用Na2SO4干燥混合的有机萃取物，过滤并在硅胶上蒸发。通过用己烷/EtOAc(1∶0至2∶3梯度)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到期望的中间体(43mg，39％)。MS(ES+)m/z421(M+H)+。
7-氯-6-(5-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸化物搅拌在甲醇(10mL)中的7M氨中的7-氯-6-(5-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(43mg，0.1mmol)16小时。真空浓缩混合物，并通过SCX色谱纯化残余物。使用与一般方法2-2类似的方法得到期望的中间体(35mg，97％)。MS(ES+)m/z325(M+H)+。
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(5-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂将7-氯-6-(5-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸化物(27mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和饱和的NaHCO3水溶液(2mL)中。加入二-叔丁基-二碳酸酯(33mg，0.15mmol)，并在室温下搅拌2小时。分离并用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过用己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度)洗脱的硅胶色谱法纯化粗混合物，得到期望的中间体(24mg，86％)。MS(ES+)m/z425(M+H)+。
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(2-甲基-5-苯基-2H-[1，2，3]三唑4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂将3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(5-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(24mg，0.06mmol)溶于丙酮(1.4mL)中。加入碳酸钾(41mg，0.3mmol)和碘代甲烷(7.4μL，0.12mmol)，并在室温下搅拌16小时。通过烧结玻璃漏斗过滤该混合物，并蒸发滤液。通过硅胶色谱法纯化该粗混合物，得到期望的中间体，其为三种甲基化异构体的第一种(7.8mg，25％)。
7-氯-6-(2-甲基-5-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸化物在室温下搅拌在三氟乙酸(2mL)中的3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(2-甲基-5-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(7.8mg，18μmol)5小时。真空浓缩，并通过HPLC(ZorbaxSB-Phenyl柱，21.2×250mm；流速22mL/分钟，用在0.1％的三氟乙酸水溶液中的10至90％的乙腈洗脱)纯化残余物。真空浓缩，并通过SCX柱洗脱该残余物。使用与一般方法2-2类似的方法并通过低压升华干燥法蒸发，得到标题化合物(6mg，100％)。MS(ES+)m/z339(M+H)+。
实施例9 7-氯-6-(5-甲基-苯硫-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸化物
在室温下，将四三苯基膦钯(0)(27mg，0.024mmol)、氟化铯(143mg，0.942mmol)和5-甲基-苯硫-2-基-硼酸(134mg，0.942mmol)加入到搅拌的7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(200mg，0.471mmol)在无水DME(8mL)中的溶液中。在90℃加热过夜。冷却该反应混合物至室温，用EtOAc稀释，并用水洗涤。用EtOAc萃取水相两次。用Na2SO4干燥混合的有机萃取物，过滤并真空浓缩。通过用己烷/EtOAc(1∶0和19∶1)洗脱的硅胶色谱纯化粗混合物，得到7-氯-6-(5-甲基-苯硫-2-基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(124mg，70％)。
使用与一般方法1-2类似的方法，使用7-氯-6-(5-甲基-苯硫-2-基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(100mg，0.268mmol)得到呈油状的7-氯-6-(5-甲基-苯硫-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(74mg，100％)，使用而无需进一步纯化。使用与一般方法2-2类似的方法，得到呈固体的标题化合物(70mg，83％)。MS(ES+)m/z278(M+H)+。
实施例10-11 基本上如实施例9所述，可以通过使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和适当取代的苯硫-2-基-硼酸制备实施例10-11。总收率和MS(ES+)数据显示在下表中。

实施例12 7-氯-6-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
在甲苯(14ml)、乙醇(3.5ml)和水(0.7ml)的混合物中，混合6-溴甲基-3-叔-丁氧基羰基-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(700mg，1.89mmol)、吡啶-3-硼酸(273mg，2.22mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.1g，0.95mmol)和碳酸钠(600mg，5.66mmol)。在氮气下加热该混合物至60℃12小时。冷却该反应，并真空浓缩。通过用己烷和己烷/EtOAc(10∶1，5∶1和1∶1)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到呈灰白色固体的3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(410mg，59％)。
使用与一般方法1-3类似的方法将3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(410mg，1.1mmol)脱保护。通过SCX柱洗脱该粗混合物，得到7-氯-6-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(265mg，88％)。使用与一般方法2-1类似的方法，得到呈白色固体的标题化合物(350mg，65％)。MS(ES+)m/z273(M+H)+。
实施例13 7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
使用与一般方法1-2类似的方法将7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(103mg，0.27mmol)脱保护。通过SCX色谱法纯化，然后通过UV-导向的反相HPLC[Supelco Discovery C18柱，21.2×100mm，5μm填料；流速20mL/分钟；用水/乙腈乙酸梯度洗脱15分钟，使用UV检测器(220和254nm)触发级分收集]纯化，得到7-氯-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(56mg，72％)。MS(ES+)m/z287(M+H)+。使用与一般方法2-1类似的方法，得到呈白色固体的标题化合物(81mg，100％)。MS(ES+)m/z287(M+H)+。
实施例14-17 基本上如实施例13所述，可以制备实施例14-17。通过SCX色谱法和/或UV-导向反相HPLC[Supelco Discovery C 18柱，21.2×100mm，5μm填料；流速20mL/分钟；用水/乙腈/乙酸梯度洗脱15分钟，使用UV检测器(220和254nm)触发级分收集]纯化。总收率和MS(ES+)数据显示在下表中。

实施例18 7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
使用与一般方法2-1类似的方法，使用7-氟-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂得到呈白色固体的标题化合物(70mg，100％)。MS(ES+)m/z287(M+H)+。
实施例19 基本上如实施例18所述，可以通过使用7-氯-6-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂制备实施例19。总收率和MS(ES+)数据显示在下表中。

实施例20 7-氯-6-[2-(2，4-二氟苯基)-乙烯基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(L)-酒石酸盐
使用与一般方法1-1类似的方法将7-氯-6-[2-(2，4-二氟苯基)-乙烯基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂脱保护。使用与一般方法2-3类似的方法，得到呈固体的标题化合物(104mg，总收率77％)。MS(ES+)m/z320(M+H)+。
实施例21-23 基本上如实施例20所述可制备实施例21-23。总收率和MS(ES+)数据显示在下表中。

实施例24 (Z)-6-(2-苯基-乙烯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸化物
