专利名称：选择的苯并呋喃衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的2，4-二氨基-5-(取代)嘧啶、包含它们的药物组合物、制备它们及其组合物的方法、用于合成它们的中间体、还涉及它们在治疗细菌感染中的用途。
已经证明，某些2，4-二氨基-5-苯甲基嘧啶是二氢叶酸还原酶(DHFR)的有效抑制剂，其催化还原二氢叶酸为四氢叶酸(THFA)。这种特性已经频繁显示出有用的药物特性，特别是在治疗细菌感染中。因此，U.K.专利说明书No.875,562特别描述了2，4-二氨基-5-苯甲基嘧啶，其中苯甲基残基被三个C1-4烷氧基取代。
三甲氧苄胺嘧啶，2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苯甲级)嘧啶，特别公开在U.K.专利875,562中，并且在已知的2，4-二氨基-5-苯甲基嘧啶中是最有效的抗菌剂。由于这些苯甲基嘧啶的作用方式，增强磺胺的抗菌活性，在最近的十年间，三甲氧苄胺嘧啶已经与多种磺胺结合广泛地用于人类治疗，特别是与磺胺甲基异噁唑结合用于治疗细菌感染。
欧洲专利申请81109631.2和83104240.3也特别公开了这类化合物及其用途。
WO 02/10157描述了类似的化合物。然而下文公开的化合物显示了更加有效的抗DHFR活性，包括变异酶、优越的生物有效率和优越的抗菌活性。
因此，已经发现了一组新的苯并呋喃衍生物比三甲氧苄胺嘧啶更有效，并具有抗革兰氏阳性病原体(金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌或肺炎链球菌)和革兰氏阴性病原体(流感嗜血杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、粘膜炎莫拉氏菌或普通变形杆菌)活性。此外，如上所述，式I化合物显著地展示了抗DHFR，包括变异酶的改善的活性、优越的生物利用率和优越的抗菌活性。
因此，本发明涉及通式I的新型化合物， 其中R1表示 其中R5是氰基、羧酸或 R9表示氢、低级烷氧基、低级烷基胺基、含1～6个碳原子的低级烷基、胺基羰基烷基、单或二烷基胺烷基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基、杂芳基，其中芳基或杂芳基被1～4个碳原子的直链或支链低级烷基任选地单取代、二取代或三取代，其取代基可以相同或不同；R10表示氢或含1～4个碳原子的低级烷基；R9和R10通过它们的氮原子相连，形成3、4、5或6员杂环，其中5或6员环任选包含其他相同或不同的氧、氮或硫杂原子，其中氮可以被1～4个碳原子的低级烷基、单或二烷基胺基烷基或烷氧基烷基取代；R6表示氢、卤素、含1～4个碳原子的直链或支链低级烷基或低级烷氧基；R7表示表示氢或卤素；R8表示氢、含1～4个碳原子的直链或支链低级烷基；R2和R3独立表示氢、含1～3个碳原子的低级烷基或与含1～3个碳原子的低级亚烷基桥连氧原子形成五、六或七员环；
R4表示氢、含1～4个碳原子的低级烷基；及其药学上可接受的盐。
在通式I的定义中，除非另有说明，表达式低级烷基是指含1～6个碳原子，优选1～4个碳原子的直链或支链烷链基团。含1～4个碳原子的低级烷基和低级烷氧基实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
表达式杂芳基是指包含1～4个氮原子的六员芳环；包含1～3个氮原子的苯并六员芳环；包含1个氧原子、1个氮原子或1个硫原子的五员芳环；包含1个氧原子、1个氮原子或1个硫原子的苯并五员芳环；包含1个氧原子和1个氮原子的五员芳环及其苯并衍生物；包含1个硫原子和1个氮原子或1个原子的五员芳环及其苯并衍生物；包含2个氮原子的五员芳环及其苯并衍生物；包含3个氮原子的五员芳环及其苯并衍生物，或四唑环，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基等。其中该环被含1～4个碳原子的低级烷基任选取代。表达式芳基表示含有6～10个碳原子的未取代、单取代、二取代或三取代的芳环，如苯基或萘基环，其可以被C1-C4低级烷基任选取代。表达式杂环表示饱和和不饱和的，但非芳香的，含一个杂原子的三员环，或含1～2个氮、氧或硫杂原子(可以相同或不同)的四、五或六员环。实例为哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、二氢咪唑基(dihydroimidazolyl)、二氢吡唑基(dihydropyrazoyl)、吡唑烷基或二氢嚼唑基(dihydroxazolinyl)、氮丙啶、吖丁啶。表达式卤素是指氟、氯、溴、和碘，优选氟、氯和溴。
一组优选的本发明化合物是通式II的化合物
其中R2和R3表示甲基；R4表示氢；R5、R6、R7和R8如式I定义。
另一组优选的本发明化合物是通式III的化合物 其中R2和R3表示甲基；R4表示氢；R5、R6、R7和R8如式I定义。
另一组优选的本发明化合物是通式IV的化合物
其中R2和R3表示甲基；R4表示氢；R5、R6、R7和R8如式I定义。
另一组优选的本发明化合物是通式V的化合物 其中R2和R3表示甲基；R4表示氢；R5、R6和R7如式I定义。
另一组优选的本发明化合物是通式VI的化合物
其中R2和R3表示甲基；R4表示氢；R5、R6和R7如式I定义。
优选的化合物是式I、II、III、IV、V和VI的化合物，在式I、II、III、IV、V和VI的化合物中，R5是羧酸二甲酰胺、羧酸甲酰胺、羧酸二乙酰胺、羧酸甲氧甲酰胺、吡咯-1-基-甲酮、吗啉-4-基-甲酮、羧酸甲酰胺、哌啶-1-基-甲酮、羧酸N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺、羧酸N-甲基-苯甲基-酰胺、4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪1-基-甲酮、4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪1-基-甲酮、羧酸N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-酰胺、羧酸N-丁基-N-甲基-酰胺、羧酸N-异丙基-N-甲基-酰胺、羧酸N-甲氨酰甲基-N-甲基-酰胺、羧酸或氰基；R6表示氢、氟、氯或甲氧基；R7表示氢、氟或氯；R8表示氢或甲基。
特别优选的化合物选自下述化合物所组成的组(4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-苯基)-吡咯-1-基-甲酮4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N，N-二乙基-苯甲酰胺(4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-基-甲酮4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺N-苯甲基-4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺5-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-甲基-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-甲基-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-甲基-氨基}-4-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-5，N，N-三甲基-苯甲酰胺2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-6-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-4-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺
3-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺3，5-二氯-2-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲氧基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺4-氯-2-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲氧基]-N-甲基-苯甲酰胺2-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲氧基]-5-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-3-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-甲基-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺3，6-二氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺4-氯-2-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲氧基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺(4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮N-(2-氨基-5-{2-[(5-氯-2-氰基-苯基胺)-甲基]-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基}-嘧啶-4-基)-异丁酰胺4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-苯基氰4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N-异丙基-N-甲基-苯甲酰胺N-丁基-4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-苯甲酸4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺(4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-苯基)-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-苯基)-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮N-甲氨酰甲基-4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺及其药学上可接受的盐。
