壳聚糖-二氧化硅共沉淀物及在固体剂型中作为赋形剂的用途的制作方法

专利名称：：壳聚糖-二氧化硅共沉淀物及在固体剂型中作为赋形剂的用途的制作方法壳聚糖-二氧化硅共沉淀物及在固体剂型中作为赋形剂的用途发明领域本发明涉及作为具有更好物理性质的赋形剂的壳聚糖。发明背景本发明涉及新的结晶硅酸盐化壳聚糖赋形剂，用于制备直接可压片的易流动的壳聚糖颗粒。壳聚糖是由壳多糖(由乙酰葡萄糖胺单元制成的聚合物)的碱性脱乙酰作用得到的非常丰富的聚合物。壳多糖存在于甲壳动物的外骨骼中、昆虫的外角质层中和大多数真菌的细胞壁中。壳聚糖是包含葡萄糖胺和乙酰葡萄糖胺单元的杂聚物。氨基的存在可以用于解释它在酸性溶液中的阳离子行为以及它与阴离子物质和金属的亲和力。[E.Guibal,Heterogenouscatalysisonchitosan-basedmaterials:areview.Prog.Polym.Sci.，30(2005)71-109由于壳聚糖是一种天然物质，并在自然界中很丰富，因此与其他聚合物相比壳聚糖是廉价的、无毒性的、生物可降解的和生物相容性的。人们认为，当通过口服摄取时，壳聚糖是人们所难以消化的；这是由于缺少壳聚糖酶，所述壳聚糖酶只存在于一些细菌中。[K，Oungbho;和B.Muller.ChitosanSpongesasSustainedReleaseDrugCarriers.Int.J.Pharm.156,pp229-237，1997]壳聚糖聚合物的化学结构壳聚糖的药学用途很多。科学和医学文献列出了壳聚糖数以百计的工业、医学和饮食方面的用途。这些包括保护敏感性药物免受灭活酶的破坏、制备人造细胞、用壳聚糖捕捉血红蛋白、促进骨修复、烧伤敷料和隐形眼镜材料。作为药物递送栽体，人们认为壳聚糖是21世纪的药物载体。壳聚糖具有作为亲水性大分子化合物和肽药物的渗透促进剂的潜力。制药工业已经对壳聚糖在可控的药物递送系统中的潜力进行了广泛的检验。聚合性的阳离子性质和它可能的反应基团赋予了壳聚糖在控释技术中独特的性质。[J.Karlsen和O.Skaugrud.ExicipientPropertiesofChitosan.ManufacturingChemist.，62,pp18，1991;IOrient"K.Aieda，C.Ponti，E.Gianasi,V.Zecchi.ProgesteroneLoadedChitosanMicrospheres.Effectoftriethyleneglycolglutaratelinkedtothechitosanmoleculeondrugrelease.S.T.P.Pharm.Sci.，6，pp424-429，1996;H.Takeuchi，H.Yamamoto，T.Niwa;T\Hino和Y.Kawashima.Internalabsorptionofinsulininratsfrommucoadhesivechitosan-coatedliposomes.Pharm.Res.13,pp896-901，1996根据它的物理化学和药学性质制备壳聚糖的口服药物递送系统壳聚糖直接压缩的片剂提供了緩释的水不溶性药物泼尼松龙。[W.Paul，C.Sharma.chitosan，adrugcarrierforthe21stcentury:areview.STPPharmaSci.，10，pp5画22，2000壳聚糖是具有良好粘膜粘附性质的聚合物。实际上，这些年来对粘膜粘附性聚合物系统作为一种改善控释药物递送系统性质的方法已经产生了很大的兴趣。这是因为这些系统能够将制剂定位于感兴趣的位点以进行局部或全身性递送，优^了其与胃肠组织表面的接触以改善药物的渗透性，而且它们易与辅助剂例如酶抑制剂、粘附和渗透促进剂组合。K.Oungbho;和B.Muller.ChitosanSpongesasSustainedReleaseDrugCarriers.Int.J.Pharm.156,pp229-237，1997]当壳聚糖的酸性溶液滴加到三聚磷酸钠溶液中时，形成了壳聚糖珠。