6-苯基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂在包含三乙胺(0.67mL)的DMF(3.3mL)中，混合3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(300mg，0.75mmol)、二氯二(三苯基膦)-钯(II)二氯甲烷加合物(54mg，0.08mmol)、碘化铜(42mg，0.23mmol)和四丁基铵碘化物(830mg，2.25mmol)，并在室温下搅拌该混合物5分钟。加入苯乙炔(0.17mL，1.5mmol)，并在氮气氛下加热该混合物至70℃16小时。冷却该反应至室温，并用EtOAc/己烷(1∶1，250mL)稀释。通过Celite过滤该浆液。用水(2×300mL)洗涤该滤液，用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过用己烷/EtOAc(19∶1至9∶1)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到呈黄色油状的6-苯基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(251mg，98％)。
(Z)-6-(2-苯基-乙烯基)-2，3，4，5-四氧-1H-苯并[d]氮杂盐酸化物将6-苯基乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(104mg，0.30mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液加入Lindlar’s催化剂(50mg)在EtOAc(10mL)的浆液中。用氢加压至35psi，并在室温下搅拌1小时。过滤并真空浓缩。将粗残余物(108mg)溶于甲醇(15mL)中。加入5N的NaOH水溶液(5mL)，并在室温下搅拌该反应2小时。真空中浓缩反应混合物，并用EtOAc(2×100mL)萃取水相。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过用在甲醇中的DCM/2M氨(1∶0至19∶1梯度)洗脱的硅胶色谱法纯化，并真空浓缩。将残余物溶于DCM中，并加入过量的在乙醚中的2M氯化氢。真空浓缩，并在真空下干燥残余物以分离呈黄褐色玻璃状的标题化合物(47mg，55％)MS(ES+)m/z249.9(M+H)+。
实施例25 7-氯-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(L)-酒石酸盐
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(噻唑-2-基乙炔基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂在室温下，在氮气下，将2-溴-噻唑(0.09mL，0.96mmol)溶于异丙胺(10mL)中，然后，加入二(苄腈)钯(II)氯化物(37mg，0.096mmol)、三苯基膦(50mg，0.19mmol)和碘化铜(I)(18mg，0.096mmol)。脱气该溶液，并用氮气吹扫，然后加入3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-乙炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(148mg，0.48mmol)。密封反应容器，在室温下搅拌30分钟，然后在75℃搅拌4小时。真空浓缩，用乙醚溶解残余物，并用2M的HCl水溶液洗涤。用Mg2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过用异己烷/EtOAc(1∶0至4∶1梯度，经30分钟)洗脱的硅胶色谱法纯化粗混合物，得到期望的中间体(165mg，89％)。MS(ES+)m/z389(M+H)+。
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-23，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂将在乙醇(10mL)中的3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(噻唑-2-基乙炔基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(160mg，0.41mmol)溶液加入10％Pd/C(Degussa type E101，160mg)的悬浮液中，然后加入乙酸(0.5mL)。氢化7小时(68-70psi)，然后通过Celite过滤催化剂，并真空浓缩。通过用异己烷/EtOAc(1∶0至4∶1梯度，经40分钟)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到期望的中间体(16mg，10％)。MS(ES+)m/z393(M+H)+。
7-氯-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(L)-酒石酸盐使用与一般方法1-4类似的方法将3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(14mg，0.036mmol)脱保护。通过SCX色谱法纯化，得到7-氯-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂。使用与一般方法2-3类似的方法，得到呈固体的标题化合物(14mg，88％)。MS(ES+)m/z293(M+H)+。
实施例26 7-氯-6-[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)-丙-1-炔基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(L)-酒石酸盐
使用与一般方法3类似的方法在DMF/三乙胺(5∶1，6mL)中偶合7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(212mg，0.5mmol)和2，2-二甲基-N-丙-2-炔基-丙酰胺(139mg，1mmol)(根据在Org.Lett.2004，6，3593中描述的方法制备)。通过用己烷/EtOAc(10∶1至7∶3梯度)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到7-氯-6-[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)-丙-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(120mg，58％)。
使用与一般方法1-2类似的方法，使用7-氯-6-[3-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-丙-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(120mg，0.29mmol)得到7-氯-6-[3-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-丙-1-炔基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂。使用与一般方法2-3类似的方法，得到标题化合物(75mg，55％，经2步)。MS(ES+)m/z319(M+H)+. 实施例27-30 基本上如实施例26所述，可以通过使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和适当取代的炔制备实施例27-30。总收率和MS(ES+)数据显示在下表中。


实施例31 7-氯-6-[4-(2，2--二甲基丙酰氨基)-丁-1-炔基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
使用与一般方法3类似的方法在DMF(10mL)中偶合7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(425mg，1mmol)与N-丁-3-炔基-2，2-二甲基丙酰胺(306mg，2mmol)。通过用环己烷/EtOAc(85∶15至0∶100梯度)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到呈油状的7-氯-6-[4-(2，2-二甲基丙酰氨基)-丁-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(437mg，99％)。
使用与一般方法1-1类似的方法，使用在甲醇/水/THF(10∶1∶1比例)中的7N氨作为溶剂，将7-氯-6-[4-(2，2-二甲基丙酰氨基)-丁-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(62mg，0.14mmol)脱保护，得到呈油状的标题化合物(44mg，91％)。MS(ES+)m/z333.1(M+H)+。
实施例32-37 基本上如实施例31所述，可以通过使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和适当取代的炔制备实施例32-37。总收率和MS(ES+)数据显示在下表中。通过按照基本上如一般步骤2-3中所述的方法制备以(L)-酒石酸盐形式的实施例32。

实施例38 7-氯-6-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-丁基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
