专利名称：：含有低溶解性药物的压缩的固体剂型和其制备方法含有低溶解性药物的压缩的固体剂型和其制备方法为了获得与现有技术中现有生产工艺和产品相似或者甚至更快的溶解和吸附速率，本发明涉及促进差水溶性药物溶解的方法。
背景技术：
：当口服服用固体剂型时，在多种情形中，在药物可以发挥治疗学作用之前，药物必须溶解在含水胃肠液中，例如溶解在患者胃中。压缩固体口服剂型，比如片剂、胶嚢和嚢片(即，胶嚢形状的片剂)中重复存在的问题在于，一些剂型中的药物的溶解速率限制它们的生物有效性。该问题产生的原因在于多种药物是在含水流体中具有低溶解性的小有机分子。存在数种致力于解决可溶性差药物的溶解性难题的方法。例如，可以对药物自身进行改良。可以通过工艺操纵药物的物理形式，从而最优化药物溶解的速率。在这些工艺中，与本发明最相关的是粒径的降低。固体的溶解速度通常可以取决于暴露于溶解介质的表面积，并且因为给定质量的药物的表面积通常与物质的粒径成反比，因此降低粉末或者颗粒物质的粒径可以提高它的溶解速率。当其有效时，粒径降低通常通过增大暴露于溶解介质的表面积而升高颗粒固体的溶解速率。然而，在提高压缩固体剂型中的药物的溶解速率时，粒径降低并不总是有效的。多种疏水性药物在剂型制造工艺期间具有聚集成较大颗粒和有效表面积总体降低的强烈趋势。Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thed.656,657(A.R.Gennaro,ed.,LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia2000),其在此被引入作为参考，其包含"有效表面积，，的概念和粒径对溶解的影响的更充分论述。由于聚集作用或者类似的作用，表面上已经被研磨成细碎颗粒尺寸的药物有时会显示较大颗粒的溶解特性。在制药工业领域，药物公司最近已经设法开发具有升高的药物颗粒表面积并且伴随有增强的溶解速率和吸收作用的新一代产品。上述产品通过多种方法获得，包括生产纳米颗粒(即，直径小于ljum)的制剂，制造通过亲水聚合物稳定的无定形物质的稳定纳米颗粒，和通过制备含有表面活性剂的配合物经由这两种物质的熔化来稳定小颗粒。通常，新的制药工业方法要面对两个主要障碍。第一个障碍是将药物颗粒破碎成纳米尺寸颗粒的技术/机械限制。第二个障碍是在剂型中这些药物物质的小颗粒的稳定化，无论这些颗粒是呈晶形，还是呈无定形。发明概述本发明提供制备具有低水溶性的活性药物成分(API)(即药物)的药物制剂的方法，该方法包括「(A)将药物固定在含有至少一种至少部分无定形的糖的强基质上，优选所述糖基本上是无定形的或者完全是无定形的，从而获得糖-药物基质；和(B)研磨，优选强烈地研磨糖-药物基质，从而获得作为药物制剂的研磨的糖-药物基质。本发明的上述方法的固定步骤，即步骤(A)是通过以下方式进行的加热任选地与至少一种惰性赋形剂的预混合或者预粒化的药物和至少一种至少部分无定形的糖的混合物，随后进行冷却。可替代地，本发明上述方法的固定步骤是通过以下方式进行的加热任选地与惰性赋形剂预混合或者预粒化的药物和至少一种糖的混合物，随后进行冷却，其中将至少一种糖转化为至少一种至少部分无定形的糖。优选地在加热的同时混合药物和糖。优选在上述方法的固定步骤，即步骤(A)中获得的"糖-药物基质"是药物颗粒在强基质中的均匀分散体。然而，糖-药物基质还可以是仅仅部分均质的，这并不背离本发明的精神，但是，优选在固定步骤中获得的糖-药物基质是基本上均质的，所述基本上均质的应当被理解为通过外观检查是均匀一致的。步骤(B)涉及研磨，优选强烈研磨在步骤(A)中获得的"糖-药物基质"，例如，通过4吏用4分碎研磨机进行研磨，例如FitzmillTMCommunitor(Fitzpatrick"Knives"forward)。在制备具有低水溶性药物的药物制剂的本发明方法的第一实施方案中，象以下步骤(a)那样进行步骤(A)和象以下步骤(b)那样进行步骤(B)，使得该实施方案包括(a)在加热的同时混合具有低水溶性的药物(例如非诺贝特145mg)与以下赋形剂，/人而形成糖-药物基质(其中所述药物可以是已经预先配混的配制的颗粒组合物)(i)至少一种至少部分无定形的糖，优选地所述糖基本上是无定形的或者完全是无定形的，糖-药物的比例为约1.5:1~约10:1,优选为约2:1约8:1，并且更优选为约3:1~约6:1,其中无定形的糖是例如通过将蔗糖、葡萄糖和水加热到高温形成混合物，然后冷却混合物而进行制备的，(ii)任选的表面活性剂，例如聚山梨酸酯、单硬脂酸甘油酯，优选十二烷基硫酸钠(SLS),其量为最终药物制剂的约1~约5重量％,和(iii)任选的分散剂，例如泊洛沙姆、聚山梨酸酯，优选聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其量为最终药物制剂的约1~约10重量％;和(b)研磨，优选强烈地研磨糖-药物基质，从而获得作为药物制剂的研磨的糖-药物基质，其中任选地重复进行研磨，直至"药物-糖基质"达到期望的溶剂性能为止，并且其中糖-药物基质的量是最终药物制剂的约10%~约99重量％，优选约30%~约95重量％,更优选约65%~约90重量％。