本发明还涉及制备通式I化合物的方法 其中R1表示
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上式I给出的定义，其步骤包括，如流程1所示，通式VII的化合物(参考PCT期刊WO02/10157)与酸酐VIII反应，其中R11表示直链或支链低级烷基，得到充分保护的化合物IX。使用四(三苯基膦)钯作为催化剂，使化合物IX的烯丙基裂解得到通式X的化合物。
流程1 通式X的中间体是新的化合物，其作为合成通式I的活性物质的中间体。中间体X(流程2)可与相应的邻氨基苯甲酸衍生物XI在酸性条件下，例如对甲苯磺酸化合得到通式XII的化合物，其中R1如式I定义。用过量的氢氧化钠水溶液处理化合物XII得到所需的通式I的化合物。
流程2
合成一些通式XI的未知的邻氨基苯甲酸衍生物， 其中R5表示 且R6、R7、R8、R9和R10如上式I给出的定义，可以通过邻氨基苯甲酸XIII(当R8表示低级烷基时，可以与相应的醛，使用一般步骤C(比较试验部分)通过还原胺化反应得到)与胺XIV，使用标准的肽偶联试剂，例如N-乙基-N’(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，如流程3描述进行。所得的邻氨基苯甲酸衍生物XI与化合物X，使用流程2所述的方法化合得到通式I的化合物。
流程3
根据流程4反应可以得到另一组取代基。
流程4 通式XVI的中间体是新的化合物，其作为合成通式I的活性物质的中间体。醇X与式XV的磺酰氯化合物反应活化，其中R12表示低级烷基或芳基，得到中间体XVI。所得的化合物XVI与邻氨基苯甲酸衍生物XI，使用Lewis酸，例如ZnCl2反应得到化合物XII。如流程4所述，再用碱处理得到通式I的化合物。
根据流程5反应可以得到另一组取代基。
通式XVII的中间体是新的化合物，其作为合成通式I的活性物质的中间体。使用过量的二氧化锰将醇X氧化得到醛XVII。所得的化合物XVII与邻氨基苯甲酸衍生物XI，在还原胺化条件下反应。在酸性条件下形成席夫(Schiff)碱，或加入原甲酸三乙酯(triethylorthoformat)作为脱水剂，然后与氢化硼钠还原得到式XII的化合物。如流程5所述，最后用碱处理得到通式I的化合物。
流程5 可使用另一个流程合成通式I的化合物。化合物XVII与苯胺XVIII，其中R5如通式I中的定义，在还原胺化条件下反应。在强酸性条件下，例如在三氟乙酸的条件下，形成席夫碱，如流程6所示，然后使用三乙酰氧基硼氢化钠还原得到XIX的混合物。在R5为羧酸的具体情形中，使用标准的酰胺偶联方法，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)作为偶联试剂，与相应的胺XIV进行偶联。如流程6所述，最后用碱处理得到通式I的化合物。
流程6
本发明还涉及制备通式I的化合物的方法 其中R1表示 其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上式I给出的定义，其步骤包括在碱性条件下，如流程7所示，通式XX的化合物(参考PCT期刊WO 02/10157)与相应的邻氨基苯甲酸衍生物或苯酚XXI反应，其中Z表示NHR8或OH。
流程7 试验部分缩写ACN乙腈ATCC美国典型菌种保藏中心CH2Cl2二氯甲烷DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜EDCN-乙基-N’(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐Eq.当量ESI电喷雾电离质谱EtOH乙醇FC层析纯化HOBT1-羟基苯并三唑HPLC高效液相色谱KHSO4硫酸氢钾MeOH甲醇MgSO4硫酸镁MS质谱分析NMR核磁共振p-TosOH对甲苯磺酸
TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TLC薄层色谱TBTUO-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯一般步骤A保护二胺嘧啶基(流程1)在室温下，在氩气中，化合物VII(1eq.)悬浮与酸酐VIII(2.5eq.)中。搅拌并在150℃下加热悬浮液，直至得到透明溶液。反应完成后(6小时)，加入乙酸乙酯，用水、NaHCO3溶液、盐水洗涤有机层，并在MgSO4上干燥。在减压下蒸发溶剂，得到化合物IX，其无需进一步纯化即可使用。
实施例1根据一般步骤A，通过(5-(2-烯丙氧基甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺)(1eq.，5g，13.5mmol)与特戊酸酸酐(2.5eq.，7.0mL，34.5mmol)反应，得到棕色油状的N-[5-(2-烯丙氧基甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰基胺基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(由HPLC-MS曲线得到的定量产率)。
MS ESI539.2[M+H]+一般步骤B烯丙基的裂解(流程1)在氩气下，向化合物IX(1eq.)的ACN溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.25eq.)和甲酸铵(5eq.)。在80℃下加热所得混合物，直至反应完成。用水淬灭混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过FC(环己烷EtOAc)纯化后得到化合物X。
实施例2根据一般步骤B，通过N-[5-(2-烯丙氧基甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰-胺)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(5g，9.29mmol，1eq.)，四(三苯基膦)钯(2.68g，2.32mmol，0.25eq.)和甲酸铵(2.93g，46.46mmol，5eq.)反应，得到N-[4-(2，2-二甲基-丙酰基胺基)-5-(2-羟甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(由HPLC-MS曲线得到的定量产率)。
MS ESI499.2[M+H]+。
实施例3根据一般步骤A，使用异丁酸酐得到N-[5-(2-烯丙氧基甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-2-异丁酰氨基-嘧啶-4-基]-异丁酰胺，并根据一般步骤B裂解烯丙基，得到N-[5-(2-羟甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-2-异丁酰氨基-嘧啶-4-基]-异丁酰胺，无需进一步纯化即可用于下一步。
MS ESI471.0[M+H]+一般步骤C邻氨基苯甲酸衍生物的甲基化在室温下，在氩气中，向邻氨基苯甲酸衍生物XI(其中R8是氢，1eq.)的ACN溶液中加入氰基硼氢化钠(3.5eq.)和甲醛(1.3eq.)。搅拌5分钟后，使用1N HCl溶液调节反应混合物pH为3。反应完成后，用二氯甲烷稀释混合物，并用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤有机层。在MgSO4上干燥，并在减压下蒸发溶剂，得到化合物XI(其中R8是甲基)，其无需进一步纯化即可使用。
实施例4根据一般步骤C，通过2-氨基-4-氟-苯甲酸(1g，6.44mmol)，氰基硼氢化钠(1.62g，25.76mmol)和甲醛(667μL，8.37mmol)反应，得到4-氟-2-甲基氨基-苯甲酸(830mg，76％)。
MS ESI170.1[M+H]+实施例5根据一般步骤C，通过4-氯-2-氨基-苯甲酸(2g，11.66mmol)，氰基硼氢化钠(2.93g，46.64mmol)和甲醛(1.21mL，15.16mmol)反应，得到4-氯-2-甲基氨基-苯甲酸(1.61g，75％)。
MS ESI186.0[M+H]+一般步骤D制备酰胺(流程3)在室温下，在氩气中，向化合物XIII(1eq.)的DMF溶液中加入胺XIV(5eq.)。加入1-羟基苯并三唑水合物(1.2eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(1.2eq.)、如需要，加入三乙胺(1至3eq.)。反应完成后，用乙酸乙酯稀释反应化合物，用0.1M KHSO4溶液、饱和的NaHCO3溶液、水、盐水洗涤有机层。在MgSO4上干燥，并在减压下蒸发溶剂，得到化合物XI，其无需进一步纯化即可使用。