通过SCX-2柱体(2g)过滤7-氯-6-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-丁-1-炔基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(L)-酒石酸盐(33mg，0.07mmol)在甲醇(5mL)中的溶液，用在甲醇(10mL)中的7N氨水溶液洗脱，得到游离碱。真空浓缩，并将残余物溶于无水DCM中。向该溶液中加入二-叔丁基-二碳酸酯(18mg，0.08mmol)，并在室温下搅拌3小时。加入在MeOH(5mL)中的7N氨水，进一步搅拌1小时，并真空浓缩，得到3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-丁-1-炔基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(23mg)，适于使用而无需进一步纯化。
将3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-[4-(2-氧-咪唑烷-1-基)-丁-1-炔基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(23mg，0.06mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液加入10％Pd/C(Degussa类型E101)在EtOAc(10mL)的非均匀混合物中。在室温下，在15psi下使该混合物氢化30分钟。用Celite过滤该反应混合物，用EtOAc洗涤并真空浓缩，得到呈黄色油状的(Z)-3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-丁-1-烯基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-[4-(2--氧代-咪唑烷-1-基)-丁基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂的混合物。
使用粗的混合物而无需进一步纯化。加入TFA(5mL)在DCM(10mL)中的溶液，并在室温下搅拌2小时。真空浓缩，并通过UV-导向HPLC(UVFlex)纯化粗混合物，得到(Z)-7-氯-6-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-丁-1-烯基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(19mg)和7-氯-6-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-丁基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂[1.5mg，MS(ES+)m/z322(M+H)+]。
实施例39-41 基本上如实施例38所述，可以通过使用适当取代的6-(烷-1-炔基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂制备实施例39-41。总收率和MS(ES+)数据显示在下表中。

实施例42 7-氯-6-[5-(环戊烷羰基-氨基)-戊基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(L)-酒石酸盐
7-氯-6-[5-(环戊烷羰基-氨基)-戊-1-炔基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂在烘干的烧瓶中，通过平缓地通入氮气2小时使DMF(20mL)脱气。然后，加入7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1.0g，2.35mmoles)、N-戊-4-炔基-环戊基甲酰胺(842mg，4.7mmoles)、碘化铜(134mg，0.705mmoles)、三乙胺(4.7mL)、四-正-丁基铵碘化物(2.6g，7.05mmoles)和二(三苯基膦)钯(II)氯化物(165mg，0.235mmoles)，并在氮气氛下，在80℃加热得到的混合物，同时搅拌过夜。真空浓缩该混合物，然后，通过短的(short)Celite衬垫过滤，用EtOAc洗脱。通过用二氯甲烷/EtOAc/环己烷(3∶5∶1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到呈油状的期望的中间体(726mg，68％)。MS(ES+)m/z＝455.1(M+H)+。
7-氯-6-[5-(环戊烷羰基-氨基)-戊-1-烯基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂将7-氯-6-[5-(环戊烷羰基-氨基)-戊-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(726mg)溶于EtOAc(20mL)中。加入10％的Pd/C(Degussa类型，100mg)，然后在15psi的氢气下搅拌该混合物10分钟。当反应未完成时，加入另外的催化剂(147mg)，并在15psi的氢气下再搅拌15分钟。通过短的Celite衬垫过滤该反应混合物，并真空浓缩，得到期望的中间体，该物质可在下一步中使用而无需进一步纯化。MS(ES+)m/z＝457.2(M+H)+。
7-氯-6-[5-(环戊烷羰基-氨基)-戊-1-烯基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂将在前述步骤中得到的粗料溶于在甲醇(40mL)中的7N氨水中，然后加入水(15mL)和THF(15mL)，并在室温下搅拌过夜。真空浓缩，然后经由制备HPLC纯化该残余物，得到呈油状的期望的中间体(246mg，对于最后两步，为43％)。MS(ES+)m/z＝361.2(M+H)+。
3-叔-丁氢基羰基-7-氯-6-[5-(环戊烷羰基-氨基)-戊-1-烯基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂将7-氯-6-[5-(环戊烷羰基-氨基)-戊-1-烯基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(279mg，0.77mmoles)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后加入二-叔丁基-二碳酸酯(168mg，0.77mmoles)。在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩，得到期望的中间体，其适于使用而无需进一步纯化。MS(ES+)m/z＝483.2(M+Na)+。
3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-[5-(环戊烷羰基-氨基)-戊基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂将在前述步骤中得到的3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-[5-(环戊烷羰基-氨基)-戊-1-烯基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂溶于EtOAc(20mL)中，并加入10％Pd/C(Degussa类型，200mg)。然后，施用70psi的氢气压，同时用力振摇。通过短的Celite衬垫过滤该粗混合物，并真空浓缩。通过制备HPLC纯化得到的物质，得到呈澄清油状的期望的中间体(311mg，对于两步前述步骤为87％)。MS(ES+)m/z＝485.2(M+Na)+。
7-氯-6-[5-(环戊烷羰基-氨基)-戊基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(L)-酒石酸盐将3-叔-丁氧基羰基-7-氯-6-[5-(环戊烷羰基-氨基)-戊基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(311mg，0.67mmoles)溶于二氯甲烷(10mL)中，并加入三氟乙酸(3mL)。搅拌该反应1小时。真空浓缩并通过制备HPLC纯化残余物，得到呈油状的7-氯-6-[5-(环戊烷羰基-氨基)-戊基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(135mg)。将该油状物溶于甲醇(5mL)中，加入(L)-酒石酸(56mg，0.37mmoles)。真空浓缩该混合物，然后，加入水(5mL)。然后，冷冻干燥得到的溶液过夜，得到呈白色固体的标题化合物(184mg，55％)。MS(ES+)m/z＝363.2(M+H)+。
实施例43 7-氯-6-[3-(环戊烷羰基-氨基)-丙-1-炔基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(L)-酒石酸盐
将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1g，2.35mmol)、三(二亚苯甲基丙酮)-二钯(0)(0.03当量)、碘化亚铜(I)(0.06当量)和三苯基膦(0.25当量)溶于三乙胺/DMF(3∶1，4mL)中。在室温下搅拌该混合物5分钟，加入N-丙-2-炔基-环戊基甲酰胺(430mg，2.82mmol)，并在密封管中在70℃加热18小时。冷却该反应混合物至室温，用EtOAc/己烷(1∶1)稀释，并用水洗涤。用MgSO4干燥有机部份，过滤并真空浓缩。通过用己烷/EtOAc(10∶1至7∶3)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到7-氯-6-[3-(环戊烷羰基-氨基)-丙-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(500g，50％)。
使用与一般方法1-2类似的方法，使用7-氯-6-[3-(环戊烷羰基-氨基)-丙-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(167mg，0.39mmol)得到7-氯-6-[3-(环戊烷羰基-氨基)-丙-1-炔基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂。使用与一般方法2-3类似的方法，得到标题化合物(145mg，78％)。MS(ES+)m/z331(M+H)+。
