二氧化硅水凝胶复合材料的制作方法
【专利说明】二氧化娃水凝胶复合材料 发明领域
[0001] 本发明涉及二氧化硅水凝胶复合材料。更具体而言，本发明涉及包含被包囊剂的 二氧化硅水凝胶复合材料，且所述二氧化硅水凝胶复合材料对药物递送具有可行性。
[0002] 发明背景 将此处用于阐明发明背景的出版物和其它资料且特别是提供关于实践的附加详细资 料的例子通过引用结合。
[0003] 在药物递送中，普遍认为其中大量药物从药用制剂(通常由药物或活性药用组分 (API)和具有任选添加剂的基质材料组成）快速释放(且通常在放入释放介质中时立刻释 放）的"突发作用"或"突释"是有害的，如果体内的药物浓度提高太多的话，这甚至是危险 的。如果药用制剂为装置形式且在突释中所释放的量高的话，这还会显著降低装置的寿命。 但是，如果突释中所释放的药物与药物的总量之间的比率低且可以通过制剂控制突释，则 突释也可能是有益的。对于一些疾病的治疗，在开始治疗时具有较高的药物浓度，随后才是 控释和缓释会比较好。但是，在开始药物治疗时常常不需要受控的突释，原因是在开始治疗 时，例如当植入或注射控释药用制剂时，通过口服或通过注射合适量的药物溶液来提供一 定量的药物还是相对容易的。因此，在大多数情况下，应当避免突释，相反从最开始便需要 控释和缓释，且最优选零级释放。
[0004] 主要问题是应当控制突释作用。如果不需要突释，那么应当存在避免它或使其降 到最小程度的方法。因为存在多个突释原因，所以开发各种材料和方法(例如包衣、膜、孔径 变化、具有不同外层性能的储库结构、化学表面改性、表面腐蚀受控的生物降解)来控制突 释。突释可以例如取决于药物性能(例如高水溶性的药物可以从否则很好地控制水溶性较 差的药物的基质快速释放），对于某些大小种类的药物（例如对于大分子，例如蛋白质）来 说，典型的基质孔结构会更加有益，基质或膜的（孔)表面与不同药物可以具有不同相互作 用力，且制剂的制备方法(例如伴有突然相转变的方法，例如喷雾干燥)通常可以产生其中 一定量且相对大量(大于基质中的平均值）的药物常常定位于接近基质材料的外表面的结 构。
[0005] 当被包囊的分子为高水溶性时，将更难以控制突释，而对于较大的分子和其他大 的试剂(例如病毒载体)来说，控制突释变得稍微容易，但突释还常常取决于药用制剂中的 药物负载量，即药物和控制释放的基质材料之间的高重量比。显而易见的是在大多数情况 下药物浓度越低，越容易控制突释和缓释。较低的药物浓度对(形成)基质结构的影响不是 很大，并且在接近基质材料的外表面积聚大量药物的可能性较低。然而，常常需要高的药物 负载能力，原因是其在产品开发中提供灵活性，且对于有效性较差的药物，还较容易开发受 控释放的基质。高的药物负载量还使受控递送体系的尺寸变小，例如在可注射体系中更小 的植入物或更小体积和干物质含量。优选降低尺寸或量，原因是给予更容易且还改进了患 者的顺应性。
[0006] 用于突释控制的材料和方法常常取决于药物，且对更通用的溶液存在需要，所述 溶液可配合多个不同活性药用组分(API)和其他治疗活性剂和生物活性剂。当与其他形态 (例如与不同尺寸的颗粒例如纳米颗粒或微粒)联用时，水凝胶是有效的溶液。所得的结构 可以调节成可用细针来注射以获得微创的给药溶液。如果颗粒和水凝胶之间的相互作用足 够强或如果该联用结构以其他方式产生独特的结构，则在最好的情况下其可产生独立于被 包囊剂，例如独立于水溶性、疏水性或其他性能的控制API和其他治疗活性剂和生物活性剂 释放(全部释放和/或突释)的结构。尽管释放不完全独立于API或其他治疗活性剂和生物活 性剂的性能，颗粒和水凝胶的联用结构仍可以对释放动力学具有主要影响且可以解决例如 在开始释放时突释太快的问题。