在制备具有低水溶性药物的药物制剂的本发明方法的第二实施方案中，通过进行如下所述的步骤(a')-(c')来进行步骤(A)并且通过进行以下步骤(d')来进行步骤(B),使得第二实施方案包括(a')混合呈颗粒形式的具有低水溶性的药物、呈粉末形式的至少一种至少部分无定形的糖、任选的表面活性剂(例如，聚山梨酸酯、单硬脂酸甘油酯和优选十二烷基硫酸钠)和任选的分散剂(例如，泊洛沙姆、聚山梨酸酯和优选聚乙烯吡咯烷酮)，其中所述药物可以是已经-波预先配混的配制的颗粒组合物；(b')在混合的同时将混合物加热到优选约50。C-约20(TC的温度，并且更优选约7(TC约12(TC的温度，直至获得"光滑的"混合物为止，其中应当基于使用的混合仪器对混合时间和强度进行控制，从而获得"光滑的"混合物；(c')将"光滑的，，混合物冷却至室温或者室温以下，从而获得糖-药物基质；和(d')研磨，优选强烈地研磨在步骤(C')中获得糖-药物基质与任选的滑动剂，例如，通过<吏用例如得自于FitzpatrickCompany的FitzmillTMCommunitor("Knives"forward)或者任何类似的强研磨机的粉碎研磨机进行研磨，从而获得作为药物制剂的研磨糖-药物基质，其中研磨的糖-药物基质包含粉末。本发明方法的第二实施方案可以任选进一步包括再处理研磨的糖-药物基质，如下所示(e')利用包括以下步骤的方法制备混合物(e'l)在混合的同时加热研磨的糖-药物基质，优选加热到约50°C~约20(TC的温度范围，并且更优选约70°C-约12(TC的温度范围，直至获得"光滑的"混合物；(e'2)将"光滑的"混合物冷却至室温或者室温以下，从而获得冷却的基质；(e'3)研磨，优选强烈地研磨在步骤(e'2)中获得的冷却的基质，例如，通过<吏用例如4f自于FitzpatrickCompany的FitzmillTMCommunitor("Knives"forward)或者任何类似的强研磨才几的粉石争研磨机进行研磨，从而获得作为含有粉末的混合物的研磨的基质；和(e'4)任选地重复步骤(e'l)~(e'3)，直至在研磨基质中的粉末达到期望的溶解轮廓为止；(f)任选地将其它药学上可接受的赋形剂，比如稀释剂、崩解剂、润滑剂和滑动剂加入到由步骤(d')或者(e，)获得的混合物中，以改良混合物的加工和/或压缩；和(g')将混合物压片或者将混合物填装到胶嚢或者小袋中。本发明还提供通过本发明方法的任何实施方案制备的具有低水溶性的药物的药物制剂。附图简要说明图1显示了与市售非诺贝特片剂(Tricor145mg和Tricor160mg)、通过常规湿式造粒制备的非诺贝特片剂(制剂l)和通过使用非诺贝特和晶体糖制备的非诺贝特片剂(制剂13)相比，本发明具有中等含量的至少部分无定形的糖的非诺贝特片剂(制剂ll)和具有高含量的不同类型的至少部分无定形的糖的非诺贝特片剂(制剂12)的溶解数据。图2显示了与市售非i若贝特制剂(Tricor145mg和Tricor160mg)相比，根据本发明的具有高含量的至少部分无定形的糖的两种非"i若贝特混合物(制剂4和7)的溶解数据。图3显示了同市售非i若贝特片剂(Tricor145mg和Tricor160mg)相比，由根据本发明制备的在"糖-药物基质"中具有高的糖与药物比例的混合物制备的非诺贝特片剂145mg(制剂4和7)的溶解数据。图4显示了同市售Tricor145mg和制剂K-29740(与Tricor160mg具有生物等效性，K-29740不是本发明制剂)相比，根据本发明在制备"糖-药物基质"的过程中使用"配制的非诺贝特颗粒"作为"药物"源，在"糖-药物基质"中具有高的糖与药物比例的非诺贝特片剂145mg的溶解数据。发明详述如果非离子形式的药物的水溶性小于约1%重量，一般小于约0.1%或者0.01%重量，那么该药物具有"低水溶性"或者"不易溶于水"。所述药物包括非诺贝特、比卡鲁胺、阿伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、紫杉醇、阿立哌唑、优降糖、依泽替米贝、奥卡西平、美洛昔康、西利考昔、罗非考昔、伐地考昔和雷洛昔芬。术语"至少部分无定形的糖"是指所述糖部分地或者纯粹地是无定形的。术语"至少部分无定形的糖"包括或者由于晶体向无定形的不完全转化，或者由于部分无定形糖的再结晶而导致的使用的部分糖是晶体的情形。如果所述糖的约60-100重量％,比如约60-95重量％,更优选约80-99重量％,并且更优选约90-99重量％是无定形的，那么糖"基本上是无定形的"。本发明制剂可以由不利用葡萄糖制备的无定形糖制造。术语"包含至少一种至少部分无定形的糖的强基质"是指含有至少一种至少部分无定形的糖并且具有与煮沸的水糖或者硬水糖非常相似的物理特性的致密和坚实材料。术语"研磨"通常用于反映降低粒径的方法，比如多种类型的研磨。在本发明的方法中，术语'"光滑的"混合物，是指药物颗粒在糖基质上均匀分布，并且药物颗粒不在糖-药物基质上形成结块或者团块。在根据本发明的低水溶性药物的药物制剂中，充分控制和限定至少一种至少部分无定形的糖和药物在"糖-药物基质"中的重量比是非常重要的。优选控制和限定"糖-药物基质"在最终制剂中的重量％同样重要。通常，优选至少一种部分无定形的糖与药物在"糖-药物基质"中具有高比例，不过"糖-药物基质"在最终制剂中的重量％应当尽可能小。两个参数可以被调节的程度取决于剂型的最大允许大小和进行给药的剂型，例如，必须吞服的胶嚢或者片剂是2克。