实施例6按照一般流程D，通过2-氨基-4-氯-苯甲酸(1g，5.82mmol)，吡咯烷(57μL，6.99mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(945mg，6.99mmol)、以及(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(1.34g，6.99mmol).反应，得到(2-氨基-4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮(1.37g，99％)MS ESI225[M+H]+实施例7按照一般流程D，通过2-氨基-4-氯-苯甲酸(1g，5.82mmol)，二乙胺(369μL，6.99mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(945mg，6.99mmol)，和(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(1.34g，6.99mmol)反应，得到2-氨基-4-氯-N，N-二乙基-苯甲酰胺(1.25g，95％)。
MS ESI227[M+H]+实施例8根据一般步骤D，通过2-氨基-4-氯-苯甲酸(140mg，0.79mmol)，1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基胺(500mg，3.99mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(130mg，0.96mmol)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(183mg，0.96mmol)，和三乙胺(220μL，1.60mmol)反应，得到2-氨基-4-氯-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺(164mg，72％)。
MS ESI279[M+H]+实施例9根据一般步骤D，通过2-氨基-4-氟-苯甲酸(1g，6.44mmol)，二甲基胺盐酸盐(630mg，7.73mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(1.04g，7.73mmol)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(1.48g，7.73mmol)，和三乙胺(2.68mL，19.3mmol)反应，得到2-氨基-4-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺(由HPLC-MS曲线得到的定量产率)。
MS ESI183.1[M+H]+实施例10根据一般步骤D，通过2-氨基-4-氯-苯甲酸(10g，58.3mmol)，二甲基胺盐酸盐(5.71g，70.0mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(9.45g，70.0mmol)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(13.41g，70.0mmol)，和三乙胺(24.3mL，70.0mmol)反应，得到2-氨基-4-氯-N，N-二甲基-苯甲酰胺(10.36g，89％)。
MS ESI199.0[M+H]+实施例11根据一般步骤D，通过2-氨基-6-氟-苯甲酸(2g，12.9mmol)，二甲基胺盐酸盐(1.26g，15.9mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(2.09g，15.5mmol)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(2.97g，15.5mmol)，和三乙胺(9.4mL，38.7mmol)反应，得到2-氨基-6-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺(1.78g，76％)。
MS ESI183.1[M+H]+
实施例12根据一般步骤D，通过4-氟-2-甲基氨基-苯甲酸(410mg，2.43mmol)，二甲基胺盐酸盐(238mg，2.92mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(395mg，2.92mmol)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(560mg，2.92mmol)，和三乙胺(1.01mL，7.29mmol)反应，得到4-氟-N，N-二甲基-2-甲基氨基-苯甲酰胺(由HPLC-MS曲线得到的定量产率)。
MS ESI197.0[M+H]+实施例13根据一般步骤D，通过5-氯-2-甲基氨基-苯甲酸(750mg，4.05mmol)，二甲基胺盐酸盐(396mg，4.86mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(656mg，4.86mmol)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(931mg，4.86mmol)和三乙胺(1.7mL，12.15mmol)反应，得到5-氯-N，N-二甲基-2-甲基氨基-苯甲酰胺(610mg，71％)。
MS ESI213.0[M+H]+实施例14根据一般步骤D，通过4-氯-2-甲基氨基-苯甲酸(750mg，4.05mmol)，二甲基胺盐酸盐(396mg，4.86mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(656mg，4.86mmol)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(931mg，4.86mmol)，和三乙胺(1.7mL，12.15mmol)反应，得到4-氯-N，N-二甲基-2-甲基氨基-苯甲酰胺(859mg，99％)。
MS ESI213.0[M+H]+实施例15根据一般步骤D，通过2-氯-6-甲基氨基-苯甲酸(630mg，3.41mmol)，二甲基胺盐酸盐(334mg，4.09mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(552mg，4.09mmol)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(781mg，4.09mmol)和三乙胺(1.12mL，10.23mmol)反应，得到2-氯-N，N-二甲基-6-甲基氨基-苯甲酰胺(309mg，43％)。
MS ESI213.0[M+H]+实施例16根据一般步骤D，通过2-氨基-3-氯-苯甲酸(1g，5.83mmol)，二甲基胺盐酸盐(571mg，7.00mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(945mg，7.00mmol)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(1.34g，7.00mmol)，和三乙胺(2.43mL，17.49mmol)反应，得到2-氨基-3-氯-N，N-二甲基-苯甲酰胺(750mg，65％)。
MS ESI199.0[M+H]+实施例17根据一般步骤D，通过4-氯-2-羟基-苯甲酸(2g，11.60mmol)，二甲基胺盐酸盐(1.14g，19.92mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(1.87g，13.92mmol)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(2.66g，13.92mmol)，和三乙胺(4.84mL，34.80mmol)反应，得到4-氯-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(1.82g，78％)。
MS ESI200.1[M+H]+实施例18根据一般步骤D，通过5-氟-2-羟基-苯甲酸(2g，12.8mmol)，二甲基胺盐酸盐(1.25g，15.36mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(2.07g，15.36mmol)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(2.94g，15.36mmol)和三乙胺(4.88mL，38.78mmol)反应，得到5-氟-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(1.02g，43％)。
MS ESI184.0[M+H]+实施例19根据一般步骤D，通过2-氨基-4-氯-苯甲酸(100mg，0.58mmol)，吗啉(61μl，0.70mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(95mg，0.70mmol)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(134mg，0.70mmol)和三乙胺(161μl，1.16mmol)反应，得到(2-氨基-4-氯-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(由HPLC-MS曲线得到的定量产率)。
MS ESI241.1[M+H]+一般步骤E使用TBTU制备酰胺在室温下，在氩气中，向邻氨基苯甲酸XIII(1eq.)的DMF溶液中连续加入胺XIV(5eq.)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(1～5eq.)，如果需要，加入三乙胺(2eq.)。反应完成后，用乙酸乙酯稀释混合物，并用饱和的NaHCO3溶液、水和盐水洗涤有机层。在MgSO4上干燥所得有机相，并在减压下蒸发得到相应的酰胺XI，其无需进一步纯化即可使用。
实施例20根据一般步骤E，通过2-氨基-4-氯-苯甲酸(1g，5.83mmol)，苯甲基-甲基-胺(3.75mL，29.1mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(2.2g，6.86mmol)反应，得到2-氨基-N-苯甲基-4-氯-N-甲基-苯甲酰胺(1.52g，95％)。