实施例44 7-氯-6-[(Z)-3-(环戊烷羰基-氨基)-丙烯基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(L)-酒石酸盐
将7-氯-6-[3-(环戊烷羰基-氨基)-丙-1-炔基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(170mg，0.4mmol)溶于EtOAc(50mL)中，并使用10％Pd/C(85mg)在15psi下氢化该混合物10分钟。通过celite过滤该混合物并浓缩滤液，得到呈浅黄色固体的7-氯-6-[(Z)-3-(环戊烷羰基-氨基)-丙烯基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(170mg)。
使用与一般方法1-2类似的方法，使用7-氯-6-[(Z)-3-(环戊烷羰基-氨基)-丙烯基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(170mg，0.39mmol)得到7-氯-6-[(Z)-3-(环戊烷羰基-氨基)-丙烯基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂。使用与一般方法2-3类似的方法，得到标题化合物(93mg，70％)。MS(ES+)m/z333(M+H)+。
实施例45 7-氯-6-{4-[(环戊烷羰基-氨基)-甲基]-苯基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(L)-酒石酸盐
将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(425mg，1mmol)、二(三苯基膦)钯(II)氯化物(0.1当量)、4-[(环戊烷羰基-氨基)-甲基]-苯基-硼酸(490mg，2.0mmol)和碳酸钠(2当量)溶于THF/水(2∶1，15mL)中，在80℃加热该混合物6小时。冷却该反应混合物至室温，用EtOAc稀释，并用水洗涤。用MgSO4干燥有机部份，过滤并真空浓缩，得到7-氯-6-{4-[(环戊烷羰基-氨基)-甲基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂，适于使用而无需进一步纯化。
使用与一般方法1-2类似的方法，使用7-氯-6-{4-[(环戊烷羰基-氨基)-甲基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(602mg，1.26mmol)得到7-氯-6-{4-[(环戊烷羰基-氨基)-甲基]-苯基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂。使用与一般方法2-3类似的方法，得到标题化合物(340mg，70％)。MS(ES+)m/z384(M+H)+。
实施例46 7-氯-6-{3-[(2，2，2-三氟乙基-氨基)-甲基]-苯基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(L)-酒石酸盐
将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(425mg，1mmol)、二(三苯基膦)钯(II)氯化物(0.1当量)、3-[(2，2，2-三氟乙基-氨基)-甲基]-苯基-硼酸(465mg，2.0mmol)和碳酸钠(2当量)溶于THF/水(2∶1，15mL)中，在80℃加热该混合物6小时。冷却该反应混合物至室温，用EtOAc稀释，并用水洗涤。用MgSO4干燥有机部份，过滤并真空浓缩，得到7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-{3-[(2，2，2-三氟乙基-氨基)-甲基]-苯基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂，适于使用而无需进一步纯化。
使用与一般方法1-2类似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-{3-[(2，2，2-三氟乙基-氨基)-甲基]-苯基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(528mg，1.14mmol)得到7-氯-6-{3-[(2，2，2-三氟乙基-氨基)-甲基]-苯基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂。使用与一般方法2-3类似的方法，得到标题化合物(240mg，57％)。MS(ES+)m/z369(M+H)+. 本发明的化合物对5-HT2C受体具有相对选择性。与其它的5-HT受体亚型，特别是5-HT2A和5-HT2B受体相比，本发明的化合物特别是对5-HT2C受体具有相对选择性。这种选择性在下述激动剂活性测定和受体结合测定中得到了证实。
激动剂活性测定(Gαq-GTPγ[35S]结合测定) 5-HT2受体官能性地与特定的G-蛋白偶联。5-HT2G-蛋白-偶联的受体的激动剂活化导致GDP从G-蛋白的α-亚单位(Gαq或Gαi)释放和之后的GTP结合。稳定的类似物GTPγ[35S]的结合是受体活化(即激动剂活性)的指标。
用Gαq-GTPγ[35S]结合测定来确定试验化合物对5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C受体的体外功效(EC50)和最大效能(Emax，相对于5-HT响应进行归一化)。还测定了各受体亚型的剂量响应曲线下的面积(AUC)，并用其来测定与5-HT2A和5-HT2B受体相比试验化合物对5-HT2C受体的选择性，表示为选择性比(分别为AUC 2C/2A和AUC 2C/2B)。该选择性比使得可以基于功效和效能两者来评估选择性。由于与5-HT2A和5-HT2B激动剂活性有关的不良事件(参见引言)，认为与5-HT2A和5-HT2B受体相比同时具备对5-HT2C受体的功效和效能的选择性测定是很重要的。
膜制备将Grow AV12细胞用人5-HT2A、5-HT2B或5-HT2C受体在混悬液中稳定转染，通过离心收获，用磷酸盐缓冲的盐水(pH7.4)洗涤细胞沉淀物，再次使细胞沉淀，除去上清液，将细胞沉淀在干冰上冷冻并储存在-70℃下。将储存的细胞沉淀解冻，并将其再混悬于50mM Tris，pH7.4中，等分成1-2mL的体积，并在-70℃下重新冷冻以用于之后的测定(如本领域技术人员所理解的，每个等分试样使用的最佳细胞数将随使用的各个转染细胞系而变。在一个实施方案中，5-HT2A和5-HT2C转染的细胞典型地以每份等分试样约6×108个细胞使用；而5-HT2B细胞典型地以每份等分试样约7.5×108个细胞使用)。
在测定的当天，将膜解冻，用测定缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.4)，10mM MgCl2，100mM NaCl和0.2mM EDTA)洗涤该膜，将其重新混悬于测定缓冲液中，并在37℃下培养10分钟，以将任何残余的内源性5-HT水解。再次用测定缓冲液洗涤膜，并以一定的浓度重新混悬于测定缓冲液中以提供每孔约1-4×106个细胞等价物的等分试样(典型地，对于使用5-HT2A或5-HT2C受体测定的测定而言，约1-2×106个细胞等价物，对于使用5-HT2B受体测定的测定而言，约3-4×106个细胞当量)。将细胞用组织研磨机匀化，并在如下所述的测定中直接使用匀浆。
Gαq-GTPγ[35S]结合测定[35S]-GTPγS与Gαq结合的免疫吸附闪烁近似测定法(ISPA)是由公开的条件(DeLapp等人，JPET289(1999)946-955)进行改进的。将试验化合物溶于DMSO中，并在试验缓冲液中稀释，以提供用于产生浓度响应曲线的浓度范围。在96孔微量滴定板的孔中，将稀释的试验化合物、GDP(终浓度为0.1μM)和[35S]-GTPγS(终浓度为0.5至1.0nM之间)混合。向该培养混合物中加入等分试样的膜，并混合所述板，以引发核苷酸交换(终体积为200μl)的激动剂刺激作用。将微量滴定板在室温下培养30分钟。用IGEPALCA-630洗涤剂(终浓度为0.27％)终止培养。加入亲合纯化的多克隆兔抗-Gαq抗体(每孔约1-2μg)和抗-兔Ig闪烁近似测定法小珠(Amersham；约1.25mg/孔；终体积300μl)。将板密封，并在室温下培养该混合物3小时。将该微量滴定板简单离心以沉淀小珠。通过微量滴定板闪烁光谱法(Wallac Trilux MicroBetaTM闪烁计数器)对GTPγ[35S]结合进行定量。
数据分析对于试验化合物对给定受体的各浓度响应曲线而言，用在具有MicroSoft Windows OS的个人计算机上运行的3raphPadPrismTM软件(v3.02；GraphPad Software，San Diego，CA)对数据进行分析，使用非线性回归分析曲线拟合来确定EC50和Emax(相对于5-HT对照曲线进行归一化)。通过梯形法，用GraphPad PrismTM来确定激动剂浓度-响应曲线下方的面积(AUC)。
为了计算选择性比，首先，确定测定试验化合物对如上所述每种受体亚型的AUC。第二，相对于在该受体为5-HT测定的AUC，将各受体亚型的AUC归一化。因此，将试验化合物对给定受体的归一化AUC表示为在该受体对5-HT测定的AUC的百分比。例如


第三，如下所述计算试验化合物的选择性比 5-HT2C受体/5-HT2A受体的选择性比(AUC 2C/2A)＝c/a 5-HT2C受体/5-HT2B受体的选择性比(AUC 2C/2B)＝c/b 用于参考目的，对于5-HT的AUC 2C/2A和AUC 2C/2B，每个都是1.0。同样，测定mCPP(间-氯苯基哌嗪)的比例，发现其分别为2.1和2.1。
基本上如上所述，在用于5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C受体的Gαq-GTPγ[35S]测定中，测定本发明的代表性化合物，并发现其是5-HT2C受体的高度有效的和选择性的激动剂，具有典型地小于或等于200nM的EC50，和大于1.5的AUC 2C/2A和AUC 2C/2B比例。优选的化合物是那些具有小于或等于100nM的EC50和大于或等于2.0的AUC2C/2A和AUC 2C/2B比例的化合物。更优选的化合物是那些具有小于或等于50nM的EC50和大于或等于3.0的AUC 2C/2A和AUC 2C/2B比例的化合物。