[0007] Ducheyne和Devore的US2009/0324695公开了调节药物释放动力学和控制突释的 有机水凝胶和二氧化硅微粒的联用。他们公开了当使用时（例如当放入以与组织和组织液 接触时)转变成水凝胶的材料，即所公开的产品不是水凝胶。用于制备水凝胶的聚合物与二 氧化硅之间的重量比在5-95%之间变化。
[0008] Hol land 等（Journal of Control led Release，2003，91 (3 )，299-313页； Journal of Controlled Release, 2004， 94(1)， 101-114页；Journal of Controlled Release, 2005，101(1-3)，111-125页和Biomaterials, 2005，26(34)，7095-7103页） 将有机微粒和有机聚合物联用来制备可注射的制剂。他们关注于大的被包囊剂(为大分子 的生长因子蛋白）且他们将多种有机材料（明胶微粒和低(聚（乙二醇)反丁烯二酸酯(oligo (poly(ethylene glycol) fumarate, OPF))联用。当与明胶微粒本身比较时，明胶微粒和 OPF的联用组合物降低了生长因子的突释，但提高或降低了生长因子总释放速度。
[0009] Shoichet等（Journal of Controlled Release, 2012，160，666-675页和 Journal of Controlled Release, 2013，166，197-202页）将具有有机透明质酸（I重 量％，2600kDa)的有机PLGA纳米颗粒和甲基纤维素（3重量％，300kDa) (HAMC)或有机PEG-400 联用以形成复合材料制剂(没有提及其是否可注射）。当与颗粒本身比较时，该联用影响了 突释和总释放两者。
[0010] Shien和Burgess(International Journal of Pharmaceutics, 2012， 422， 341-348页)将有机PLGA微粒与有机PVA水凝胶联用。他们制备了可植入装置(在水凝胶形成 之后，进行多个冷冻-解冻循环)且他们没有与PLGA微粒本身比较释放性能。因此，没有示出 该联用关于突释和关于总释放的益处。
[0011] Wang等（Biomaterials, 2010，31，4955-4951 页）将有机纳米球(HEMA-DEAMEA-EGDMA)与有机水凝胶(HEMA-MPC-TMPTA-PEGDA)联用来制备可植入材料(将水凝胶冷冻干燥 成植入物）。该复合材料不影响突释，但降低总释放速度。
[0012] Gupta等用透明质酸和甲基纤维素(HAMC)的共混物制备了可注射的剪切变稀性水 凝胶。
[0013]发明目的和概述 本发明的一个目的在于提供具有被包囊剂的二氧化硅水凝胶复合材料。
[0014] 本发明的另一个目的在于提供具有被包囊剂的二氧化硅水凝胶复合材料的用途。
[0015] 本发明的又一个目的在于医学用途的具有被包囊剂的二氧化硅水凝胶复合材料。
[0016] 本发明的再又一个目的在于提供用于制备具有被包囊剂的二氧化硅水凝胶复合 材料的方法。