MS ESI275.1[M+H]+实施例21根据一般步骤E，通过2-氨基-4-氯-苯甲酸(500mg，2.91mmol)，2-甲基氨基-乙酰胺盐酸盐(362mg，2.91mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(1.86g，5.82mmol)和三乙胺(810μL，5.82mmol)反应，得到2-氨基-N-甲氨酰甲基-4-氯-N-甲基-苯甲酰胺(545mg，77％)。
MS ESI241.9[M+H]+实施例22根据一般步骤E，通过2-氨基-3，5-二氯-苯甲酸(10g，58.41mmol)，异丙基-甲基-胺(30mL，292.0mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(22.5g，70.09mmol)反应，得到2-氨基-4-氯-N-异丙基-N-甲基-苯甲酰胺(由HPLC-MS曲线得到的定量产率)。
MS ESI227.1[M+H]+一般步骤F使用对甲苯磺酸的偶联步骤(流程2)在室温下，在氩气中，向X(1～1.2eq.)的乙腈溶液中加入对甲苯磺酸(2.5eq.)和邻氨基苯甲酸衍生物XI(1eq.)。搅拌反应混合物，并在70℃下加热直到反应完成。用饱和的NaHCO3溶液淬灭反应混合物，并用二氯甲烷萃取。用水、饱和的NaCl溶液洗涤有机层，在MgSO4上干燥并在减压下蒸发。所得的化合物XII(1eq.)溶于甲醇或异丙醇中，加入过量的4N NaOH溶液(10eq.)。在50℃下加热所得混合物直至反应完成。用水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取。用饱和的NaHCO3溶液、水、盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥并在减压下蒸发。通过FC纯化，CH2Cl2～CH2Cl2/甲醇(9/1)的梯度洗脱得到化合物I。
实施例23根据一般步骤F，通过N-[2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-5-(2-羟基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基]-嘧啶基-4-基-]-2，2-二甲基-丙酰胺(200mg，0.40mmol)，对甲苯磺酸(159mg，0.83mmol)，(2-氨基-4-氯-苯基)-吡咯-1-基-甲酮(75mg，0.33mmol)，和4NNaOH(293μL，1.17mmol)反应，得到(4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-苯基)-吡咯-1-基-甲酮(41mg，19％)。
MS ESI539.0[M+H]+实施例24根据一般步骤F，通过N-[2-(2，2-二甲基-丙酰基胺基)-5-(2-羟基甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(200mg，0.40mmol)，对甲苯磺酸(159mg，0.83mmol)2-氨基-4-氯-N，N-二乙基-苯甲酰胺(76mg，0.33mmol)，和4N NaOH(335μL，1.34mmol)反应，得到4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N，N-二乙基-苯甲酰胺(45mg，21％)。
MS ESI537.0[M+H]+实施例25根据一般步骤F，通过N-[2-(2，2-二甲基-丙酰基胺基)-5-(2-羟基甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(200mg，0.40mmol)，对甲苯磺酸(159mg，0.83mmol)，(2-氨基-4-氯-苯基)-哌啶-1-基-甲酮(80mg，0.33mmol)，和4N NaOH(267μL，1.06mmol)反应，得到(4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-基-甲酮(38mg，17％)。
MS ESI551.0[M+H]+实施例26根据一般步骤F，通过N-[2-(2，2-二甲基-丙酰基胺基)-5-(2-羟基甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(200mg，0.40mmol)，对甲苯磺酸(191mg，1.00mmol)和2-氨基-4-氯-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺(113mg，0.40mmol)和4N NaOH(524μL，2.09mmol)反应，得到4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺(17mg，7％)。
MS ESI590.9[M+H]+
实施例27根据一般步骤F，通过N-[2-(2，2-二甲基-丙酰基胺基)-5-(2-羟基甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(200mg，0.40mmol)，对甲苯磺酸(191mg，1.00mmol)，2-氨基-N-苯甲基-4-氯-N-甲基-苯甲酰胺(150mg，0.40mmol)，和4N NaOH(757μL，3.03mmol)反应，得到N-苯甲基-4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺(60mg，25％)。
MS ESI586.9[M+H]+一般步骤G邻氨基苯甲酸衍生物与氯化锌偶联(流程4)在0℃下，在氩气中，向X(1eq.)的二氯甲烷溶液中加入磺酰氯XV，例如甲磺酰氯化物(1.2eq.)和三乙胺(1.2eq.)。在室温下搅拌所得混合物直到反应完成。然后用水淬灭反应，层分离。将含化合物XVI的有机相在MgSO4上干燥，并用于下一步合成。
在室温下，在氩气中，向邻氨基苯甲酸衍生物XI(1.2eq.)的二氯甲烷溶液中加入氯化锌(1.2eq.)。搅拌10分钟后，加入预备的XVI(1eq.)的二氯甲烷溶液。反应完成后，用饱和的NaHCO3溶液淬灭混合物，并用二氯甲烷萃取两次。用水、盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥，并在减压下蒸发得到化合物XII，其无需进一步纯化即可使用。
将所得的化合物XII(1eq.)溶于甲醇或异丙醇中，加入过量的4N NaOH溶液(10eq.)。在50℃下加热所得混合物直至反应完成。用水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取。用饱和的NaHCO3溶液、水、盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥，并在减压下蒸发。通过FC纯化，CH2Cl2～CH2Cl2/甲醇(9/1)的梯度洗脱得到化合物I。
实施例28根据一般步骤G，通过N-[2-(2，2-二甲基-丙酰基胺基)-5-(2-羟基甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(2.57g，5.15mmol)，甲磺酰氯化物(480μL，6.18mmol)，三乙胺(861μL，6.18mmol)，氯化锌(840mg，6.18mmol)，2-氨基-4-氯-N，N-二甲基-苯甲酰胺(1.23g，6.18mmol)，和4N NaOH(2.42mL，9.68mmol)反应，得到4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺(2g，76％)。
MS ESI511.2[M+H]+实施例29根据一般步骤G，通过N-[2-(2，2-二甲基-丙酰基胺基)-5-(2-羟基甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(300mg，0.60mmol)，甲磺酰氯化物(60μL，0.72mmol)，三乙胺(100μL，0.72mmol)，氯化锌(83mg，0.61mmol)，2-氨基-5-氯-N，N-二甲基-苯甲酰胺(121mg，0.61mmol)，和4N NaOH(309μL，1.23mmol)反应，得到5-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺(77mg，25％)。
MS ESI511.0[M+H]+实施例30根据一般步骤G，通过N-[2-(2，2-二甲基-丙酰基胺基)-5-(2-羟基甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(250mg，0.50mmol)，甲磺酰氯化物(47μL，0.60mmol)，三乙胺(84μL，0.60mmol)，氯化锌(71mg，0.52mmol)，4-氯-N，N-二甲基-2-甲基氨基-苯甲酰胺(110mg，0.52mmol)和4N NaOH(267μL，1.06mmol)反应，得到4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-甲基-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺(56mg，21％)。
MS ESI524.9[M+H]+实施例31根据一般步骤G，通过N-[2-(2，2-二甲基-丙酰基胺基)-5-(2-羟基甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(300mg，0.60mmol)，甲磺酰氯化物(56μL，0.72mmol)，三乙胺(100μL，0.72mmol)，氯化锌(98mg，0.72mmol)，4-氯-N-甲基-2-甲基氨基-苯甲酰胺(143mg，0.72mmol)，和4N NaOH(318μL，1.27mmol)反应，得到4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-甲基-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺(52mg，17％)。