配体结合测定 基本如Wainscott(Wainscott等，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，276720-727(1996))所述来测定本发明的化合物对5-HT2C受体亚型的配体结合亲合力。使用DeLean(DeLean等，Molecular Pharmacology，21，5-16(1982))所述的四参数对数方程在浓度响应曲线上用非线性回归分析来分析数据。用Cheng-Prusoff方程(Cheng等，Biochem.Pharmacol，22，3099-3108(1973))将IC50值转化成Ki值。
基本上如上所述测试本发明的代表性的化合物，发现其对5-HT2C受体具有优良的亲合力，具有典型地小于或等于约200nM的Ki。优选的化合物是那些具有小于或等于大约100nM的Ki的化合物。更优选的是那些具有小于或等于50nM的Ki的化合物。
通过略微改变上述放射性配体受体结合测定，使用用所需受体转染的细胞代替被5-HT2C受体亚型转染的细胞并使用适宜的放射配体，可以容易地测定对其它受体亚型的亲合力。在这类测定中确定本发明的代表性的化合物对各种受体的结合亲合力，发现所述化合物对5-HT2C受体具有出人意料地更高的亲合力。发现其对5-HT2C受体的亲合力显著地比对其它5-HT受体亚型的高，并且显著地比对5-HT2A和5-HT2B受体亚型的高。优选的化合物是那些对α1和α2肾上腺素能受体具有等于或大于300nM的和对D1和D2多巴胺能受体等于或大于500nM的IC50的化合物。更优选的化合物是那些对于α1和α2肾上腺素能受体和对D1和D2多巴胺能受体具有等于或大于1000nM的化合物。更加优选的是那些对于α1和α2肾上腺素能受体和D1和D2多巴胺能受体具有等于或大于3000nM的IC50的化合物。
对于上述体外测定，测定示例性化合物，发现其具有等于或者少于50nM的EC50或Ki值，并且具有大于或等于2.0的AUC 2C/2A和AUC2C/2B比例。测定示例的化合物，发现其对α1和α2肾上腺素能受体的IC50等于或大于300nM，对于D1和D2多巴胺能受体的IC50等于或大于500nM。
大鼠饲喂测定 本发明的化合物治疗肥胖症的能力为通过在急性和慢性大鼠饲喂测定中进行试验来证实。
动物获得雄性Long-Evans大鼠(Harlan Sprague-Dawley Indianapolis，IN)，其大约一百天龄，并且从断乳来保持热量丰富的饮食(TD 95217，40％卡，源自脂肪；Teklad，Madison，WI)。将大鼠放置在具有12小时12小时的光暗周期(从大约22:00点至约10:00点照明)的环境中，并保持大鼠的饮食相同(TD 95217)，可以自由饮水，持续约1-2周，使大鼠适应环境。使大鼠口服载体(含有0.15％糖精的10％阿拉伯胶水溶液)，每天一次，至少1天(典型地1-2天)，以使大鼠适应该方法。将大鼠随机选择到各组中，如此使每组具有类似的平均体重。
热量迅速饲喂测定在测定当天约8:00点，称重每只大鼠，并且转入开式回路量热系统中(Oxymax，Columbus Instruments InternationalCorporation；Columbus，OH)的各个室中，可以自由进食(预称过重的)和水，并且开始测定VO2和VCO2。在约10:00点，给大鼠口服载体或试验化合物，使它们返回量热室中，仍旧以常规时间间隔(约每小时)测定VO2和VCO2。在第二天的约8:00点，测定大鼠体重和剩余的食物，假定食品重量的差额等于消耗食物的重量。基本上如Chen，Y.和Heiman，M.L.，Regulatory Peptide，92113-119(2000)所述，计算24小时的能量消耗(EE)和呼吸商(RQ)。在光周期期间，EE是静息代谢率的指征，RQ是动物利用的燃料来源的指征(纯碳水化合物代谢产生约1.0的RQ，纯脂肪代谢产生约0.7的RQ，混合的碳水化合物和脂肪代谢产生中间的RQ值)。按热值(CV)和单位体重(kg)VO2的乘积来计算EE；其中CV＝3.815+1.232*RQ，RQ是所产生的CO2(VCO2)与所消耗的O2(VO2)的比。按照下式计算热量摄入(以克为单位的24小时摄食量)×(以千卡/g为单位的饮食的生理燃料值)/kg体重。
用选择性5-HT2C受体拮抗剂进行的迅速饲喂测定用以下的改进进行上述量热迅速饲喂测定。不使用开放式回路量热系统，并且仅测定24小时周期的食物摄入和体重。使用三组大鼠，第一组在口服载体前约15分钟接受盐水(0.5mL)皮下给药，第二组在口服在载体中的试验化合物前约15分钟接受盐水(0.5mL)皮下给药，第三组在口服在载体中的试验化合物前约15分钟接受选择性5-HT2C受体拮抗剂6-氟-5-甲基-N-{2-[(2-甲基吡啶-3-基-氧基)吡啶-5-基]氨基羰基}-2，3-二氢吲哚(3mg/Kg，在35％的环糊精中，0.5mL)皮下注射。
慢性饲喂测定在测定的第一天约8:00点钟至10:00点钟，称重每只大鼠，并口服载体或试验化合物，使动物返回其居住的笼中，使其自由进食(预称过重的)和饮水。在第2-15天的每天，在约8:00点至10:00点之间，测量大鼠体重和在过去的24小时期间所消耗的食物重量，并且每天口服试验化合物或载体。在第2天和第15天，使用EchoMRITM系统(Echo Medical Systems，Houston Texas)通过核磁共振(NMR)测量总脂肪量和瘦体重。(参见Frank C.Tinsley，Gersh Z.Taicher，和Mark L.Heiman，″Evaluation of a New Quantitative MagnetiC Resonance(QMR)Method for Mouse Whole Body Composition Analysis″，Obesity Research，May 1，2003提交。) 基本上如上所述，在迅速和慢性饲喂测定中测定本发明的代表性的化合物。在迅速测定中，发现所述化合物显著地减少24小时的食物摄入，该效果通过预给药5-HT2C受体拮抗剂阻断。还发现所述化合物降低RQ(具体依赖于剂量)，但不显著地改变光周期期间的能量消耗。因此，发现所述化合物降低热量摄入，并增加了源自脂肪利用的燃料比例，但不显著改变静息代谢率。在慢性测定中，发现与对照动物相比，本发明的化合物以剂量依赖性方式显著地降低累积食物摄入和累积体重变化。发现体重降低是由于脂肪组织损失，而瘦体重不变。
通过在如下各种体内测定中进行测试，证明了本发明的5-HT2C受体激动剂用于治疗强制性/强迫性病症的能力 弹球埋藏测定(Marble burying assay) 由于对该弹球埋藏行为的行为研究(例如Gyertyan I.“Analysis of themarble burying responseMarbles serve to measure digging rather thanevoke burying”，Behavioural Pharmacology 624-31，(1995))和由于临床标准的药理学作用(参见Njung′E K.Handley SL.“Evaluation ofmarble-burying behavior as a model of anxiety”，Pharmacology，Biochemistry&Behavior.3863-67，(1991))；Borsini F.，Podhoma J.，和Marazziti，D.“Do animal models of anxiety predict anxiolytic effects ofantidepressants？”，Psychopharmacology 163121-141，(2002))，已经将在小鼠中的弹球埋藏用于构建包括强迫症(OCD)在内的焦虑性障碍模型。因此，在治疗人广泛性焦虑中所用的药物(例如苯并二氮杂类)以及用于治疗OCD的化合物(例如SSRIs，如氟西汀)降低埋藏。
在试验前，将12组体重为28-35g的试验性年幼雄性NIH Swiss小鼠(Harlan Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)放置在12小时光暗周期下的动物园中至少三天。在昏暗光照的实验室中在光周期期间进行实验。用载体或试验化合物给药小鼠，在规定的预处理时间间隔(一般30分钟)后，将每只小鼠单个放置在以6转/分钟的速度运转的旋转杆(UgoBasile 7650)上，并观察其坠落情况。在旋转杆上2分钟后，将小鼠单个放置到17×28×12cm高塑料桶中，桶底有5mm锯屑垫料，底板用放置在中心的20块蓝色弹球(直径为1.5cm)所覆盖。30分钟后，计数埋藏(2/3被锯屑覆盖)的弹球数目。用Dunnett试验评价试验化合物对弹球埋藏的影响，并通过Fisher精确试验评价试验化合物对旋转杆行为的影响。
如同在旋转杆上所测量的，临床有效的标准化合物在没有出现运动-损伤效果的剂量下抑制弹球埋藏。5HT2C化合物对5HT2C受体的体内功效，通过共给药5HT2C受体拮抗剂6-氯-5-甲基-N-{2-[(2-甲基吡啶-3-基-氧基)吡啶-5-基]氨基羰基}-2，3-二氢吲哚来防止5HT2C激动剂对弹球埋藏的影响而得到证实。
在基本如上所述的弹球埋藏测定中，测定了本发明的代表性的化合物，并且出人意料地发现其减少了测试小鼠的埋藏行为。发现通过共给药5-HT2C拮抗剂会阻断埋藏行为的减少。与本发明的化合物对比，抗焦虑化合物氯氮和抗精神病化合物氯丙嗪仅在也破坏旋转杆行为的剂量下才减少弹球埋藏。
布条筑窝(Nestlet Shredding) 小鼠天生地会用其生存环境中可获得的材料建造巢穴。因为该行为在性质上是强迫性的，所以已经将其用于构建OCD模型(Xia Li，DeniseMorrow and Jeffrey M.Witkin，“Decreases in nestlet shredding of mice byserotonin uptake inhibitorscomparison with marble burying”，Psychopharmacology，2003年7月14日提交)。在试验前，将12组体重为28-35g的试验性年幼雄性NIH Swiss小鼠(Harlan Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)放置在12小时光暗周期下的动物园中至少三天。用正常的顶置式荧光照明在实验室中于光周期期间进行试验。用载体或试验化合物给药小鼠，在规定的预处理时间间隔(一般30分钟)后，将小鼠单个放置到17×28×12cm高塑料桶中，桶底有约5mm锯屑垫料以及预先称过重的多层纱布垫(51mm2)。30分钟后，称重没有被小鼠移走的纱布垫剩余物。通过减法来确定构造居住地所用的纱布重量。用Dunnett试验比较用试验化合物处理的小鼠的结果与用载体对照处理的小鼠的结果。