[0017] 本发明提供了通过混合以下各物可获得的二氧化硅水凝胶复合材料： a) 二氧化硅颗粒本身或作为悬浮液的二氧化硅颗粒，所述二氧化硅颗粒包含非二氧 化硅本身的被包囊剂且具有< 1000 ym的最大直径； b) 二氧化硅溶胶； 其中 i) 所述二氧化硅溶胶具有<5重量%的固含量， ii) 所述二氧化硅水凝胶复合材料包含至多85重量%的所述二氧化硅颗粒，且 i i i)所述水凝胶复合材料剪切变稀。本发明还提供了根据本发明的二氧化硅水凝胶 复合材料用于可注射的、流动的或可挤出的制剂的用途。
[0018] 本发明还提供了根据本发明的二氧化硅水凝胶复合材料用于可注射制剂的用途。
[0019] 本发明又提供了用于给予被包囊剂的本发明的二氧化硅水凝胶复合材料。
[0020] 本发明再又提供了用于制备二氧化硅水凝胶复合材料的方法，其中二氧化硅颗粒 本身或作为悬浮液的二氧化硅颗粒与二氧化硅溶胶混合，所述二氧化硅颗粒包含非二氧化 硅本身的生物活性剂且具有< 1000 ym的最大直径;其中 i) 所述二氧化硅溶胶具有<5重量%的固含量， ii) 所述水凝胶复合材料包含至多85重量%的所述二氧化硅颗粒，且 iii) 所述水凝胶复合材料剪切变稀。
[0021 ] 附图简述 图1说明了关释。
[0022] 图2-9说明了尼莫地平从不同凝胶、二氧化硅微粒和联用组合物的释放速度。
[0023] 图10-13说明了荧光素从不同凝胶、二氧化硅微粒和联用组合物的释放速度。
[0024] 图14-19说明了不同联用组合物的流变性能，即弹性(储能)模量、粘性(损失)模量 和动态粘度。
[0025]发明详述 本发明的要点在于通过由二氧化硅颗粒和二氧化硅溶胶制备二氧化硅水凝胶复合材 料可以出人意料地消除或大大降低被包囊剂从二氧化硅颗粒的突释，在消除突释之后基本 上不影响被包囊剂的释放速度。
[0026] 术语 在本申请的上下文中，凝胶应当理解为至少一个固相和至少一个液相的均匀混合物， 即胶体分散体，其中固相例如二氧化硅本身和/或部分或完全水解的二氧化硅为连续相，而 液体例如水、乙醇和二氧化硅前体的残留物均匀地分散在该结构中。凝胶为粘弹性且弹性 占主导，这通过在小角度振荡剪切下弹性模量G'大于粘性模量G''的流变测定结果表明。在 本发明的上下文中，G'优选〈100 X G''；更优选G'>3 X G''和/或〈30 X G''；最优选G'>5 X G' '和/或〈10 X G' '。
[0027]在本申请的上下文中，可注射的凝胶为具有流变性能的组合物。在注射之前，例如 当在温度<37°C下例如在室温下(在20_25°C下)储存在注射器中和/或在铝箱中或在冰箱中 (在4_8°C下）时，组合物为凝胶，即弹性模量(在小角度振荡剪切下测量)G'大于粘性模量 G' '且优选G'〈10 X G' '。通常G'〈300kPa，优选〈lOOkPa且最优选<30kPa。当剪切应力施加到 可注射的凝胶上时，例如通过细针(例如18-25G: 25G的外径为0.5mm，内径是变化的，通常< 0 · 24mm; 18G的外径为1 · 27mm，内径是变化的，通常< 0 · 84mm)从注射器注射可注射的凝胶 时，所述凝胶转变成流动形式，这表现在使用流变仪的旋转测量中的剪切变稀行为(随着剪 切速度的提高，动态粘度明显降低，例如随着剪切速度提高100倍，动态粘度降低10-100 倍）。当撤去剪切应力时，例如用细针注射之后，可注射的凝胶再次为凝胶，不流动且弹性模 量G'大于粘性模量G''。