MS ESI510.9[M+H]+实施例32根据一般步骤G，通过N-[2-(2，2-二甲基-丙酰基胺基)-5-(2-羟基甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(250mg，0.50mmol)，甲磺酰氯化物(47μL，0.60mmol)，三乙胺(84μL，0.60mmol)，氯化锌(71mg，0.52mmol)，4-氯-N，N-二甲基-2-甲基氨基-苯甲酰胺(102mg，0.52mmol)，和4N NaOH(236μL，0.94mmol)反应，得到2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-甲基-氨基}-4-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺(40mg，15％)。
MS ESI508.9[M+H]+实施例33根据一般步骤G，通过N-[2-(2，2-二甲基-丙酰基胺基)-5-(2-羟基甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(280mg，0.40mmol)，甲磺酰氯化物(38μL，0.48mmol)，三乙胺(67μL，0.48mmol)，氯化锌(64mg，0.47mmol)，2-氨基-5，N，N-三甲基-苯甲酰胺(70mg，0.39mmol)，和4N NaOH(641μL，2.56mmol)反应，得到2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-5，N，N-三甲基-苯甲酰胺(13mg，6.6％)。
MS ESI490.9[M+H]+实施例34根据一般步骤G，通过N-[2-(2，2-二甲基-丙酰基胺基)-5-(2-羟基甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(287mg，0.40mmol)，甲磺酰氯化物(31μL，0.40mmol)，三乙胺(56μL，0.40mmol)，氯化锌(66mg，0.40mmol)，2-氨基-6-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺(74mg，0.40mmol)和4N NaOH(593μL，2.37mmol)反应，得到2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-6-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺(22mg，11％)。
MS ESI495.1[M+H]+实施例35根据一般步骤G，通过N-[2-(2，2-二甲基-丙酰基胺基)-5-(2-羟基甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(250mg，0.50mmol)，甲磺酰氯化物(47μL，0.60mmol)，三乙胺(84μL，0.60mmol)，氯化锌(82mg，0.60mmol)，2-氨基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(98mg，0.60mmol)，和4N NaOH(340μL，1.37mmol)反应，得到2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺(55mg，23％)。
MS ESI477.0[M+H]+
实施例36根据一般步骤G，通过N-[2-(2，2-二甲基-丙酰基胺基)-5-(2-羟基甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(300mg，0.60mmol)，甲磺酰氯化物(60μL，0.72mmol)，三乙胺(100μL，0.72mmol)，氯化锌(83mg，0.61mmol)，(109mg，0.61mmol)，2-氨基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(109mg，0.61mmol)和4N NaOH(286μL，1.14mmol)反应，得到2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-甲基-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺(68mg，23％)。
MS ESI491.0[M+H]+实施例37根据一般步骤G，通过N-[2-(2，2-二甲基-丙酰基胺基)-5-(2-羟基甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(280mg，0.40mmol)，甲磺酰氯化物(37μL，0.48mmol)，三乙胺(67μL，0.48mmol)，氯化锌(64mg，0.47mmol)，2-氨基-3-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(76mg，0.40mmol)，和4N NaOH(666μL，1.92mmol)反应，得到2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-3-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(25.8mg，13％)。
MS ESI507.1[M+H]+一般步骤H醇氧化为醛(流程5)在室温下，在氩气中，向化合物X(1eq.)的二氯甲烷溶液中加入二氧化锰(10eq.)。在氩气中搅拌悬浮液，直至反应完成。所得反应混合物经硅藻土过滤，在MgSO4上干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过FC纯化，环己烷～环己烷/EtOAc(1/2)的梯度洗脱得到化合物XVII。
实施例38根据一般步骤H，通过N-[2-(2，2-二甲基-丙酰基胺基)-5-(2-羟基甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(2.85g，5.73mmol)和二氧化锰(5.0g，57.37mmol)反应，得到黄色固体状的N-[2-(2，2-二甲基-丙酰基胺基)-5-(2-甲酰基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(650mg，27％)。
MS ESI497.1[M+H]+实施例39根据-般步骤H，制得N-[5-(2-甲酰基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-2-异丁酰氨基-嘧啶-4-基]-异丁酰胺，且无需进一步纯化即可用于下一步。
MS ESI469.0[M+H]+一般步骤I使用对甲苯磺酸(p-TosOH)的还原胺化(流程5)在室温下，在氩气中，向化合物XVII(1eq.)和邻氨基苯甲酸衍生物XI(1eq.)的甲苯溶液中加入对甲苯磺酸(0.2eq.)。所得混合物在110℃下加热5天。加入氢化硼钠(2eq.)并在室温下搅拌混合物。反应完成后，用水淬灭混合物，并用二氯甲烷萃取，用饱和的NaHCO3溶液、盐水洗涤有机层。在MgSO4上干燥，并在减压下蒸发溶剂得到化合物XII。将所得的化合物XII(1eq.)溶于甲醇或异丙醇中，加入过量的4N NaOH溶液(10eq.)。在50℃下加热所得混合物直至反应完成。用水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取。用饱和的NaHCO3溶液、水、盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥，并在减压下蒸发。通过FC纯化，CH2Cl2～CH2Cl2/甲醇(9/1)的梯度洗脱得到化合物I。
实施例40根据一般步骤I，通过N-[2-(2，2-二甲基-丙酰基胺基)-5-(2-甲酰基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(50mg，0.1mmol)，2-氨基-4-氯-N，N-二甲基-苯甲酰胺(20mg，0.1mmol)，对甲苯磺酸(4mg，0.02mmol)，和氢化硼钠(8mg，0.2mmol)反应，得到4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺(18mg，35％)。
MS ESI510.1[M+H]+一般步骤J使用TFA的还原胺化(流程6)在室温下，在氩气中，向化合物XVII(1eq.)的新蒸馏的THF溶液中加入苯胺XVIII(1eq.)和三氟乙酸(2-6eq.)。搅拌所得混合物并在50℃下加热3小时。然后冷却至-10℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2-3eq.)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和的NaHCO3溶液洗涤有机层，在MgSO4上干燥，并在减压下蒸发。所得的中间体无需进一步纯化即可用于下一步。
实施例41根据一般步骤J，通过N-[5-(2-甲酰基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-2-异丁酰氨基-嘧啶-4-基]-异丁酰胺(1g，2.13mmol)，2-氨基-4-氯-苯甲酸(366mg，2.13mmol)，三氟乙酸(327μL，4.27mmol)，和三乙酰氧基硼氢化钠(1.35g，6.40mmol)反应，得到含2-{[4-(2，4-双-异丁酰氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-4-氯-苯甲酸和2-{[4-(2-氨基-4-异丁酰氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-4-氯-苯甲酸(比例1∶2)(由HPLC-MS曲线得到的定量产率)的混合物XIX(参考流程6)。该混合物无需进一步纯化即可用于一般步骤O。
MS ESI624.3[M+H]+MS ESI554.2[M+H]+