例如，至少一种至少部分无定形的冲唐和^氐水溶性药物的比例可以在约1:10~约1000:1,例如约1:1~约600:1,或者约5:1~约300:1,或者约10:1~约100:1的范围，并且"糖-药物基质"在最终制剂中的重量％可以在约0.5%~约99.5%，比如约5%~约99%的范围。例如，对于通常以较高剂量(例如非诺贝特145mg)4吏用的药物，至少一种至少部分无定形的糖:药物的重量比可以在约1.5:1~约10:1,优选约2:1-约8:1，并且更优选约3:1约6:1的范围，并且"糖-药物基质"在最终制剂中的重量％可以在约10~约99重量％,优选约30~约95重量％,更优选约65~约90重量％的范围。另一方面，对于通常以较小剂量使用的药物(例如，glyboride1mg),至少一种至少部分无定形的糖:药物的重量比可以在约1.5:1~约500:1,优选约5:1~约50:1,并且更优选约10:1~约25:1的范围，和"糖-药物基质"在最终制剂中的重量％可以为约10~约90重量％,优选约15~约60重量％,和更优选约20~约40重量％。在制备特定剂量为145mg的本发明制剂中，在最终制剂中应用较高至少一种至少部分无定形的糖与药物重量比的实例是约6:1~约4:1;在最终制剂中，至少一种至少部分无定形的糖与药物的中等重量比的实例为约3:1~约4:1,例如，约3.4:1;和在最终制剂中，至少一种至少部分无定形的糖与药物的相对较低重量比的实例为约0.5:1~小于约3:1，例如，约0.66:1、约1.5:1和约2.6:1。在具有特定剂量145mg的本发明制剂中，"药物-糖基质"在最终制剂中的较高重量。/。的实例为约65重量％~约95重量％,例如，约78重量％;和"药物-糖基质"在最终制剂中的较低重量％的实例为约10重量％~小于约65重量％,例如，约20重量°/。、约23.4重量％、约40重量％、约42.5重量％、约58重量％和约60重量％。通过该方法获得的药物的溶解性可以通过控制加热物质的温度、混合强度和/或搅拌时间来进行控制。所有这些参数都能够控制所得糖-药物基质的几何结构和"构造，，，并且由此可以控制糖-药物基质的研磨对药物颗粒溶解性的影响程度。本发明方法可以主要涉及两种主要操作1)在强糖基质中形成药物颗粒的均匀分散体，和2)强烈地研磨糖-药物基质。这两种才喿作产生精细的颗粒，这导致良好的溶解作用和由此得到良好的吸收作用。在本发明方法的第一操作中涉及两个主要参数药物和至少一种至少部分无定形的糖的"加热混合阶段"(例如，第一实施方案的步骤(a)或者第二实施方案的步骤(V))的混合温度和混合时间。当混合温度低于药物的熔点时，不会存在熔化的药物颗粒，和药物与糖的混合形成药物颗粒在糖-药物基质中良好分散体。当混合温度超过药物的熔点时，加热物质中的至少部分药物颗粒会熔化或者变形(取决于混合温度)，这形成药物颗粒在糖-药物基质中更好的分散体。对于任何给定的混合温度，加热物质的较长混合时间都会改善药物在最终糖-药物基质中的分散。可以对药物在药物-糖基质中的最终分散具有影响的第三参数是在加热步骤(例如，第二实施方案的步骤(a'))之前，药物与至少一种至少部分无定形的糖的混合，或者在第一实施方案的步骤(a)之前，药物与至少一种至少部分无定形的糖的任何任选的混合。可以设想，在加热之前，药物颗粒在药物和至少一种至少部分无定形的糖的混合物中的良好分散可以进一步改善加热阶段时药物颗粒在糖-药物基质中的分布，并且从而改善在最终的"糖-药物基质"中的分布。用于预混合药物和糖的方法的实例包括I)直接混合药物与至少一种至少部分无定形的lt(加入或者未加入表面活性剂和分散剂)，II)对步骤I)的产品施加任何其它可以改善药物颗粒分散的常规或者非常规机械粉碎法，从而形成预粉碎的粉末，和随后III)将预粉碎的4分末用作本发明一般方法步骤(A)、第一实施方案步骤(a)或者第二实施方案步骤(b')中的"药物源"。上述方法的第二操作涉及强烈地研磨最终的刚性糖-药物基质，导致刚性糖-药物基质破碎成细小颗粒。透过刚性糖-药物基质的破碎表面，可以确信研磨石皮碎了可能的药物团块，这可以进一步促进最终混合物中的药物的溶解性。进一步可以确信，更高的研磨强度将增强研磨的效率，并且从而还将增强溶解和吸收。期望的溶解速率并不总是^^皮定义为"尽可能快"。在某些情形中，期望通过调节以上制造过程中的参数，或者调节至少一种至少部分无定形的糖的含量，来控制具有低水溶性的药物(例如非诺贝特)的释放速率。实施例1(用于比较的对照)制剂1(P00266)非诺贝特片剂是通过基于如下所述的四步骤的常规湿式造粒进行制备的。将表1中的成分湿式粒化，然后将其压缩成重量为1368mg的片剂。在1000mL0.5o/。含水SLS溶液中，在以50rpm搅拌(装置II)下，确定制剂1的溶解轮廓，并且使其与市售非诺贝特片剂("原形"Tricor160mg和推测具有增强的溶解作用与生物利用度的"新形"Tricorl45mg)进行对比。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>l.将部分I的成分充分混合。2.通过加入水(大约0.5cc/单位剂量)将部分I的混合物造4立，在大约65。C下使颗粒干燥，并且用装配有0.5mm孔筛的小型研磨机(IKAWerkeGmbH&Co.)研磨。3.