这些珠可以制备成控释药物载体。壳聚糖与药物或其他化学部分的结合改变了它的性质。已经发展出壳聚糖-EDTA作为新的保护肽药物免于氨肽酶N的腔降解的生物粘附性聚合物。用亲水性残基部分取代吲哚美辛和壳聚糖的结合；描述了三甘醇戊二酸酯和三甘醇醚戊二酸酉旨。L.Wan，L.Lim,B.Soh.DrugReleasefromChitosanBeads.S.T.P.PharmaSci，4,pp195-200，1994;C.Aral,J.Akbuga.AlternativeApproachtothepreparationofChitosanBeads.Int.J.Pharm.,168，pp9-15,1998;Y.MurataY.,T.Maeda，Miyamoto,S.Kawashima.PreparationofChitosan-reinforcedalginategelbeads-effectofchitosanongelmatrixerosion.IntJPharma.96，pp139-145，1993;A.Bernkop-Schnurch，C.Paikl，C.Valenta.NovelBioadhesionChitosan-EDTAConjugateProtectsLeucineEnkeplalinfromDegradationbyAminopeptidaseN.Pharm.Res.，14,pp917-922,1997;I.OrientiI,K.Aieda.,E.Gianasi，C.Ponti,V.Zecchi.chitosanIndomethacinConjugates.EffectofDifferentSubstituentsonthePolysaccharideMoleculeonDrugRelease.Arch.Pharm.Pharm.Med，Chem.329，pp245-250，19962000年l画2月的S.T.P.Pharma公开了题为"chitosanindrugdeliverysystems"的完整主题报告。同时，对于壳聚糖作为药物载体也有几篇综述文章。W.Paul,C.Sharma.Chitosan,adrugcarrierforthe21stcentury:areview.STPPharmaSci.，10，pp5-22,2000;F.Olivia,P.Buri.,R.Gury.chitosan:AuniquePolysaccharideforDrugDelivery:areview.DrugDev.Ind.Pharm.24,pp979-993，1998本文的主要关注点在于硅酸盐化壳聚糖作为固体剂型的赋形剂。为了制备固体剂型，可以使用很多添加物，因为必须使要压制成片剂的物质具有一定的物理性质。其中，要压制的物质必须是自由流动的，必须是润滑的，最重要的是，必须具有足够的粘着性以确保在压制后该固体剂型保持完整。制备片剂最简单的方法是直接压片法。但是，直接压片的应用限定于下列情况中，其中药物和/或赋形剂具有形成药学可接受的片剂所需的必要的晶体结构和物理性质。但是，本领域公知的是包括一种或多种赋形剂，其使得直接压片法可以应用于具有较差物理性质的物质。对于其中所包括的物理性质较差的物质是相对高剂量的固体剂型(例如，它包含了总片重的大部分)，必须要求该物质应当对于要直接压制的成分具有足够的物理性质(例如，粘附性)。在其中壳聚糖构成了片剂的主要部分的壳聚糖产品中，壳聚糖粉末必须具有良好的流动和粘附性质。但是在大多数情况下并非如此。可以采用不同的制剂方法，通过增大壳聚糖粒径来改善其流动。干法制粒可以用于改善流动性。可以使用这些方法，其中将具有良好流动性的某一种成分加入到该配方中。该方法包括混合各成分，预压，干过筛，润滑，最后压制各成分。另一种方法是湿法制粒，它可以用于增强流动性，包括将要混入到剂型中的粉末混合，然后向混合后的粉末中加入粘合剂的溶液以得到颗粒。