实施例42根据一般步骤J，通过N-[5-(2-甲酰基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-2-异丁酰氨基-嘧啶-4-基]-异丁酰胺(5g，10.68mmol)，2-氨基-4-氯-N-异丙基-N-甲基-苯甲酰胺(2.4g，10.68mmol)，三氟乙酸(2.45mL，32.04mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(6.79g，32.04mmol)反应，得到2-{[4-(2-氨基-4-异丁酰氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-4-氯-N-异丙基-N-甲基-苯甲酰胺(3.6g，55％)。
MS ESI609.0[M+H]+实施例43根据一般步骤J，通过N-[5-(2-甲酰基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-2-异丁酰氨基-嘧啶-4-基]-异丁酰胺(100mg，0.21mmol)，2-氨基-4-氯-氰苯(33mg，0.21mmol)，三氟乙酸(33μL，0.42mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(90mg，0.42mmol)反应，得到N-(4-氨基-5-{2-[(5-氯-2-氰-苯基胺)-甲基]-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基}-嘧啶-2-基)-异丁酰胺(由HPLC-MS曲线得到的定量产率)。
MS ESI535[M+H]+实施例44根据一般步骤J，通过N-[5-(2-甲酰基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-4-异丁酰氨基-嘧啶-2-基]-异丁酰胺(100mg，0.21mmol)，(2-氨基-4-氯-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(51mg，0.21mmol)，三氟乙酸(98μL，1.28mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(135mg，0.64mmol)反应，得到N-[4-氨基-5-(2-{[5-氯-2-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-甲基}-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-2-基]-异丁酰胺(由HPLC-MS曲线得到的定量产率)。
MS ESI623.0[M+H]+一般步骤K二氨基嘧啶脱保护(流程6)将一般步骤J所得的化合物(1eq.)溶于甲醇或异丙醇中，加入过量的4NNaOH溶液(4-10eq.)。在50℃下加热所得混合物。反应完成后，用水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取。用饱和的NaHCO3溶液、水、盐水洗涤有机层，在MgS04上干燥，并在减压下蒸发。通过FC纯化，CH2Cl2～CH2Cl2/甲醇(9/1)的梯度洗脱得到化合物I。
实施例45根据一般步骤K，通过含2-{[4-(2，4-双-异丁酰氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-4-氯-苯甲酸和2-{[4-(2-氨基-4-异丁酰氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-4-氯-苯甲酸(比例1∶2)的混合物XIX(参考流程6，一般步骤J所述，100mg，0.16mmol)和4N NaOH(400μL，1.6mmol)反应，得到4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-苯甲酸(10mg，13％)。
MS ESI484.3[M+H]+实施例46根据一般步骤K，通过2-{[4-(2-氨基-4-异丁酰氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-4-氯-N-异丙基-N-甲基-苯甲酰胺(3.6g，5.9mmol)和4N NaOH(5.34mL，21.36mmol)反应，得到4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N-异丙基-N-甲基-苯甲酰胺(908mg，28.5％)。
MS ESI539.0[M+H]+
实施例47根据一般步骤K，通过N-[4-氨基-5-(2-{[5-氯-2-氰基-苯基氨基]-甲基}-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-2-基]-异丁酰胺(128mg，0.21mmol)和NaOH 4N(213mL，0.85mmol)反应，制得4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-苯基氰(24mg，25％)。
MS ESI465.0[M+H]+实施例48根据一般步骤K，通过N-[4-氨基-5-(2-{[5-氯-2-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-甲基}-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-2-基]-异丁酰胺(213mg，0.34mmol)和NaOH 4N(342μL，1.37mmol)反应，制得4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-苯基-吗啉-4-基-甲酮(47mg，25％)。
MS ESI553.1[M+H]+一般步骤L酰胺的制备与脱保护(流程6)在室温下，在氩气中，向上述一般步骤J的混合物XIX(1eq.)的二氯甲烷悬浮液中加入1-羟基苯并三唑水合物(1.2eq)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(1.2eq)和胺XIV(1.2eq)。在40℃下搅拌所得混合物直至反应完成。用二氯甲烷稀释混合物，并用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。在MgSO4上干燥，并在减压下蒸发溶剂得到化合物。将所得的化合物(1eq.)溶于甲醇或异丙醇中，加入过量的4N NaOH溶液(6eq.)。混合物在50℃下加热一整夜，或在110℃微波中10分钟。反应完成后，用水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取。用饱和的NaHCO3溶液、水、盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥，并在减压下蒸发。通过FC纯化，CH2Cl2～CH2Cl2/甲醇(9/1)的梯度洗脱得到化合物I。
实施例49根据一般步骤L，通过含2-{[4-(2，4-双-异丁酰氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-4-氯-苯甲酸和2-{[4-(2-氨基-4-异丁酰氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-4-氯-苯甲酸(比例1∶2)(200mg，0.32mmol)的混合物XIX(参考流程6)，1-羟基苯并三唑水合物(52mg，0.38mmol)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(74mg，0.38mmol)，N-异丙基甲基胺(28mg，0.38mmol)和4N NaOH(480μL，1.92mmol)反应，得到4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N-异丙基-N-甲基-苯甲酰胺(18mg，9％)。
MS ESI539.3[M+H]+实施例50根据一般步骤L，通过含2-{[4-(2，4-双-异丁酰氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-4-氯-苯甲酸和2-{[4-(2-氨基-4-异丁酰氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-4-氯-苯甲酸(比例1∶2)(200mg，0.32mmol)的混合物XIX(参考流程6)，1-羟基苯并三唑水合物(52mg，0.38mmol)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(74mg，0.38mmol)，N-丁基甲基胺(34mg，0.38mmol)和4N NaOH(480μL，1.92mmol)反应，得到N-丁基-4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺(16mg，9％)。
实施例51根据一般步骤L，通过含2-{[4-(2，4-双-异丁酰氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-4-氯-苯甲酸和2-{[4-(2-氨基-4-异丁酰氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-4-氯-苯甲酸(比例1∶2)(200mg，0.32mmol)的混合物XIX(参考流程6)，1-羟基苯并三唑水合物(52mg，0.38mmol)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(74mg，0.38mmol)，N-N-N’-三甲撑二胺(trimethylendiamine)(39mg，0.38mmol)和4N NaOH(480μL，1.92mmol)反应，得到4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺(15mg，8％)。