如同通过旋转杆试验所测量的，临床有效OCD处理标准化合物在没有出现运动-损伤影响的剂量下抑制布条筑窝行为。5HT2C化合物对于5HT2C受体的体内功效通过共给药5HT2C受体拮抗剂6-氯-5-甲基-N-{2-[(2-甲基吡啶-3-基-氧基)吡啶-5-基]氨基羰基}-2，3-二氢吲哚而防止5HT2C激动剂对布条筑窝行为的影响得到证实。
基本上如上所述测定本发明的代表性的化合物，出人意料地发现，如同通过旋转杆试验所测量，其在没有出现运动-损伤影响的剂量下抑制布条筑窝行为。
与本发明的化合物相比，抗焦虑物氯氮和精神刺激药物d-安非他明仅仅在产生运动副作用(分别为抑郁或兴奋)的剂量下降低布条筑窝行为。
按计划诱导的多饮行为(Schedule-Induced Polydipsia) 处于间歇性提供食物条件下的被剥夺食物的大鼠，会饮用远远超过其正常日摄入量并且超过当一次性给予全部食物时会饮用的量的水(Falk J L.“Production of polydipsia in normal rats by an intermittentfood schedule”，Science 133195-196，(1961))。这种过度行为持久存在并且已经被用于构建OCD模型。
保持Wistar大鼠限制饮食(保持85％的自由进食量)，但是其可以自由饮水。在行为试验隔室中训练大鼠使其在固定的时间间隔压动杠杆以接受食物小丸，从而在120秒的时间间隔过去后，大鼠第一次压动杠杆时奖励它们45mg食物小丸。然后，将固定时间间隔重新设定为120秒并重复该过程。因此，在90分钟的试验期间，大鼠可以得到最多45个小丸。该行为隔室还配有水瓶，在所述试验期之前和之后称重水瓶以确定所消耗的水量。
在周二和周五给予测试化合物。在周四测定对照日行为。在试验期开始前60分钟口服给药化合物，或者在试验期开始前20分钟皮下给药化合物。将用试验化合物处理后的时期中每只动物行为的压杠杆率和水消耗量与对照期间的动物行为进行比较，将其表示为对照比率的百分比。将每个剂量对照比率的各个百分比取平均值，并计算平均值的标准误差。
临床有效的OCD治疗标准化合物(例如氯米帕明(chlomipramine)、氟西汀)抑制按计划诱导的多饮行为，但在第二天的运动模式、食物摄入或行为方面不产生显著的变化。通过共给药5HT2C拮抗剂6-氯-5-甲基-N-{2-[(2-甲基吡啶-3-基-氧基)吡啶-5-基]氨基羰基}-2，3-二氢吲哚而防止5HT2C激动剂对过量饮水的影响，证实了5HT2C化合物对5HT2C受体的体内功效。
基本上如上所述，在按计划诱导的多饮测定中测定本发明的代表性的化合物，并且出人意料地发现，其抑制按计划诱导的多饮行为，但在第二天的运动模式、食物摄入或行为方面不产生显著的变化。这种行为抑制是通过共给药5-HT2C拮抗剂来阻断的。
与本发明的化合物相比，精神运动兴奋剂d-安非他明仅以行为刺激剂量减少过量饮水行为，并且这些影响不能由5HT2C受体拮抗剂阻止。
虽然可以直接给药本发明方法中采用的化合物而不使用任何制剂，但通常以药物组合物的形式给药化合物，所述药物组合物包含可药用赋形剂和至少一种式I的化合物或其可药用盐。这些组合物可以通过各种途径给药，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内。在本发明的方法中所用的化合物作为注射用组合物和口服组合物形式均有效。这类组合物是以药物领域中众所周知的方式制备的。参见，例如REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES，(16版，1980)。
在制备本发明所用的组合物中，通常将活性成分与至少一种赋形剂相混合、用至少一种赋形剂稀释、或者将活性成分包封在载体中，所述载体可以是胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体物质，其作为用于活性成分的介质、载体或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如至多10重量％活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、注射用无菌溶液和无菌包装的粉末形式。
在制备制剂中，在与其它成分组合前，可能有必要将化合物进行研磨以提供适宜的粒径。如果活性化合物基本上不溶，则通常将其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶性的，则通常通过研磨调整其粒径以使得其在制剂中基本上均匀分布，例如约40目。
适宜赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可以包含润滑剂比如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和矫味剂。可以用本领域中已知的方法配制本发明的组合物，以便在给药患者后可提供活性成分的迅速、缓释或延迟释放。
组合物优选被制剂成单位剂量形式，每个剂量含有约0.05至约100mg、更通常为约1.0至约30mg的活性成分。术语“单位剂型”指的是适宜用作用于人类受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理分散单位，每个单位含有据计算可产生所需治疗作用的预定量的活性物质与适当的药用赋形剂的组合。
化合物一般在很宽的剂量范围内有效。例如，日剂量通常落入约0.01至约30mg/kg的范围内。在成年人的治疗中，在单个剂量或分剂量中约0.1至约15mg/kg/天的范围是特别优选的。然而，应当理解的是，实际给药的化合物量将由医师根据相关情况来确定，所述相关情况包括要治疗的病症、选择的给药途径、给药的一种或多种实际化合物、个体患者的年龄、体重和响应以及患者症状的严重程度，因此，上述剂量范围并非旨在以任何方式限制本发明的范围。在有些情况下，可能低于上述范围下限的剂量水平就十分足够了，而在其它情况中还可以使用更大的剂量。
在本发明的方法中所用的另一种优选制剂使用透皮递送器械(“贴剂”)。这类透皮贴剂可用于以控制的量提供本发明化合物的连续或间断的输注。用于递送药剂的透皮贴剂的结构和使用是本领域熟知的。参见，例如美国专利5,023,252，1991年6月11日授权，本文将其引入作为参考。可以构建这样的贴剂用于连续的、脉动的或根据需要递送药剂。
在某些环境下，将药物组合物直接或间接引入到脑是合乎需要的或必需的。直接技术通常包括向宿主的脑室系统中放置药物递送导管以绕过血-脑屏障。在1991年4月30日授权的美国专利5,011,472中描述了一种这类可植入的递送系统，其用于将生物学因子运载到身体的特定解剖学区域，将其引入本文作为参考。
间接技术一般是优选的，其通常包括通过将亲水性药物转化成脂溶性药物或前药来配制组合物以提供药物潜伏化作用。一般通过阻断药物上存在的羟基、羰基、硫酸基和伯胺基团以使药物的脂溶性更强并从而易于通过血-脑屏障进行转运而获得潜伏化作用。可选地，亲水性药物的递送可以通过动脉内输注高渗溶液来增强，所述高渗溶液可以瞬间开放血-脑屏障。
用于给药本发明的方法中所用的化合物的制剂类型可以由所施用的特定化合物、给药途径所需的药动学形态的类型以及患者的状态来确定。
权利要求
1.本发明提供式I的选择性5-HT2C激动剂化合物或其可药用盐或溶剂化物
其中
R1为氢、氟、或(C1-C3)烷基；
R2、R3和R4各自独立地为氢、甲基或乙基；
R5为氢、氟、甲基或乙基；
R6为-C≡C-R10、-CH＝CR11R11′、任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的-(C0-C8)烷基-Ar2、任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的-(C0-C8)烷基-Het1或任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的-(C1-C8)烷基-N(R13)C(O)-R12；
R7为氢、卤素、氰基、任选地被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，任选地被1至6个氟取代基取代的(C2-C6)链烯基、任选地被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基或任选地被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基；
R8为氢、卤素、氰基、羟基或-SCF3；
R9为氢、卤素、氰基、羟基、-CF3、-SCF3，或任选地被1至6个氟取代基取代的(C1-C3)烷氧基；
R10为Het1-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，
R14R15NC(O)-NR13-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，
R14R15NC(O)-O-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，
R14R15NC(O)-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，
(C1-C6)烷氧基-(C1-C5)烷基，任选地在烷氧基和烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
(C3-C7)环烷氧基-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基，
Ph3-(C0-C3)烷氧基-(C1-C5)烷基，任选地在烷氧基和烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