然后，将部分II的成分与步骤2的颗粒混合约2分钟。4.然后，将部分III的成分与步骤3的混合物混合约2分钟。将最终的混合物压缩成10mm/21mm尺寸的胶嚢型片剂。实施例2-7实施例2-7显示了操纵以上讨论的参数的影响，这些参数包4舌至少一种至少部分无定形的糖与药物的高重量比；"药物-糖基质"在最终制剂中的高重量％;低或者高混合温度和短或者长混合时间。重量1368mg的非诺贝特片剂是由表2中所列的成分通过本发明的方法制备得到的。制剂2-7是应用至少一种至少部分无定形的糖与药物的相对高重量比(对于具体剂量145mg而言)，例如约6:1-约4:1;"糖-药物基质"在最终制剂中较高重量％,例如，约65~约95重量百分数；低或者高混合温度；和加热物质的4豆或者长混合时间的实例。在1000mL0.5%含水SLS溶液中，在搅拌棒(ApparatusII)以50rpm搅拌下，确定制剂4和7(压片之前和之后)的溶解轮廓，并且将其与非诺贝特片剂的市售形式("原形"Tricorl60mg和"新形"Tricorl45mg)的溶解4仑廓进行比较(结果参见以下溶解速率研究)。如果确定了制剂1-3、5和6的溶解轮廓，将观察到随着混合时间和/或混合温度的升高，产生改良的溶解速率的趋势。表2制剂2-7至少一种至少部分无定形的糖与药物的比例=5.3:1"糖-药物基质"在最终制剂中的重量％=78%<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表3参数表<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>1.向部分I的蔗糖中加入322juL水。对混合物进行加热，直至温度达到125。C。在此阶段，将部分I的葡萄糖加入到混合物中并且继续加热，直至温度达到156。C为止。此时，使溶液冷却至室温。将获得的无定形糖利用fitzmill粉碎机(1000rpm,刀正向，0.5mm孑L筛)进行研磨。2.将步骤1的粉末与部分II的成分充分混合。将混合物转入外部加热到器壁温度为XI的罐中，并且在加热的同时将混合物混合(混合温度大约为X2,通过将温度计粘入混合物质中进行测量)。进4亍混合物的混合，直至大约3分钟之后粉末坍塌成粘性物质为止，然后另外将粘性物质混合X3分钟的时间。混合之后，使物质冷却至室温(大约20°C),并且在干燥条件(<30%相对湿度)下将其贮存约1小时。XI、X2和X3的值参见参数表。3.将步骤2的刚性物质利用Fitzmill粉碎机(2000rpm,刀正向，0.5mm孑L筛)进行研磨。4.然后，将部分III的成分混合，随后将其与步骤3的粉末混合约15分钟。5.然后，将部分IV的成分与步骤4的粉末混合约5分钟。将最终的混合物压缩成尺寸10mm/21mm的胶嚢形片剂。测得片剂硬度为大约12-20强科布单位(SCU)。实施例8、9和10实施例8-10例证说明了在最终剂型中至少一种至少部分无定形的糖与总药物含量的低重量比-高温；短或者长混合时间。在糖-药物基质中含有相对较低的至少一种至少部分无定形的糖与药物重量比的非诺贝特片剂(非诺贝特剂量为145mg)，即约0.5:1约1.5:1,可以按照如实施例2~7所述的本发明方法利用较少的并唐进行制备，由此使得糖与非诺贝特的比例得到降低。然而，可以确信，如果期望并且希望保持至少一种部分无定形的糖与药物的低比例，至少部分本发明的优点，优选的方法将是生产研磨的刚性物质，即以与上述方法步骤3生产的非诺贝特与至少一种至少部分无定形的糖的相同或者类似比例生产研磨的糖-药物基质，然后将步骤4的混合物中的另外的非诺贝特加入到步骤3的物质中，并且继续所述工艺，从而获得在最终剂型中，至少一种至少部分无定形的糖与全部药物的比例在约0.5:1~约3:1无定形的糖的全部组合物。当生产热混合的物质时，这些制剂类似地将受如上所述的温度和时间工艺条件的影响。但是，总体上可以预期，同其中所有非诺贝特固定在糖-药物基质内的制剂，即所有的非诺贝特均匀分散在糖-药物基质中相比，含有较少无定形的糖的那些制剂将具有较低的溶解速率。制剂8-10是使用低无定形糖总含量的实例。制剂8-10的溶解轮廓可以在1000mL0.5%含水SLS溶液中，在搅拌棒(装置II)以50rpm转动时进行确定。表4(还未进行)制剂8、9和10无定形的糖与全部药物的比例=0.66:1(制剂8);1.5:1(制剂9);2.6:1(制剂10),和"糖-药物基质"在最终制剂中的重量％=23.4%(制剂8);42.5%(制剂9);和58%(制剂10)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>1.向部分I的蔗糖中加入水(制剂8、9和10分别为40、90和155Hl)。对混合物进行加热，直至温度达到125°C。此时，将部分I的葡萄糖加入到混合物中并且继续加热，直至温度达到156。C为止。此时，使溶液冷却至室温。获得的无定形糖利用Fitzmill粉碎机(1000rpm,刀正向，0.5mm孔筛)进行研磨。2.将步骤1的粉末与部分II的成分充分混合。将混合物转入外部加热到设定温度的罐中，并且在混合的同时对混合物进行加热，混合物温度通过将温度计粘入混合物质中进行测量。进行混合，直至粉末破裂成粘性物质为止，随后将所得物质混合另外的预定时间。