然后，将湿物质过筛并干燥，以得到具有特定粒径分布的颗粒。同时本领域已知的增大粒径的任何其他方法也是有帮助的。但是，这些方法通常花费钱、时间和劳动。在增大粒径方法中所发现的一个重要缺陷是所形成的片剂具有差的压缩性。包含高百分比的壳聚糖的产品通常颗粒和颗粒的结合很少，即，粘附性较低。该情况增强了片剂脆性的改变。在弹性恢复研究中观测到了这一点，以解释压制细微粉末和较大粒径的壳聚糖颗粒的制剂之后片剂产生的结合机制。[FormulationofaUniversalControlledReleaseHydrophilicPolymerMixturesReadyforDirectCompression,JordanUniversityofScience和Technology,May,2003，thesissubmittedinpartialfulfilmentoftherequirementofthedegreeofPh.D.inpharmaceuticaltechnologybyM.Al-Remawi，supervisedbyDr.A.Badwan和Dr.M.SalemJ壳聚糖和硅石(silica)的共沉淀方法增大了粒径，即，改善了流动性并且令人惊奇地，增强了壳聚糖的压缩性。发明概述公开了基于壳聚糖的赋形剂，它无论是在直接压片、干法制粒或湿法制粒制剂中使用时都具有改善的流动性、压缩性。赋形剂是壳聚糖二氧化硅(silicondioxide)沉淀物组合物，优选壳聚糖聚合物的酸性溶液和二氧化硅胶体碱性分散液的共沉淀物，其中优选的组合物包含的二氧化硅为l-75%w/w，最优选的浓度为50%w/w。壳聚糖和二氧化硅之间彼此紧密结合。二氧化硅的粒径是纳米范围到约100微米。最优选的等级是胶体二氧化硅。发明详述壳聚糖可以作为延迟释放剂用于緩释片剂。同时，可以作为脂肪结合的活性剂用于速释制剂。典型地，壳聚糖的堆密度是约0.15g/cc—0.4g/ec。高密度的壳聚糖等级最高达到了0.6g/cc(常规壳聚糖的2-3倍以上)。[http:〃www.uchitotech.com/Specifications/specificatioiis.html弁CHITOSANTOP壳聚糖的密度是由粒径决定的。粒径较小的壳聚糖通常具有较低的堆密度(更高的体积/重量)，但是具有高的压缩性和差的流动性。另一方面，更大粒径的壳聚糖具有更高的密度，但是具有较差的压缩性和优良的流动性。将大百分比的壳聚糖掺入到片剂中是一个工业问题，其中壳聚糖用于脂肪结合疗法或在高强度片剂的緩释中作为赋形剂。低密度壳聚糖的使用导致了压片前模具填充时出现问题，即，只有少量的壳聚糖可以完全填充模具，因此这样产生的片剂将非常薄。同时，低密度的等级具有较差的流动性。这使得在使用需要优良流动性的高速压片机生产时产生很大的问题。但是，使用高密度的壳聚糖将解决模具填充和流动的问题。但是所形成的片剂具有较差的粘合性，即，形成了易碎的片剂。当本发明的新赋形剂使用胶体二氧化硅时，发现所得到的赋形剂产品出人意料地产生了压缩性，与常用的商业可用的高密度等级的壳聚糖相比，在优选实施方案中压缩性有很大的改善。优选的组合物包含的二氧化硅为l-75%w/w，最优选的浓度为50%w/w。湿物料形式的壳聚糖和二氧化硅基本上是水不溶性的。因此，在水性浆体中各成分没有可察觉的溶出。在湿物料中获得各成分的均匀混合物后，将该湿物料干燥以获得基于壳聚糖的赋形剂颗粒。根据本发明的制品包含壳聚糖作为一种基本组分。本文使用的壳聚糖物质的平均脱乙酰化度是大于50%，优选75%-约100%,最优选85%-约100%。一般具有较宽范围分子量的壳聚糖物质适合在本发明中使用，典型地，本文4吏用的壳聚糖物质分子量为1,000-10，000，000g/mol，更优选2,000-l，000，000g/mol。壳聚糖物质的pH取决于壳聚糖的制备。优选的pH是酸性的，典型地范围是4-6。