MS ESI568.3[M+H]+实施例52根据-般步骤L，通过含2-{[4-(2，4-双-异丁酰氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-4-氯-苯甲酸和2-{[4-(2-氨基-4-异丁酰氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-4-氯-苯甲酸(比例1∶2)(200mg，0.32mmol)的混合物XIX(参考流程6)，1-羟基苯并三唑水合物(52mg，0.38mmol)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(74mg，0.38mmol)，二甲基-(2-哌嗪-1-基-乙基)-胺(60mg，0.38mmol)和4N NaOH(480μL，1.92mmol)反应，得到(4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-苯基)-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(10mg，5％)。
MS ESI623.4[M+H]+实施例53根据一般步骤L，通过含2-{[4-(2，4-双-异丁酰氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-4-氯-苯甲酸和2-{[4-(2-氨基-4-异丁酰氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-4-氯-苯甲酸(比例1∶2)(200mg，0.32mmol)的混合物XIX(参考流程6)，1-羟基苯并三唑水合物(52mg，0.38mmol)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(74mg，0.38mmol)，1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪(55mg，0.38mmol)和4N NaOH(480μL，1.92mmol)反应，得到4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-苯基)-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(18mg，9％)。
MS ESI610.6[M+H]+步骤M使用原甲酸三乙酯还原胺化在室温下，在氩气中，向化合物XVIII(1eq.)的异丙醇溶液中加入原甲酸三乙酯(2.8eq)和邻氨基苯甲酸衍生物XI(1.2eq)。所得混合物在50℃下搅拌一整夜。然后在室温下加入氢化硼钠(4eq.)。然后在50℃下搅拌混合物直至反应完成。用二氯甲烷稀释混合物，并用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤。在MgSO4上干燥，并在减压下蒸发溶剂。将所得的化合物(1eq.)溶于甲醇或异丙醇中，加入过量的4N NaOH溶液(6eq.)。混合物在50℃下加热直至反应完成后。用水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取。用饱和的NaHCO3溶液、水、盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥，并在减压下蒸发。通过FC纯化，CH2Cl2～CH2Cl2/甲醇(9/1)的梯度洗脱得到化合物。
实施例54根据步骤M，通过N-[5-(2-甲酰基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-2-异丁酰氨基-嘧啶-4-基]-异丁酰胺(200mg，0.43mmol)，2-氨基-N-甲氨酰甲基-4-氯-N-甲基-苯甲酰胺(103mg，0.43mmol)，原甲酸三乙酯(130μL，1.19mmol)和NaBH4(64mg，1.71mmol)反应，得到N-甲氨酰甲基-4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺(7mg，3％)。
MS ESI554.1[M+H]+
一般步骤N与邻氨基苯甲酸衍生物偶联(流程7)在室温下，在氩气中，向邻氨基苯甲酸衍生物XI(1.1eq.)的乙腈溶液在逐步加入化合物XX(1eq.)和三乙胺(1.1eq.)。在80℃下加热所得混合物直至反应完成。向混合物中加入乙酸乙酯，并用水、饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤有机层。在MgSO4上干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过FC纯化，CH2Cl2～CH2Cl2/甲醇(93/7)的梯度洗脱得到化合物I。
实施例55根据步骤N，通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺盐酸盐(443mg，1.15mmol)，2-氨基-4-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺(230mg，1.26mmol)，和三乙胺(175μL，1.26mmol)反应，得到2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-4-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺(20mg，3.5％)。
MS ESI495.0[M+H]+实施例56根据步骤N，通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺盐酸盐(662mg，1.71mmol)，2-氨基-3-氯-N，N-二甲基-苯甲酰胺(375mg，1.89mmol)，和三乙胺(263μL，1.89mmol)反应，得到3-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺(20mg，2.5％)。
MS ESI511.2[M+H]+实施例57根据步骤N，通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺盐酸盐(665mg，1.72mmol)，2-氨基-3，5-二氯-N，N-二甲基-苯甲酰胺(440mg，1.89mmol)，和三乙胺(263μL，1.89mmol)反应，得到3，6-二氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺(19.2mg，2％)。
MS ESI544.9[M+H]+一般步骤O与苯酚偶联(流程7)在室温下，在氩气中，向苯酚XXI(1.5eq.)的DMF溶液中加入氢化钠(60％溶于油，1.5eq.)。搅拌30分钟后，加入化合物XX的DMF溶液。所得混合物在室温下搅拌直至反应完成。在减压下蒸发过量的试剂，所得残渣溶于二氯甲烷，并用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤。在MgSO4上干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过FC纯化，CH2Cl2～CH2Cl2/甲醇(9/1)的梯度洗脱得到化合物I。
实施例58根据一般步骤O，通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺盐酸盐(450mg，1.16mmol)，3，5-二氯-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(410mg，1.75mmol)，和氢化钠(70mg，1.75mmol)反应，得到3，5-二氯-2-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲氧基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺(98mg，15％)。
MS ESI547.2[M+H]+实施例59根据一般步骤O，通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺盐酸盐(280mg，0.72mmol)，4-氯-2-羟基-N-甲基-苯甲酰胺(201mg，1.09mmol)和氢化钠(44mg，1.09mmol)反应，得到4-氯-2-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲氧基]-N-甲基-苯甲酰胺(36mg，10％)。
MS ESI498.0[M+H]+
实施例60根据一般步骤O，通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺盐酸盐(480mg，1.24mmol)，5-氟-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(342mg，1.87mmol)，和氢化钠(75mg，1.87mmol)反应，得到2-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲氧基]-5-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺(44mg，7％)。
MS ESI496.2[M+H]+实施例61根据一般步骤O，通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺盐酸盐(280mg，0.72mmol)，4-氯-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(217mg，1.09mmol)和氢化钠(44mg，1.09mmol)反应，得到4-氯-2-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲氧基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺(1.3mg，3.5％)。