在混合之后，使物质冷却至室温(~2(TC),并且在干燥条件(<30%相对湿度)下将其贮存约l小时。3.步骤2的刚性物质利用FitzmillTM粉碎机(2000rpm,刀正向，0.5mm孔筛)进行研磨。4.然后，将部分m的成分混合，包括剩余的非诺贝特，随后将其与步骤3的粉末混合约15分钟。5.然后，将部分IV的成分与步骤4的粉末混合约5分钟。6.将最终的混合物压缩成片剂。实施例11制剂11(P-00260B3;无定形的糖与药物为中等比例；高温；长搅拌时间)。还可以将本发明的非诺贝特片剂制成在糖-药物基质中无定形的糖与非诺贝特的比例低于实施例2~7,同时所有的非诺贝特都固定在糖-药物基质中的片剂。在实施例11中例证说明的制剂被称为具有无定形的糖与药物"中等比例"(对于145mg的特定剂量而言)的制剂，即与作为至少一种至少部分无定形的糖与药物的高重量比的实例的实施例2~7例证的制剂中<吏用的比例相比，至少一种至少部分无定形的糖与药物具有降低的重量比。重量1095mg的非诺贝特片剂是由表5中所列的成分通过本发明的方法制备得到的。制剂II是应用中等比例的无定形的糖与药物(对于具体剂量145mg而言)，即约3:1约4:1;"糖-药物基质"在最终制剂中具有4支高重量％,例如，约65~约95%重量百分数；加热物质的高混合温度和长混合时间的实例。在1000mL0.5%含水SLS溶液中，在以50rpm搅拌(装置II)下，确定制剂11的溶解轮廓，并且使其与市售非诺贝特片剂("原形"Tricorl60mg和"新形"Tricorl45mg)进行对比(参见以下溶解速率研究)。4_l制剂ii无定形的糖与药物的比例=3.4:1糖-药物基质"在最终制剂中的重量％=72.5%制剂11<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>利用以下方法制备了制剂11。1.向部分I的蔗糖中加入208inL水(每片剂)。对混合物进行加热，直至温度达到125。C。此时，将部分I的葡萄糖加入到混合物中并且继续加热，直至温度达到156。C为止。此时，使溶液冷却至室温。将获得的无定形糖利用fitzmill粉碎机(1000rpm,刀正向，0.5mm孔筛)进行研磨。2.将步骤1的粉末与部分II的成分充分混合。将混合物转入被外部加热到17(TC的罐中，并且在混合混合物的同时对混合物进行加热(通过将温度计粘入混合物质中进行测量的温度大约为9CTC)。进行混合，直至粉末坍塌成粘性物质为止(~3分钟)，随后将所得物质额外混合3分钟。混合之后，使物质冷却至室温(大约16°C),并且在干燥条件(<30%相对湿度)下将其贮存约1小时。3.步骤2的刚性物质利用FitzmillTM粉碎机(2000rpm,刀正向，0.5mm孔筛)进行研磨。4.然后，将部分III的成分混合，随后将其与步骤3的粉末混合约15分钟。5.然后，将部分IV的成分与步骤4的粉末混合约5分钟。6.将最终的混合物压缩成尺寸10mm/21mm的月交嚢形片剂。测得片剂硬度为~12-20强科布单位(SCU)。实施例12(P-00268)制剂12-不同类型的无定形糖，无定形的糖与药物的高比例；"药物-糖基质"在最终制剂中的高重量％本发明制剂还可以由不利用葡萄糖制备的无定形糖制造。重量1239mg的非诺贝特片剂是由表6中所列的成分通过本发明的方法制备得到的。制剂12是应用无定形的糖与药物的较高重量比(对于具体剂量145mg而言)，例如约6:1-约4:1;"糖-药物基质"在最终制剂中4交高重量％,例如，约65~约95%重量百分数；和加热物质的2分钟搅拌时间的实例。制剂12和制剂2-7之间的主要差异在于制剂12仅仅使用蔗糖作为制备无定形的糖的来源，而制剂2-7使用蔗糖和葡萄糖。在1000mL0.5%含7&SLS溶液中，在以50rpm搅拌(ApparatusII)下，确定制剂12的溶解轮廓，并且使其与市售非诺贝特片剂("原形，，Tricor160mg和"新形"Tricor145mg)进行对比(参见以下溶解速率研究)。表6制剂12无定形的糖与药物的比例=4.4:1"糖-药物基质"在最终制剂中的重量％=75.7%<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>1.向部分I的蔗糖中加入322juL水。对混合物进4亍加热，直至温度达到156°C。此时，使溶液冷却至室温。将获得的无定形糖利用fitzmillTM粉碎机(1000rpm,刀正向，0.5mm孔筛)进行研磨。2.将步骤1的粉末与部分II的成分充分混合。将混合物转入被外部加热到170。C的罐中，并且在混合的同时对混合物进行加热(混合物温度通过将温度计粘入混合物质中进行测量，大约为90°C)。进行混合，直至粉末破裂成粘性物质为止(-3min),随后将所得物质额外混合2min。3.混合之后，使物质冷却至室温(大约20°C),并且将其贮存在干燥条件下(<30%,约l小时)。利用装配有0.5mm孔筛的小型研磨机(IKA⑧WerkeGmbH&Co.)对步骤2的刚性物质进4亍研磨。4.然后，将部分III的成分混合，随后将其与步骤3的粉末混合约15分钟。5.然后，将部分IV的成分与步骤4的粉末混合约5分钟。6.将润滑的颗粒压缩成尺寸10mm/21mm的l交嚢形片剂。测得片剂硬度为~12-20Strong-Cobb单位(SCU)。