专利名称：一种治疗呼吸道系统疾病的药物组合物及其提取工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗呼吸道系统疾病的药物组合物及其制备工艺。
背景技术：
呼吸道系统疾病的主要原因是炎症，咳、痰、喘是三大继发症状。治疗时首先考虑抗菌消炎药，同时配合镇咳、祛痰和平喘的药物，以缓解症状和增加疗效。目前的镇咳药有中枢性镇咳药，祛痰药有痰液稀释药，平喘药有β受体激动剂，磷酸二酯酶抑制剂，肥大细胞膜稳定药，肾上腺皮质激素，M受体阻断剂。以上的药物都不同程度的有一定副作用，如有成瘾性，引起心率不齐，引起口干，视物不清等。
中药化橘红为化州柚(Citrus grandis“Tomentoosa”)或柚(Citrusgrandis(L.)Osbeck)的干燥果皮，现代药理研究证明其具有祛痰镇咳和抗炎，镇痛，解热作用。化橘红的主要成分柚皮苷等黄酮类成分具有抗氧化、抗辐射、保肝、降血脂、抗癌、抗病毒、抗菌、免疫抑制等作用。
发明内容
本发明目的在于提供一种药物组合物，本发明另一目的在于提供该药物组合物的制备工艺。
本发明目的是通过如下技术方案实现的本发明药物组合物是通过如下重量份的原料药制成化橘红50-500重量份甘草500-900重量份黄芩50-400重量份。
上述三味原料药优选重量配比如下化橘红350重量份 甘草700重量份 黄芩70重量份；化橘红120重量份 甘草700重量份 黄芩120重量份；化橘红60重量份 甘草550重量份 黄芩300重量份；化橘红450重量份 甘草550重量份 黄芩350重量份或化橘红55重量份 甘草850重量份 黄芩55重量份。
本发明药物组合物还可以通过如下重量份的原料药提取物制成化橘红提取物 50-350重量份 甘草提取物50-90重量份黄芩提取物100-400重量份。
上述三味原料药提取物优选重量配比如下化橘红提取物210重量份 甘草提取物70重量份 黄芩提取物210重量份；化橘红提取物70重量份 甘草提取物70重量份 黄芩提取物350重量份；化橘红提取物300重量份 甘草提取物80重量份 黄芩提取物150重量份；化橘红提取物55重量份 甘草提取物85重量份 黄芩提取物150重量份或化橘红提取物300重量份 甘草提取物55重量份 黄芩提取物350重量份。
本发明药物组合物提取物可以由常规工艺加工制成或通过在市场购买得到，也可以通过下述工艺制成。本发明药物提取物组合物中黄芩提取物中黄芩总黄酮的含量不得低于50％；甘草提取物中甘草总皂苷的含量不低于50％；化橘红提取物中化橘红总黄酮的含量不低于50％。
黄芩提取物可以由如下方法制备而成取黄芩药材用50％-70％乙醇提取3次，合并3次提取液，浓缩，至无醇，加入盐酸调pH值为1.0-3.0，60～80℃水解，静置过夜，离心，用水洗涤沉淀至洗涤液中性，干燥，即得。黄芩总黄酮的含量不得低于50％。
黄芩提取物由优选如下方法中的一种制备而成A、取黄芩药材用70％乙醇提取3次，合并3次提取液，浓缩，至不含有醇味，加入盐酸调pH值至1.0，60～80℃水解，静置过夜，离心，用水洗涤沉淀至洗涤液中性，干燥，即得。黄芩总黄酮的含量不得低于50％。
B、取黄芩药材用50％乙醇提取3次，合并3次提取液，浓缩，至不含有醇味，加入盐酸调pH值至2.0，60～80℃水解，静置过夜，离心，用水洗涤沉淀至洗涤液中性，干燥，即得。黄芩总黄酮的含量不得低于50％。
C、取黄芩药材用65％乙醇提取3次，合并3次提取液，浓缩，至不含有醇味，加入盐酸调pH值为3.0，60～80℃水解，静置过夜，离心，用水洗涤沉淀至洗涤液中性，干燥，即得。黄芩总黄酮的含量不得低于50％。
甘草提取物由如下方法制备而成取甘草饮片用含0.2-0.6％氨水的10-30％乙醇提取2-4次，过滤，合并3次提取液，浓缩，调pH值至1.0-3.0，冷藏，离心，将沉淀用40-80％乙醇回流，过滤，滤液浓缩至无醇，调pH值至1.5-3.0，冷藏，倾去上清液，将沉淀用冰水洗至pH值为4.0-6.0，将沉淀用0.2-0.6％氨水溶解后蒸干，得到甘草总皂苷含量不低于50％的甘草提取物。
甘草提取物由优选如下方法中的一种制备而成D、取甘草饮片用0.5％氨水25％乙醇提取3次，过滤，合并3次提取液，浓缩，用3M硫酸调pH值为2.0，冷藏12小时，离心，沉淀用60％乙醇回流，过滤，滤液浓缩至无醇味，用3M硫酸调pH值至2.0，冷藏，倾去上清液，沉淀用冰水洗至pH值为5.0；沉淀用稀氨水溶解后蒸干即得；比色法测定其甘草皂苷的含量不低于50％。