[0028]水凝胶应当理解为凝胶，其中液相为水或含有超过50重量%水的水基物。通常水凝 胶的液相包含>65%重量％、更通常>90重量%且最通常>95重量%的水。液相可以另外包含通常 是有机溶剂例如乙醇的其他液体。通常这种溶剂例如乙醇的浓度〈10重量％，更通常〈3重量％ 且最通常〈1重量％。在本发明的上下文中，认为本发明的复合材料为水凝胶，原因是其满足 水凝胶的基本标准。因此，当提及本发明的水凝胶时，该提法等价于本发明的复合材料的提 法。在本发明的上下文中，本发明的二氧化硅水凝胶复合材料优选包含20-70重量％、更优选 30-60重量%且最优选40-55重量%的水。
[0029] 溶胶应当理解为至少一个液相和至少一个固相的均匀混合物，即胶体分散体，其 中液相例如水、乙醇和二氧化硅前体的残留物为连续相，而固相例如二氧化硅和/或部分或 完全水解的二氧化硅的胶体颗粒和/或所述颗粒的团聚体均匀地分散在所述液相中，其特 征在于所述溶胶具有明显的流动性能且所述液相占主导。悬浮液还可以称为溶胶，尤其是 如果固体颗粒为直径小于Iym的胶体的话。然而，在本发明的上下文中，术语溶胶是指其中 固体颗粒< 50nm的胶体分散体，而术语悬浮液是指其中固体颗粒>50nm的分散体。
[0030] 术语溶胶-凝胶转变是指其中溶胶转变成凝胶的过程。关于包括溶胶-凝胶转变的 制备方法的最典型的例子为二氧化硅和其他相应的材料例如TiO 2和ZrO2由液相前体(通常 为醇盐、烷基醇盐、氨基醇盐和无机前体例如在使第一颗粒水解和缩合之后形成的硅酸盐 溶液)合成，这将体系转变成溶胶，之后颗粒团聚和/或尺寸增长且溶胶自发转变成凝胶(通 常在酸性溶胶中）或通过引起的变化例如改变pH或加入盐转变成凝胶（通常在碱性溶胶 中）。在关于醇盐和硅酸盐溶液的所述例子中，溶胶-凝胶转变作为上述的更长过程中的一 部分出现，常常称为溶胶-凝胶过程。术语溶胶-凝胶过程还常用于制备胶体颗粒粉末，其中 碱性溶胶实际上不形成凝胶，但溶胶中的液体蒸发产生粉末。然而，对于现成的二氧化硅粉 末或其他陶瓷粉末，例如氧化物粉末(例如SiO 2、TiO2、ZrO2、Al2O3)，也可以出现溶胶-凝胶转 变。可以通过任何方法制备粉末;也可以使用矿物粉末本身或改性的矿物粉末(例如研磨并 洗涤过的）。对于现成的粉末，尤其对于由胶体颗粒(直径约5微米或更低)组成的粉末，可以 进行溶胶-凝胶转变，即当胶体粉末与液体例如水混合时，其可以形成稳定的悬浮液即溶 胶，且当二氧化硅颗粒在水中水解且出现羟基至少部分缩合和/或颗粒团聚时，其可以自发 形成凝胶，或其可以例如通过调节PH和/或加入盐和/或其他影响稳定性的物质（例如其他 液体或另外的二氧化硅溶胶)来进一步絮凝/凝结成凝胶。
[0031] 术语衍生自溶胶-凝胶的二氧化硅是指通过溶胶-凝胶方法制备的二氧化硅，其中 所述二氧化硅由液相前体例如醇盐、烷基醇盐、氨基醇盐或无机硅酸盐溶液制备，所述液相 前体通过水解和缩合反应形成溶胶，所述溶胶转变成凝胶或形成稳定的溶胶。稳定的二氧 化硅溶胶中的液体可以蒸发，这导致通常由胶体二氧化硅颗粒组成的粉末形成。所得的凝 胶/颗粒可以任选陈化、干燥和热处理且如果热处理的话，优选低于700°C。在低于700°C下 制备的衍生自溶胶-凝胶的二氧化硅通常是无定形的。可以让溶胶在模具中转变成凝胶以 赋形。还可以通过同时凝胶、陈化、干燥和赋形(例如通过喷雾干燥成微粒、通过浸涂/流涂/ 旋涂成膜、通过挤出成整料结构或通过纺丝成纤维)加工成不同形态来制备衍生自溶胶-凝 胶的二氧化硅。
[0032] 应当理解凝胶点是指流动的溶胶转变成粘弹性的且弹性