但是，碱性范围的pH典型地是8以上，优选可以用于制备壳聚糖伯胺碱。本文中使用的特别适当的氨基糖甙包括氨基多糖盐、特别是包括本领域已知的有机盐和无机盐的壳聚糖盐。本文中使用的特别适当的改性壳聚糖包括本领域已知的水溶性或水不溶性共价结合的壳聚糖衍生物或离子结合的壳聚糖衍生物。根据本发明的制品包含硅石作为另一种基本组分。硅石，即二氧化硅，以各种结晶形式和无定形变体存在，它们都适合在本发明中使用。特别地，具有较高表面积的硅石如胶体硅石是优选的。根据本发明的制品典型地包含5-300girT2,更优选10-250gm-2，最优选15-200gm-2的珪石。同时，硅石的任意变体或盐例如硅酸盐也适合本发明。可以包括任选的试剂例如填充剂、润滑剂、脂肪吸收物质、pH緩冲剂以促进和/或改善共沉淀性质。共沉淀法可以包括本领域已知的任意工业技术，例如喷雾干燥或冷冻干燥或简单的溶液混合。壳聚糖产品主要作为緩释制剂存在于固体剂型中。但是，根椐在下列实施例中所示的配方，硅酸盐化壳聚糖既适合于速释制剂也适合于緩释制剂。实施例实施例1壳聚糖硅石共沉淀物的结晶度为了证明结晶度，使用了两种技术粉末x-射线衍射法和红外光i普测定法。X-射线衍射仪(PhilipsPW1729X-射线发生器)。用x-射线衍射仪测定XRD图样。使用在40mA和35kV下由CoKa源产生并通过Ni滤光器在1，7卯25埃波长下滤过的辐射。在5-65°的20范围下操作该仪器。在室温下室内空气中用FTIR480，Jasco，Japan傅里叶变换红外光镨仪和KBr压片获得红外线。在进行任何测量前将样品在105°C下放置于烤箱中3小时以除去水汽。用研杵和研钵将约150mg的KBr和5mg的样品粉末混合5分钟。在9吨的压力下保持2分钟以制备样品压片。如图l所示，壳聚糖和胶体硅石没有尖锐的X-射线峰，表明了它们的无定形性质。在共沉淀的硅酸盐化壳聚糖的45和50附近的20处出现两个新的尖锐峰，是该改性形式的壳聚糖的结晶度的标志。如图2所示，壳聚糖和硅石的物理混合物的IR镨表现为平滑的IRi脊，没有突出部分或尖锐部分。共沉淀的硅酸盐化壳聚糖显示了尖锐的峰，并在主峰上存在肩峰。这表明，该分子是以有序的结晶状态存在。这些结果表明，共沉淀法导致在无定形基质中产生了结晶形式的壳聚糖。如下面的实施例所示，这改善了它的物理性质。实施例2通过用硅石共沉淀对壳聚糖物理性质的改善堆密度(0.19g/cm"的壳聚糖粉末和堆密度(0.03g/em"胶体二氧化硅酮(siliconedioxide)。这意味着两种物质是高度松散和多孔的。将胶体硅石分散在碱性介质中，将壳聚糖分散在酸性介质中。然后，搅拌下将酸性壳聚糖溶液加入到碱性胶体硅石中。发生了共沉淀。监测pH以完全沉淀壳聚糖聚合物。洗出共沉淀物中的盐，120°C下在烤箱中干燥。颗粒用0.425mm筛进行筛选。表1-4总结了硅酸盐化壳聚糖颗粒的物理性质。如表1所示，不含硅石的壳聚糖颗粒具有良好的流动性和差的压缩性。如表2-4所示，当壳聚糖和硅石以适当的比例共沉淀时，显著地改善了流动性和压缩性。表l:不与硅石沉淀的壳聚糖(CH:硅石100:0)的物理性质的总结<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表2:与75%w/w硅石沉淀的25%w/w壳(CH:硅石75:25)的物理性质的总结<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表3:与50%w/w珪石沉淀的50%w/w壳聚糖(CH:硅石50:50)的物理性质的总结<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表4:与75%w/w硅石沉淀的25%w/w壳聚糖(CH:硅石25:75)的物理性质的总结<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>实施例3硅酸盐化壳聚糖在緩释片剂中的应用用硅酸盐化壳聚糖制备緩释片剂。