实施例13(P00267)制剂13(比4支的，利用完全晶体的糖，而不是无定形的糖-高温；长混合时间)鉴于利用涉及加热非诺贝特和无定形的糖的方法进行制备了本发明制剂，进行其中利用相同方法的对比实施例，其中使用的糖为结晶形式，由此不存在生产无定形的糖的先前步骤。重量1368mg的非诺贝特片剂由表7中所列的成分制成。制剂13是利用较高晶体糖含量，约50重量％~约99重量％,使用高混合温度和长混合时间(对加热的物质进行)的实例。在1000mL0.5。/。含水SLS溶液中，在以50rpm搅拌(ApparatusII)下，测定制剂13的溶解轮廓，并且使其与市售非诺贝特片剂("原形"Tricorl60mg和"新形"Tricorl45mg)进行对比(参见以下溶解速率研究)。表7(制剂13)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>1.将部分I的成分充分混合。将混合物转入被外部加热到170。C的罐中，并且在混合的同时对混合物进行加热。混合进行5分钟。混合之后，使物质冷却至室温(约20°C)。2.利用装配有0.5mm孑L筛的小型研磨机(IKA⑧WerkeGmbH&Co.)对步骤1的物质进行研磨。3.然后，将部分II的成分与步骤2的粉末混合约十五分钟。4.然后，将部分III的成分混合，随后将其与步骤3的粉末混合约5分钟。5.将润滑的混合物压缩成尺寸12.0mmx5.5mm的胶嚢形片剂。测得片剂硬度为9强科布单位。实施例14(K-35211)制剂14-配制的颗粒在"药物-糖基质"中用作药物源，较高的无定形的糖与药物比例(对于145mg的特定剂量而言)，"糖-药物基质"在最终制剂中的高重量％。重量1444mg的非诺贝特片剂是由表8中所列的成分通过本发明的方法制备得到的。制剂14是在制备糖-药物基质的方法中将配制的非诺贝特颗粒用作药物源的实例。该实施例还应用了较高的无定形的糖与药物比例(对于145mg的特定比例而言)，例如约6:1-约4:1;和"糖-药物基质"在最终制剂中的较高重量％,例如，约65-约95重量%。该实施例还应用高混合温度和1mm的加热物质混合时间。在1000mL0.5。/o含水SLS溶液中，在以50rpm搅拌(装置II)下，确定制剂14的溶解轮廓，并且使其与市售"新形"Tricor145和Teva's制剂k-29740(与Tricor160mg生物等价)进行对比(结果参见以下溶解速率研究)。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>1.向部分I的蔗糖中加入227|uL水。对混合物进行加热，直至温度达到125。C。此时，将部分1的葡萄糖加入到混合物中并且继续加热，直至温度达到156。C为止。此时，使溶液冷却至室温。获得的无定形糖利用Fitzmill粉碎机(中速，刀正向，1.65mm孔筛)进行研磨。2.将阶段1的粉末与部分II的成分充分混合。将混合物转入器壁温度被外部加热到16(TC的罐中，并且在加热的同时对混合物进行混合(混合物温度通过将温度计粘入混合物质中进行测量，大约为90°C)。进行混合，直至粉末坍塌成粘性物质为止(大约lmin),随后将所得物质额外混合23min。混合之后，使物质冷却至室温(大约20°C)，并且在干燥条件(<30%相对湿度)下将其贮存约1小时。3.将部分III的成分加入到步骤2的刚性物质中，一起利用FitzmillTM粉碎机(中速，刀正向，2-0.5mm孔筛)进行研磨。4.然后，将部分IV的成分混合，随后将其与阶段3的粉末混合约15分钟。5.然后，将部分V的成分与阶段4的粉末混合约15分钟。6.将润滑的最终混合物压缩成胶嚢形的片剂。在表8部分n中使用的"粒化非诺贝特"的制备根据以下方法利用表9中的成分制备了"粒化非诺贝特"。表9<table>complextableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>1.将部分I的成分充分混合。2.将部分11的乳糖溶于192mg被加热到约7CTC的水中。3.将部分II的SLS溶于约10mg水中。4.通过加入乳糖和阶段2和3的SLS,对阶段1的混合物进行粒化。5.在流化床干燥器(进口空气55。C,出口空气不多于4tTC)中对颗粒进行干燥。6.将部分III的Aerosil与阶段5的颗粒混合，然后通过Fitzmill(装配有0.5mm孔筛)进4亍研磨。7.然后，将部分IV的成分与阶段6的颗粒混合约2分钟。8.将最终的混合物压缩成片剂。9.获得的片剂利用Fitzmill粉碎机(刀正向，0.5mm孑L筛)进行研磨。溶解速率研究将根据制剂1(对照)、制剂4、7、11和12(本发明的)、制剂13(比较的；晶体糖)、制剂14(发明)、K-29740(对照-用作Tricor160mg的替代物),Tricor145mg和Tricor160的混合物或者片剂的溶解性能利用1000cc0.5%含水SLS溶液，50rpm搅拌棒，在37。C下测定至多60分钟。结果列于表10-13中和图解说明于图1-3中。