MS ESI512.1[M+H]+一般步骤P测量抗菌活性根据National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)[M7-A5，2001]规定的步骤进行抗菌易感性测试。
M7-A5(2001)针对需氧生长细菌的抗菌易感性稀释方法；审定标准——美国国家标准第五版。
一般步骤Q纯化酶及DHFR酶活性测定Baccanari & Joyner公开了细菌和人类二氢叶酸(dihydrofolate)还原酶结果纯化，并显示其功能以及被用于DHFR试验(Baccanari，D.P.&Joyner，S.S.198 1.Dihdrofolate reductase hysteresis and its effect on inhibitor binding analyses.Biochem.20，1710-1716)。
权利要求
1.一种通式I的化合物 式I其中R1表示 或 其中R5是氰基、羧酸或 R9表示氢、低级烷氧基、低级烷基胺基、含1～6个碳原子的低级烷基、胺基羰基烷基、单或二烷基胺烷基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基、杂芳基，其中芳基或杂芳基被1～4个碳原子的直链或支链低级烷基任选地单取代、二取代或三取代，其取代基可以相同或不同；R10表示氢或含1～4个碳原子的低级烷基；R9和R10通过它们的氮原子相连，形成3、4、5或6员杂环，其中5或6员环任选地包含另外的相同或不同的氧、氮或硫杂原子，其中氮可以被1～4个碳原子的低级烷基、单或二烷基胺基烷基或烷氧基烷基取代；R6表示氢、卤素、含1～4个碳原子的直链或支链低级烷基或低级烷氧基；R7表示表示氢或卤素；R8表示氢、含1～4个碳原子的直链或支链低级烷基；R2和R3独立表示氢、含1～3个碳原子的低级烷基或与含1～3个碳原子的低级亚烷基桥连氧原子形成五、六或七员环；R4表示氢、含1～4个碳原子的低级烷基；及其药学上可接受的盐。
2.一种通式II的化合物 式II其中R2和R3表示甲基；R4表示氢；R5、R6、R7和R8如式I定义。
3.一种通式III的化合物 式III其中R2和R3表示甲基；R4表示氢；R5、R6、R7和R8如式I定义。
4.一种通式IV的化合物 式IV其中R2和R3表示甲基；R4表示氢；R5、R6、R7和R8如式I定义。
5.一种通式V的化合物 式V其中R2和R3表示甲基；R4表示氢；R5、R6和R7如式I定义。
6.一种通式VI的化合物 式VI其中R2和R3表示甲基；R4表示氢；R5、R6和R7如式I定义。
7.式I、II、III、IV、V和VI的化合物，其中R5是羧酸二甲酰胺、羧酸甲酰胺、羧酸二乙酰胺、羧酸甲氧甲酰胺、吡咯-1-基-甲酮、吗啉-4-基-甲酮、羧酸甲酰胺、哌啶-1-基-甲酮、羧酸N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺、羧酸N-甲基-苯甲基-酰胺、4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪1-基-甲酮、4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪1-基-甲酮、羧酸N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-酰胺、羧酸N-丁基-N-甲基-酰胺、羧酸N-异丙基-N-甲基-酰胺、羧酸N-甲氨酰甲基-N-甲基-酰胺、羧酸或氰基；R6表示氢、氟、氯或甲氧基；R7表示氢、氟或氯；R8表示氢或甲基。
8.选自下述组的化合物(4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-苯基)-吡咯-1-基-甲酮4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N，N-二乙基-苯甲酰胺(4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-基-甲酮4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺N-苯甲基-4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺5-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-甲基-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-甲基-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-甲基-氨基}-4-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-5，N，N-三甲基-苯甲酰胺2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-6-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-4-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺3-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺3，5-二氯-2-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲氧基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺4-氯-2-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲氧基]-N-甲基-苯甲酰胺2-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲氧基]-5-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-3-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-甲基-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺3，6-二氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺4-氯-2-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲氧基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺(4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮4-氯-2-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-苯基氰4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N-异丙基-N-甲基-苯甲酰胺N-丁基-4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-苯甲酸4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺(4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-苯基)-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-苯基)-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮N-甲氨酰甲基-4-氯-2-{[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺及其药学上可接受的盐。
9.通式XI、XVII和XVIII的中间体 其中R2、R3和R4如权利要求1中式I的定义；R11表示直链或支链低级烷基；R12表示低级烷基或芳基。
10.一种药物组合物，包含如权利要求1～8任一项所述的一个或多个化合物以及常见的惰性载体材料。
11.一种治疗由革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体引起的感染药物组合物，包含如权利要求1～8任一项所述的一个或多个化合物以及常见的惰性载体材料。
12.权利要求1～8任一项所述的化合物作为药物的用途。
13.权利要求1～8任一项所述的化合物作为治疗感染的药物的用途。
14.权利要求1～8任一项所述的化合物作为治疗由革兰氏阳性、革兰氏阴性或其混合病原体引起的感染的药物的用途。
15.根据权利要求1～8任一项所述的一个或多个化合物作为活性成分用于制备药物组合物的用途。
16.根据权利要求1～8任一项所述的一个或多个化合物作为活性成分用于制备治疗感染的药物组合物的用途。
17.根据权利要求1～8任一项所述的一个或多个化合物作为活性成分用于制备治疗由革兰氏阳性、革兰氏阴性或其混合病原体引起的感染的药物组合物的用途。
18.一种制备包含根据权利要求1～8任一项所述的一个或多个化合物作为活性成分的药物组合物的方法，包括一个或多个活性成分与药学上可接受的惰性载体材料和已知的辅助剂混合。
19.一种制备包含根据权利要求1～8任一项所述的一个或多个化合物作为活性成分，治疗由革兰氏阳性、革兰氏阴性或其混合病原体引起的感染的药物组合物的方法，包括一个或多个活性成分与药学上可接受的惰性载体材料和已知的辅助剂混合。
全文摘要
本发明涉及新的苯并呋喃衍生物及其在制备药物组合物中作为活性成分的用途。本发明还涉及的内容包括该化合物制备方法、包含一种或多种所述化合物的药物组合物，并特别涉及它们作为抗感染的用途。
文档编号A61P31/04GK101087779SQ200580044713
公开日2007年12月12日 申请日期2005年12月13日 优先权日2005年1月7日
发明者索拉努·格赖弗勒丁格-波纳鲁, 哈立德·伊斯兰, 迪特尔·吉勒森, 卡斯帕·布里 申请人:阿皮德公开股份有限公司