Ar4-(C0-C3)烷氧基-(C1-C5)烷基，任选地在烷氧基和烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
(C1-C6)烷基-S-(C1-C5)烷基，任选地在每个烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
(C3-C7)环烷基-S-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基，
Ph3-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，任选地在每个烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
Ar4-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，任选地在每个烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任选地在每个烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
(C3-C7)环烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自
氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基，
Ph3-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任选地在每个烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
Ar4-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，任选地在每个烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任选地在每个烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
(C3-C7)环烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选
自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基，
Ph3-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任选地在每个烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，或
Ar4-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任选地在每个烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
R11为任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的Ar1-(C0-C3)烷基、任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的Ph2-(C0-C3)烷基、任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的
R12-C(O)N(R13)-(C1-C5)烷基或任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的Het1-(C1-C5)烷基，
R11为氢或甲基；
R12为(C1-C6)烷基，任选地被1至6个氟取代基取代，
(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和
(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基，
(C1-C6)烷氧基-(C0-C5)烷基，任选地在烷氧基和烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
(C3-C7)环烷氧基-(C0-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-S-(C1-C5)烷基，任选地在每个烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
(C3-C7)环烷基-S-(C1-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基，
Ph3-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，或
Ar4-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代；
R13为氢或(C1-C3)烷基，任选地被1至6个氟取代基取代，
R14为(C1-C6)烷基，任选地被1至6个氟取代基取代，
(C3-C7)环烷基(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和
(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基，
(C1-C6)烷氧基-(C1-C5)烷基，任选地在烷氧基和烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
(C3-C7)环烷氧基-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-S-(C1-C5)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
(C3-C7)环烷硫基-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基，
Ph3-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，或
Ar4-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代；R15为氢或任选地被1至6个氟取代基取代的(C1-C3)烷基，或R14和R15可以与它们连结的氮原子结合在一起形成Het2；
Ar1为选自下述的芳香杂环取代基吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基和吡啶基，其中的任一个可任选地被1至3个独立地选自下述的取代基取代卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、-CF3、-O-CF3、硝基、氰基、羟基和-SCF3，
其中当Ar1为吡啶基时，所述吡啶基可选地任选地被下述基团取代
i)1至4个独立选择的卤素取代基；或
ii)1至3个独立地选自卤素、氰基和羟基、甲基、-CF3和甲氧基的取代基；或
iii)0、1或2个独立地选自卤素、氰基和羟基、甲基、-CF3和甲氧基的取代基，且进一步被一个选自下述的基团取代
(C1-C6)烷基，任选地被1至6个氟取代基取代，
(C1-C6)烷氧基-(C0-C3)烷基，任选地在烷氧基和烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
(C3-C7)环烷氧基-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地进一步被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上不多于2个取代基为烷基，
(C1-C6)烷基-S-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
(C3-C7)环烷硫基(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
(C3-C7)环烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
(C3-C7)环烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
(C3-C7)环烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，和
(C3-C7)环烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基；
Ar2为通过碳连接的芳香基，选自苯基、萘基、吡咯基、1，2，3-三唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基和吡啶基，其中任一个可以任选地被1至5个独立选择的卤素取代基取代，或被1至3个独立地选自下述的取代基取代卤素、氰基、苯基、羟基、任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基、任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基、任选地在烷基部分上进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基-NR13-(C1-C3)烷基、任选地在烷基部分上进一步被1至6个氟取代基取代的(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-NR13-(C1-C3)烷基、任选地在烷基部分上进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基-C(O)NR13-(C1-C3)烷基和任选地在烷基部分上进一步被1至6个氟取代基取代的(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-NR13-(C1-C3)烷基；