E、取甘草饮片用0.4％氨水10％乙醇提取3次，过滤，合并3次提取液，浓缩，用3M硫酸调pH值至3.0，冷藏12小时，离心，沉淀用75％乙醇回流，过滤，滤液浓缩至无醇味，用3M硫酸调pH值至3.0，冷藏，倾去上清液，沉淀用冰水洗至pH值为5.0，沉淀用稀氨水溶解后蒸干即得；比色法测定其甘草皂苷的含量不低于50％。
F、取甘草饮片用0.6％氨水12％乙醇提取3次，过滤，合并3次提取液，浓缩，用3M硫酸调pH值为2.0，冷藏12小时，离心，沉淀用45％乙醇回流，过滤，滤液浓缩至无醇味，用3M硫酸调pH值至1.0，冷藏，倾去上清液，沉淀用冰水洗至pH值为5.0，沉淀用稀氨水溶解后蒸干即得；比色法测定其甘草皂苷的含量不低于50％。
化橘红提取物由如下方法制备而成取化州柚或柚药材用50％-80％乙醇提取3次，浓缩至无醇，浓缩液上大孔树脂柱，先用水洗，然后用10％-30％乙醇洗，再用40-80％乙醇洗，收集40％-80％乙醇洗脱液，浓缩干燥即得。化橘红总黄酮的含量不得低于50％。
化橘红提取物优选如下方法中的一种制备而成G、取化州柚或柚药材用80％乙醇提取3次，浓缩至不含有乙醇，浓缩液上大孔树脂柱，先用水洗，然后用20％乙醇洗，再用50％乙醇洗，收集50％乙醇洗脱液，浓缩干燥即得；化橘红总黄酮的含量不得低于50％。
H、取化州柚或柚药材用70％乙醇提取3次，浓缩至不含有乙醇，浓缩液上大孔树脂柱，先用水洗，然后用15％乙醇洗，再用75％乙醇洗，收集75％乙醇洗脱液，浓缩干燥即得；化橘红总黄酮的含量不得低于50％。
I、取化州柚或柚药材用60％乙醇提取3次，浓缩至不含有乙醇，浓缩液上大孔树脂柱，先用水洗，然后用25％乙醇洗，再用45％乙醇洗，收集45％乙醇洗脱液，浓缩干燥即得。化橘红总黄酮的含量不得低于50％。
本发明药物组合物原料药或原料药提取物，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床可接受胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂、口服液体制剂或注射剂等剂型。
现代药理研究认为化橘红具有祛痰镇咳作用和抗炎，镇痛，解热作用；化橘红的主要成分柚皮苷等黄酮类成分具有抗氧化、抗辐射、保肝、降血脂、抗癌、抗病毒、抗菌、免疫抑制等作用；黄芩能泻上焦肺火，清肠中湿热；甘草味甘性平，有益气和中、清热解毒、祛痰止咳及缓急止痛之功效，并能减轻一些药物的毒副反应；诸药合用共奏祛痰镇咳之功效。
根据药效学实验表明本发明药物组合物具有止咳、祛痰、消炎作用。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1 小鼠酚红祛痰法实验材料1.动物ICR小鼠，雌雄各半，每组10只2.药品与器材苯酚红生理盐水溶液，生理盐水，痰咳净，橘红口服液组，本发明药物组合物制剂的两个配比A、B(见表1)，紫外分光光度计；涡流混和器。
表1三种中药提取物的配比
3.实验方法小鼠禁食不禁水12h，灌胃给药后0.5小时，经腹腔注射5％苯酚红生理盐水溶液0.2ml。半小时后按顺序脱颈椎处死小鼠，剪开颈正中皮肤，分离气管，用大注射器吸取生理盐水冲洗气管外壁，洗去血液和气管外壁中的苯酚红。先于气管分支处剪下气管，再于另外一端甲状软骨上端剪下气管，将各气管段放入预先盛有5％NaHCO3溶液试管中，于涡流混合器上震荡2分钟。将各试管中溶液置于分光光度计546nm处测吸收值，根据回归方程计算出苯酚红的含量，见表2。
表2小鼠酚红祛痰实验结果(X±SD)
注与模型组比较*P＜0.05；与痰咳净比较▲P＜0.05；与橘红口服液比较△P＜0.05结果分析从实验结果来看配比A和配比B与模型组、痰咳净、橘红口服液组相比均有显著性差异，说明配比A与B的祛痰效果好，并且优于市售的药品痰咳净和橘红口服液。单味药与模型组相比没有显著性差异，说明药物经过配伍祛痰效果好。
实验例2 角叉菜胶致小鼠足肿胀实验取ICR小鼠，随机分成9组，每组10只动物。灌胃给药2小时后，在每只小鼠的右脚足底注射角叉菜胶生理盐水溶液0.03ml，测定注射角叉菜胶4h的足掌厚度。注射角叉菜胶24h后，将小鼠的脚掌沿关节剪下，测定左右脚掌的重量，以得到24h的肿胀率，见表3。