如表5和6所示，该系统包含120mg伪麻黄酸碱HC1和释放改性赋形剂(壳聚糖或壳聚糖与黄原胶同时改性)。在压片前通过瓷制研杆和研钵将每个片剂的组分几何学混合约10分钟。制备成直径10mm的圆形平面片剂。通过水压机用约200MPa的压力将粉末混合物压缩15秒。表5:总结了与Contac12小时无睡意胶嚢形片剂⑧(capletnondrowsy⑧)相比，用于制备伪麻黄酸碱HC1緩释产品的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>对照的商品化緩释产品是Contac12小时无睡意胶嚢形片剂⑧BN3JE0897(由GlaxoSmithKline制造，US专利No.5，895，663)配方1表示从其来源得到的壳聚糖(细微粉末)，配方2表示用相同方法沉淀的壳聚糖，但不使用硅石(壳聚糖处理后的粒径〈0.425mm)。配方3-5表示不同比例的共沉淀的壳聚糖和硅石，粒径<0.425mm。表6:总结了用改性的壳聚糖50:50制备伪麻黄酸碱HC1緩释制剂的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>使用USP装置II(桨)。在试验期间将容器放置于水浴中，调节水浴以维持温度为37±0，5°C。在容器上使用合适的盖，以在试验时间里防止任何蒸发。使所有片剂都达到1000ml。将片剂加入到0.1MHC1中1小时，然后在溶出时间的其他时间里加入到O.lM磷酸钠緩冲液pH7.5中。将溶出试验的速度设置为50rpm。在特定的时间间隔里，取出5ml的等分部分，在每个时间间隔里，用体积等于取出样品的等分部分替换，以维持溶出介质的原体积。用有效的UV分光光度法分析溶出试验中的样品。如表7所示详述了分析条件。表7:用于分析伪麻黄酸碱HC1的UV分光光度仪参数<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>将从商品化产品中释放的伪麻黄酸碱HC1与先前工作确定的最佳配方(配方l)进行对比。如图3所示，该最佳配方包含壳聚糖的细微粉末。与壳聚糖的细微粉末(配方l)相比，不含硅石的沉淀壳聚糖具有较大的粒径(配方2)。尽管如此，它具有类似的释放行为，即，导致粒径增大的沉淀过程不会显著地影响药物释放行为。如图4的配方3的情况所示，甚至当壳聚糖量降低并被硅石替代时，释放曲线也与最佳配方相似。在该配方中，壳聚糖的量降低，但释放行为并未改变。这是由于具有以该百分比替换壳聚糖的硅石。本文证明了用改性壳聚糖具有经济上的优点。硅石价格大约比壳聚糖便宜10倍。如图5和6所示，特别地，随着替代壳聚糖的硅石的量增加(配方4和5)，延迟释放的能力显著降低。但是，这并不意味着会失去延迟释放的能力。实际上，如图7和8(配方6和7)所示，延迟释放的能力可以随着片剂中包括的壳聚糖的量增加而重新恢复。实施例4:用硅酸盐化壳聚糖制备速释片剂如表8所示，该系统包含60mg伪麻黄酸碱HC1和60mg壳聚糖赋形剂(壳聚糖或用硅石改性的壳聚糖)。在压片前通过瓷制研扦和研钵将每个片剂的组分几何学混合约IO分钟。制备成直径9mm的圆形平面片剂。通过水压机用约200MPa的压力将粉末混合物压片15秒。表8:总结了用于制备速释壳聚糖片剂的配方配方#_89组分(mg/片剂)_伪麻黄酸碱HC16060壳聚糖6060总计120120ACH:珪石比例100:050:50配方8表示从其来源得到的壳聚糖(细微粉末)。配方9表示用相同方法沉淀的壳聚糖，但不使用壳聚糖:硅石50:50(粒径O.425mm)。使用USP装置II(桨)。在试验期间将容器放置于水浴中，调节水浴以维持温度为37±0.5°C。在容器上使用合适的盖，以在试验时间里防止任何蒸发。所有片剂中加入900ml水。将溶出试验的速度设置为50rpm。在特定的时间间隔里，取出5ml的等分部分。在每个时间间隔里，用体积等于取出样品的等分部分替换，以维持溶出介质的原体积。