Ar3为吡啶基，其任选地被1至4个独立选择的卤素取代基取代，或被1至3个独立地选自下述的取代基取代卤素、氰基、羟基、-SCF3、任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基和任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基；
Ar4为吡啶基，其任选地被1至4个独立选择的卤素取代基取代，或被1至3个独立地选自下述的取代基取代卤素、氰基、羟基、任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基、任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基-C(O)-和(C1-C6)烷基-NHC(O)-；
Het1为杂环，通过碳或者氮连接，选自吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、唑基、唑啉基、唑烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、六氢嘧啶基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、吲唑基、吲唑啉基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、苯并噻唑啉基、苯并唑基、苯并唑啉基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、苯并三唑基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢喹唑啉基、四氢喹唑啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、苯并嗪基、苯并噻嗪基、苯并氮杂基和苯并氧氮杂基、其中的任一个可以任选地在杂环的碳原子上被1至2个氧代取代基取代，且独立任选地在杂环的碳或氮原子上被1至2个独立地选自下述的取代基取代任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基、任选地进一步在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的Ph1-(C0-C3)烷基和任选地进一步在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的Ar3-(C0-C3)烷基，或者两个相邻的取代基与它们连接的杂环原子一起形成5-或6-元饱和的或部分饱和的环，
Het2为选自下述的饱和的含氮杂环取代基吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高硫代吗啉基和哌嗪，其中的任一个可任选地被(C2-C6)烷基或1至2个甲基取代基取代，所述(C2-C6)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，所述甲基取代基各自任选地被1至3个氟取代基取代；
Ph1为苯基，其任选地被1至5个独立选择的卤素取代基取代，或被1至3个独立地选自下述的取代基取代卤素、氰基、-SCF3、羟基、任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基和任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基；
Ph2为苯基，任选地被下述基团取代
i)1至5个独立选择的卤素取代基；或
ii)1至3个独立地选自卤素、氰基和羟基、甲基、甲氧基和-CF3的取代基；或
iii)0、1或2个独立地选自卤素、氰基、羟基、甲基、甲氧基和-CF3的取代基，且进一步被一个选自下述的取代基取代
(C1-C6)烷基，任选地被1至6个氟取代基取代，
(C1-C6)烷氧基-(C0-C3)烷基，任选地在烷氧基和烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
(C3-C7)环烷氧基-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-S-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
(C3-C7)环烷硫基(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
(C3-C7)环烷基-SO2-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自
氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
(C3-C7)环烷基-C(O)-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，
(C3-C7)环烷基-C(O)NH-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基，
(C1-C6)烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上独立地被1至6个氟取代基取代，和
(C3-C7)环烷基-NHC(O)-(C0-C3)烷基，任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代，且任选地在环烷基部分上被1至6个独立地选自氟和(C1-C4)烷基的取代基取代，所述(C1-C4)烷基任选地被1至6个氟取代基取代，条件是环烷基部分上的不多于2个取代基是烷基；
Ph3为苯基，其任选地被1至5个独立选择的卤素取代基取代，或被1至3个独立地选自下述的取代基取代卤素、氰基、羟基、任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基、任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基、任选地进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基-C(O)-和(C1-C6)烷基-NHC(O)-。
2.根据式Ia的化合物或其可药用盐或溶剂化物
其中
R7a为卤素；
R9a为氢、卤素、氰基、羟基或-CF3；和
R10为如在权利要求1涉及式(I)所定义的。
3.根据式Ib的化合物或其可药用盐或溶剂化物
其中
R7a为卤素；
R9a为氢、卤素、氰基、羟基或-CF3；和
R11和R11′为如在权利要求1对式(I)定义的。
4.根据式Ic的化合物或其可药用盐或溶剂化物
其中
R7a为卤素，特别是氯；
R9a为氢、卤素、氰基、羟基或-CF3；和
Ar2为如在权利要求1涉及式(I)所定义的。
5.根据式Id的化合物或其可药用盐或溶剂化物
其中
R7a为卤素，特别是氯；
R98为氢、卤素、氰基、羟基或-CF3；
R16为-Het1或-N(R13)C(O)-R12；和
Het1、R13和R12为如在权利要求1涉及式(I)所定义的。
6.一种药物组合物，其包括作为活性成分的根据权利要求1至5中任一项的化合物与可药用载体、稀释剂或赋形剂的组合。
7.根据权利要求1至5中任一项的化合物用于治疗。
8.一种治疗哺乳动物中肥胖症的方法，其包括给药需要这类治疗的哺乳动物有效量的根据权利要求1的化合物。
9.权利要求8的方法，其中所述哺乳动物为人类。
10.一种治疗哺乳动物中强迫症的方法，其包括给药需要这类治疗的哺乳动物有效量的根据权利要求1的化合物。
11.权利要求10的方法，其中所述哺乳动物为人类。
12.一种治疗哺乳动物中抑郁症的方法，其包括给药需要这类治疗的哺乳动物有效量的根据权利要求1的化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述哺乳动物为人类。
14.一种治疗哺乳动物中焦虑的方法，包括给药需要这类治疗的哺乳动物有效量的根据权利要求1的化合物。
15.权利要求14的方法，其中所述哺乳动物为人类。
16.根据权利要求1至5中任一项的化合物用作药物。
17.根据权利要求1至5中任一项的化合物，用于治疗哺乳动物中的肥胖症。
18.根据权利要求1至5中任一项的化合物，用于治疗哺乳动物中的强制性/强迫性病症。
29.根据权利要求1至5中任一项的化合物，用于治疗哺乳动物中的抑郁症。
20.根据权利要求1至5中任一项的化合物，用于治疗哺乳动物中的焦虑。
21.根据权利要求27-30中任一项的化合物，其中所述哺乳动物为人类。
22.根据权利要求1至5中任一项的化合物在制备用于治疗选自下述病症的药物中的用途肥胖症、饮食过多、强制性/强迫性病症、抑郁症、焦虑、物质滥用、睡眠障碍、热潮红和/或性腺功能减退症。
23.根据权利要求1至5中任一项的化合物在制备用于治疗选自下述病症的药物中的用途肥胖症、强制性/强迫性病症、焦虑或抑郁症。
24.一种适于治疗肥胖症的药物组合物，其包括根据权利要求1至5中任一项的化合物与一种或多种可药用赋形剂、载体或稀释剂的组合。
25.一种适于治疗强制性/强迫性病症的药物组合物，其包括根据权利要求1至5中任一项的化合物与一种或多种可药用赋形剂、载体或稀释剂的组合。
26.一种适于治疗抑郁症的药物组合物，其包括根据权利要求1至5中任一项的化合物与一种或多种可药用赋形剂、载体或稀释剂的组合。
27.一种适于治疗焦虑的药物组合物，其包括根据权利要求1至5中任一项的化合物与一种或多种可药用赋形剂、载体或稀释剂的组合。
全文摘要
本发明提供式I的6-取代的-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂作为选择性5-HT2C受体激动剂用于治疗包括肥胖症、强制性/强迫性病症、抑郁症和焦虑在内的与5-HT2C有关的病症，其中R6为-C≡C-R10、-CH＝CR11R11’或任选地在烷基部分上被1至6个氟取代基取代的-(C0-C8)烷基-Ar2，其它取代基如说明书中定义的。
文档编号A61K31/55GK101253153SQ200680031892
公开日2008年8月27日 申请日期2006年9月1日 优先权日2005年9月1日
发明者J·G·艾伦, K·布林纳, A·M·坎普, M·J·凯西斯-托马斯, R·C·霍英, M·A·马丁尼斯-格劳, M·P·马扎内茨, N·波克罗夫斯凯亚, R·E·拉思梅尔, R·R·罗思哈尔, S·萨普马斯, A·C·威廉斯 申请人:伊莱利利公司