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表11<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表12<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表13<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>权利要求1.一种用于制备具有低水溶性的药物的药物组合物的方法，该方法包括(A)将药物固定在含有至少一种至少部分无定形糖的强基质上，从而获得糖-药物基质；和(B)研磨所述糖-药物基质，从而获得作为药物组合物的粉碎的糖-药物基质，该药物组合物任选地被进一步加工成药物制剂。2.权利要求1的方法，其中所述至少一种糖基本上是无定形的。3.权利要求1的方法，其中通过加热药物和至少一种至少部分无定形的糖的混合物来进行步骤(A),从而获得糖-药物基质。4.权利要求1的方法，其中通过加热药物和至少一种至少部分无定形的糖的混合物来进行步骤(A),同时进行冷却，从而获得含有药物和至少部分无定形的糖-药物基质的糖-药物基质。5.权利要求3或者4的方法，其中在加热之后进行冷却，,人而获得糖-药物基质。6.权利要求3或者4的方法，其中在加热的同时将药物和至少一种至少部分无定形的糖或者至少一种糖混合。7.权利要求1的方法，其中在步骤(A)中获得的糖-药物基质基本上是药物在强基质中的均匀分散体。8.权利要求l的方法，其中步骤(B)中的所述混合的持续时间和条件使得药物在所述粉碎基质中具有期望的溶解速率。9.权利要求l的方法，其中象以下步骤(a)那样进行步骤(A)和象以下步骤(b)那样进行步骤(B),使得该方法包括(a)将药物与以下赋形剂混合并且加热，从而形成糖-药物基质，或者将药物与以下赋形剂混合，随后加热，从而形成至少含有药物和至少一种至少部分无定形的^f唐的糖-药物基质(i)与药物相比，重量比为约1:10~约1000:1的至少一种糖或者至少一种至少部分无定形的糖，(ii)任选地数量为约1~约5重量％的表面活性剂，和(iii)任选地数量为约1~约10重量％的分散剂；和(b)研磨所述糖-药物基质，从而获得作为药物制剂的研磨的糖-药物基质，其中所述重量％基于药物制剂的总重量。10.权利要求9的方法，其中在步骤(a)的糖-药物基质中，至少一种至少部分无定形的糖与药物的重量比为约1.5:1~约10:1。11.权利要求10的方法，其中在步骤(a)的糖-药物基质中，至少一种至少部分无定形的糖与药物的重量比为约2:1约8:1。12.权利要求11的方法，其中药物为非诺贝特并且剂量为145mg,并且其中在药物-糖基质中，至少一种至少部分无定形的糖与药物的重量比为约3:1~约6:1。13.权利要求9的方法，其中在步骤(a)中使用所述的表面活性剂，并且它是十二烷基硫酸钠。14.权利要求9的方法，其中在步骤(a)中使用所述的分散剂，并且它是聚乙烯吡咯烷酮。15.权利要求9的方法，其中在步骤(b)中的所述研磨的持续时间和条件是这样的使得药物在所述研磨的基质中具有期望的溶解速率。16.权利要求1的方法，其中通过进行以下步骤(a)-(c)来进行步骤(A)并且通过进行以下步骤(d)来进行步骤(B)，使得该方法包括(a)混合药物、呈粉末形式的至少一种至少部分无定形的糖、任选的表面活性剂和任选的分散剂，(b)通过控制混合时间和混合强度混合还处在高温下的混合物，直至获得"光滑的"混合物为止；(c)将"光滑的"混合物冷却至环境温度或者室温以下，v^人而获得糖-药物基质；和(d)任选地将在步骤(c)中获得的糖-药物基质与至少一种滑动剂一起研磨，从而获得作为药物制剂的研磨的糖-药物基质。17.权利要求16的方法，其中在步骤(a)中使用的药物是呈配制的颗粒的药物。18.权利要求17的方法，其中含有所述药物的配制的颗粒是通过常规的湿式造粒工艺或者常规的干法造粒工艺获得的。19.权利要求17的方法，其中含有所述药物的配制的颗粒是通过湿式粒化，利用乳糖溶液作为粘合剂溶液获得的。-种制备用于药物组合物的权利要求17的配制的颗粒的方法20.—:包括将具有差水溶性的活性药物成分、至少一种药学上可接受的糖的溶液和任选的至少一种除所述的至少一种药学上可接受的糖之外的药学上可接受的赋形剂混合，从而形成混合物，其中所述活性药物成分的水溶性小于约20mg/ml水，并且其中所述溶液包含至少一种药学上可接受的糖和至少一种'溶剂；(b)从所述混合物中除去至少一种溶剂；和(c)粉碎步骤(b)的产品，从而获得配制的颗粒。21.权利要求16的方法，其中在步骤(a)中使药物和至少一种至少部分无定形的糖与表面活性剂和分散剂混合。22.权利要求21的方法，其中所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠并且所述分散剂为聚乙烯吡咯烷酮。23.权利要求16的方法，其中将步骤(b)中的混合物加热到约50。C~约20(TC的温度范围。24.权利要求23的方法，其中将步骤(b)中的混合物加热到约70'C~约12(TC的温度范围。25.权利要求16的方法，进一步包括，在步骤(d)之后，(e)利用包括以下步骤的方法制备混合物(el)在混合的同时加热研磨的糖-药物基质，直至获得"光滑的"混合物为止；(e2)将"光滑的"混合物冷却至室温或者室温以下，从而获得冷却的基质；(e3)研磨在步骤(e2)中获得的冷却的基质，从而获得呈含有粉末的混合物的研磨的基质；和(e4)任选地重复步骤(el)至(e3),直至研磨基质中的粉末达到期望的溶解速率为止；(f)任选地将至少一种除所述的至少一种药学上可接受的糖之外的药学上可接受的赋形剂、表面活性剂和分散剂加入到由步骤(e)获得的混合物中，以改良混合物的加工和/或压缩性能；和任选地(g)将所述的混合物压片或者将所述的混合物填装到胶嚢或者小袋中。