表3角叉菜胶致足肿胀实验结果(X±SD)
注与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.001；与吲哚美辛比较▲P＜0.05，▲▲P＜0.01结果分析从4h消肿率来看，各药物组与模型组比较，均有显著性差异，说明各药物组对角叉菜胶引起的小鼠足肿胀有明显的抑制作用；而与市售橘红口服液比较，各配比与其没有显著性差异，说明各配比的药效市售橘红口服液药效相当，都对角叉菜胶引起的小鼠足肿胀有明显的抑制作用。
从24h的肿胀率来看，与模型组相比，阳性药吲哚美辛、配比B、化橘红组均有显著性差异，说明吲哚美辛、橘红口服液、配比B、化橘红均有对角叉菜胶引起的小鼠足肿胀有明显的抑制作用；与吲哚美辛组的比较，配比B的肿胀率小于吲哚美辛，且有显著性差异，说明配比B对角叉菜胶引起的小鼠足肿胀的抑制作用明显优于吲哚美辛，具有较好的药效。
实验例3 小鼠氨水引咳法1.器材恒压雾化器设施；秒表；小鼠玻璃容器2.药物及试剂浓氨水，加水调成(1∶1)的溶液，浓度为12.5％生理盐水盐酸苯丙哌啉，市售橘红口服液，配比B500mg/kg。
3.实验方法动物随机分组，灌胃给药，1h后开始接受喷雾。喷雾结束，将小鼠立刻取出，观察有无咳嗽反应。观察并记录3分钟内咳嗽次数和咳嗽的潜伏期。
表4本发明药物组合物对小鼠的氨水引咳的止咳作用(X±SD)
注与空白组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与盐酸苯丙哌啉比较▲P＜0.05，▲▲P＜0.01，▲▲▲P＜0.001；与橘红口服液比较△P＜0.05，△△P＜0.01结论本发明药物组合物具有较好的止咳效果，与盐酸苯丙哌啉及橘红口服液的止咳效果相当。
下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。
实施例1化橘红350g 甘草700g 黄芩70g，取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成颗粒。
实施例2化橘红120g 甘草700g 黄芩120g，取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成胶囊。
实施例3化橘红60g 甘草550g 黄芩300g，取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成口服液。
实施例4化橘红450g 甘草550g 黄芩300g，取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成注射剂。
实施例5化橘红55g 甘草850g 黄芩55g，取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成片剂。
实施例6取化橘红、甘草、黄芩三味原料药，分别按照常规水煮醇沉法制成化橘红提取物、甘草提取物及黄芩提取物。取化橘红提取物55g、甘草提取物85g、黄芩提取物150g，加入常规辅料，按照常规工艺，制成丸剂。
实施例7取化橘红、甘草、黄芩三味原料药，分别按照常规水煮醇沉后再过大孔树脂栓法制成化橘红提取物、甘草提取物及黄芩提取物。取化橘红提取物300g、甘草提取物80g、黄芩提取物150g，加入常规辅料，按照常规工艺，制成片剂。
实施例8化橘红提取物210g 甘草提取物70g 黄芩提取物210g，取上述提取物，加入常规辅料，按照常规工艺，制成注射剂。
黄芩提取物由如下方法制备而成取黄芩药材用70％乙醇提取3次，合并3次提取液，浓缩，至不含有醇味，加入盐酸调pH值为1.0，60～80℃水解静置过夜，离心，用水洗涤沉淀至中性，干燥，即得；黄芩总黄酮的含量不得低于50％。
甘草提取物由如下方法制备而成取甘草饮片用0.5％氨水25％乙醇提取3次，过滤，合并3次提取液，浓缩，用3M硫酸调pH值为2.0，冷藏12小时，离心，沉淀用60％乙醇回流，过滤，滤液浓缩至无醇味，用3M硫酸调pH值至2.0，冷藏，倾去上清液，沉淀用冰水洗至pH值为5.0；沉淀用稀氨水溶解后蒸干即得；比色法测定其甘草皂苷的含量不低于50％。