如实施例3所前述，用有效的UV方法分析溶出试验中的样品。如图9所示，将从壳聚糖基质中释放伪麻黄酸碱HC1(配方8)与硅酸盐化壳聚糖基质配方(配方9)进行对比。硅酸盐化壳聚糖基质显示了快速崩解的情况(在5分钟内)，其中全部药物含量都速释到溶出介质中，而普通的壳聚糖基质显示了緩慢的药物释放。由于药物在溶出介质中的高溶解性而发生了这种释放。药物释放的不同表明，由于存在导致片剂崩解的硅石，硅酸盐化壳聚糖会吸收更多的水分。因此，新的硅酸盐化壳聚糖适合用于速释剂型。结论是，除了硅石改善了壳聚糖颗粒的物理性质以外，当与其他聚合物使用时它也会增强延迟药物释放的能力，当单独使用或与崩解剂使用时，它使得壳聚糖适合用于速释剂型。附1:A)硅石、B)壳聚糖粉末、C)共沉淀物壳聚糖:硅石50:50w/w的粉末x-射线衍射。图2:A)物理混合物壳聚糖:硅石50:50w/w、B)共沉淀物壳聚糖:珪石50:50w/w的IR镨。图3:伪麻黄酸碱HC1从本发明中所述的Contac12小时⑧、壳聚糖配方1和壳聚糖配方2的緩释系统中的体外溶出曲线。图4:伪麻黄酸碱HC1从本发明中所述的壳聚糖配方2和壳聚糖配方3的緩释系统中的体外溶出曲线。图5:伪麻黄酸碱HC1从本发明中所述的壳聚糖配方2和壳聚糖配方4的緩释系统中的体外溶出曲线。图6:伪麻黄酸碱HC1从本发明中所述的壳聚糖配方2和壳聚糖配方5的緩释系统中的体外溶出曲线。图7:伪麻黄酸碱HC1从本发明中所述的壳聚糖配方2和壳聚糖配方6的緩释系统中的体外溶出曲线。图8:伪麻黄酸碱HC1从本发明中所述的壳聚糖配方2和壳聚糖配方7的緩释系统中的体外溶出曲线。图9:伪麻黄酸碱HC1从壳聚糖和硅酸盐化壳聚糖(50:50)的速释系统中的体外溶出曲线。权利要求1.壳聚糖二氧化硅酮共沉淀物组合物。2.根据权利要求1的组合物，其中二氧化硅酮的含量范围是1-75%w/w。3.根据权利要求2的组合物，其中二氧化硅酮的含量是约50%w/w。4.根据前述权利要求任一项的组合物，其中二氧化硅酮是以结晶或无定形形式或以二氧化硅酮的改性形式或盐例如硅酸盐的形式存在。5.根据权利要求4的组合物，其中二氧化硅酮是以胶体二氧化硅酮的形式存在。6.根据前述权利要求任一项的组合物，其中壳聚糖物质的平均脱乙酰化度超过50%。7.根据权利要求6的组合物，其中壳聚糖物质的平均脱乙酰化度超过75%。8.根据权利要求7的组合物，其中壳聚糖物质的平均脱乙酰化度超过85%。9.根据前述权利要求任一项的组合物，其中壳聚糖物质的平均分子量范围是1.000—10.000.000g/mol。10.根据权利要求9的组合物，其中壳聚糖物质的平均分子量范围是2000—100.000g/mol。11.根据前述权利要求任一项的组合物，其中壳聚糖物质是有机酸或无机酸的壳聚糖盐。12.制备根据权利要求1-11任一项的壳聚糖二氧化硅酮共沉淀物组合物的方法，其中共沉淀的方法选自喷雾干燥、冷冻干燥或溶液混合。13.药物组合物，包含根据权利要求l-ll任一项的壳聚糖二氧化硅酮共沉淀物组合物作为赋形剂。14.根据权利要求13的药物组合物，进一步包含填充剂、润滑剂、脂肪吸收物质和pH緩冲剂中的一种或多种。15.根据权利要求13的药物组合物，包含伪麻黄酸碱HC1作为活性剂。16.壳聚糖二氧化硅酮共沉淀物组合物作为赋形剂在制备緩释制剂中的用途。17.壳聚糖二氧化硅酮共沉淀物组合物作为赋形剂在制备速释制剂中的用途。18.根据权利要求16或17的用途，其中緩释制剂是片剂或胶囊的形式。全文摘要壳聚糖-二氧化硅酮共沉淀物组合物、其制备方法、包含该壳聚糖二氧化硅酮共沉淀物组合物的药物组合物和该壳聚糖二氧化硅酮共沉淀物组合物用于制备缓释制剂或速释制剂的用途。文档编号A61K47/02GK101267839SQ200680031857公开日2008年9月17日申请日期2006年8月29日优先权日2005年9月2日发明者A·巴德万,M·阿勒雷马维申请人:约旦制药公司