26.权利要求25的方法，其中将步骤(el)中的研磨的糖-药物基质加热到约50°C~约20(TC的温度范围。27.权利要求26的方法，其中将步骤(el)中的研磨的糖-药物基质加热到约70°C~约12(TC的温度范围。28.权利要求25的方法，其中步骤(f)中的至少一种药学上可接受的赋形剂选自稀释剂、崩解剂、润滑剂和滑动剂。29.权利要求1的方法，其中至少一种至少部分无定形的糖与活性药物在糖-药物基质中的重量比在约1:10约1000:1之间。30.权利要求29的方法，其中活性药物为非诺贝特，并且至少一种至少部分无定形的糖与活性药物在糖-药物基质中的重量比为约1.5:1~约10:1。31.权利要求30的方法，其中至少一种至少部分无定形的糖与活性药物在糖-药物基质中的重量比为约2:1~约8:1。32.权利要求11的方法，其中所述活性药物为非诺贝特并且其剂量大小为约145mg,并且其中在药物-糖基质中，至少一种至少部分无定形的糖与活性药物的重量比为约3:1~约6:1。33.权利要求1的方法，其中所述糖-药物基质在最终制剂中的量为约10重量％~约99重量％。34.权利要求33的方法，其中活性药物为非诺贝特，并且糖-药物基质在最终制剂中的量为约30重量％~约95重量％。35.权利要求33的方法，其中所述活性药物为非诺贝特并且其剂量为约145mg,并且糖-药物基质在最终制剂中的量为在约60重量％~约90重量％。36.权利要求l的方法，其中基于药物制剂的总重量，药物在药物制剂中的量为约1重量％~约95重量％。37.权利要求l的方法，其中所述药物选自非诺贝特、比卡鲁胺、阿伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、紫杉醇、阿立哌唑、优降糖、依泽替米贝、奥卡西平、美洛昔康、西利考昔、罗非考昔、伐地考昔和雷洛昔芬。38.权利要求37的方法，其中所述药物为非诺贝特。39.权利要求1的方法，其中所述至少一种至少部分无定形的糖由蔗糖和葡萄糖制成。40.权利要求1的方法，其中所述至少一种至少部分无定形的糖由蔗糖制成。41.权利要求1的方法，其中所述糖-药物基质包含蔗糖和葡萄糖。42.权利要求41的方法，其中所述的制备至少一种至少部分无定形的糖的方法包括a)将蔗糖和水的混合物加热到最高约125。C的温度，从而形成热的混合物；b)将葡萄糖加入到热混合物中；c)将由步骤b)获得的混合物加热到最高约156°C;和d)将由步骤c)获得的混合物冷却至约室温并且任选地贮存在干燥条件下，从而获得所述的至少一种至少部分无定形的糖。43.;〖又利要求42的方法，其中蔗^f唐与水的重量比为约1:0.5。44.权利要求42的方法，其中葡萄糖包含约20%重量的蔗糖。45.通过权利要求1的方法制备的药物制剂。46.通过权利要求9的方法制备的药物制剂。47.通过^又利要求20的方法制备的药物制剂。48.—种含有强糖-药物基质颗粒的药物制剂，其中所述的基质含有分散在至少一种至少部分无定形的糖中的低水溶性药物。49.权利要求48的药物制剂，其中所述糖-药物基质是呈颗粒形式的药物在强基质中的均匀分散体。50.权利要求48的药物制剂，其中所述药物选自非诺贝特、比卡鲁胺、阿伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、紫杉醇、阿立哌唑、优降糖、依泽替米贝、奥卡西平、美洛昔康、西利考昔、罗非考昔、伐地考昔和雷洛昔芬。51.权利要求50的药物制剂，其中所述药物为非诺贝特。52.权利要求48的药物制剂，其中所述至少一种至少部分无定形的糖由蔗^f唐和葡萄升唐制成。53.权利要求48的药物制剂，其中所述至少一种至少部分无定形的糖由蔗糖和葡萄糖制成。54.权利要求48的药物制剂，其中所述的至少一种至少部分无定形的糖由蔗糖和葡萄糖制成。55.权利要求48的方法，其中所述的活性药物为非诺贝特并且其剂量大小为约145mg,并且其中在药物-糖基质中，至少一种至少部分无定形的糖与活性药物的重量比为约3:1~约6:1。56.权利要求48的方法，其中所述的糖-药物基质在最终制剂中的量为约10重量％~约99重量％。57.权利要求56的方法，其中所述的活性药物为非诺贝特，并且糖-药物基质在最终制剂中的量为约30重量％~约95重量％。58.权利要求56的方法，其中活性药物为非诺贝特并且其剂量为约145mg,并且糖-药物基质在最终制剂中的量为约60重量％~约90重量％。全文摘要本发明的一个目的涉及制备低水溶性药物的药物制剂的方法，包括(A)将药物固定在含有至少一种部分无定形的糖的强基质上，从而获得糖-药物基质；和(B)研磨糖-药物基质，从而获得作为药物制剂的研磨的糖-药物基质。本发明还提供通过所述方法制备的药物制剂。文档编号A61K9/20GK101340896SQ200580052334公开日2009年1月7日申请日期2005年12月22日优先权日2005年12月22日发明者I·扎利特,M·科佩尔申请人:特瓦制药工业有限公司