化橘红提取物由如下方法制备而成取化州柚药材用80％乙醇提取3次，浓缩至不含有乙醇，过大孔树脂柱，先用水洗，然后用20％乙醇洗，再用50％乙醇洗，收集50％乙醇洗脱液，浓缩干燥即得；化橘红总黄酮的含量不得低于50％。
实施例9化橘红提取物70g 甘草提取物70g 黄芩提取物350g，取上述提取物，加入常规辅料，按照常规工艺，制成注射剂。
黄芩提取物由如下方法制备而成取黄芩药材用55％乙醇提取3次，合并3次提取液，浓缩，至不含有醇味，加入盐酸调pH值为2.0，60～80℃水解静置过夜，离心，用水洗涤沉淀至中性，干燥，即得；黄芩总黄酮的含量不得低于50％。
甘草提取物由如下方法制备而成取甘草饮片用0.4％氨水10％乙醇提取3次，过滤，合并3次提取液，浓缩，用3M硫酸调pH为3.0，冷藏12小时，离心，沉淀用75％乙醇回流，过滤，滤液浓缩至无醇味，用3M硫酸调pH值至3.0，冷藏，倾去上清液，沉淀用冰水洗至pH值为5.0，沉淀用稀氨水溶解后蒸干即得；比色法测定其甘草皂苷的含量不低于50％。
化橘红提取物由如下方法制备而成取化州柚药材用70％乙醇提取3次，浓缩至不含有乙醇，过大孔树脂柱，先用水洗，然后用15％乙醇洗，再用75％乙醇洗，收集75％乙醇洗脱液，浓缩干燥即得。化橘红总黄酮的含量不得低于50％。
实施例10化橘红提取物300g 甘草提取物55g 黄芩提取物350g，取上述提取物，加入常规辅料，按照常规工艺，制成胶囊。
黄芩提取物由如下方法制备而成取黄芩药材用65％乙醇提取3次，合并3次提取液，浓缩，至不含有醇味，加入盐酸调pH值为3.0，60～80℃水解，静置过夜，离心，用水洗涤沉淀至中性，干燥，即得；黄芩总黄酮的含量不得低于50％。
甘草提取物由如下方法制备而成取甘草饮片用0.6％氨水12％乙醇提取3次，过滤，合并3次提取液，浓缩，用3M硫酸调pH值为2.0，冷藏12小时，离心，沉淀用45％乙醇回流，过滤，滤液浓缩至无醇味，用3M硫酸调pH值至1.0，冷藏，倾去上清液，沉淀用冰水洗至pH值为5.0，沉淀用稀氨水溶解后蒸干即得；比色法测定其甘草皂苷的含量不低于50％。
化橘红提取物由如下方法制备而成取化州柚药材用60％乙醇提取3次，浓缩至不含有乙醇，过大孔树脂柱，先用水洗，然后用25％乙醇洗，再用45％乙醇洗，收集45％乙醇洗脱液，浓缩干燥即得；化橘红总黄酮的含量不得低于50％。
权利要求
1.一种治疗呼吸道系统疾病的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为化橘红50-500重量份 甘草500-900重量份 黄芩50-400重量份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为化橘红350重量份 甘草700重量份 黄芩70重量份。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为化橘红120重量份 甘草700重量份 黄芩120重量份。
4.一种治疗呼吸道系统疾病的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为化橘红提取物50-350重量份 甘草提取物50-90重量份黄芩提取物100-400重量份。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为化橘红提取物210重量份 甘草提取物70重量份 黄芩提取物210重量份。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为化橘红提取物70重量份 甘草提取物70重量份 黄芩提取物350重量份。
7.如权利要求4、5或6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为取黄芩药材用50％-70％乙醇提取3次，合并3次提取液，浓缩，至无醇，加入盐酸调pH值为1.0-3.0，60～80℃水解，静置过夜，离心，用水洗涤沉淀至洗涤液中性，干燥，即得；黄芩总黄酮的含量不得低于50％；取甘草饮片用含0.2-0.6％氨水的10-30％乙醇提取2-4次，过滤，合并3次提取液，浓缩，调pH值至1.0-3.0，冷藏，离心，将沉淀用40-80％乙醇回流，过滤，滤液浓缩至无醇，调pH值至1.5-3.0，冷藏，倾去上清液，将沉淀用冰水洗至pH值为4.0-6.0，将沉淀用0.2-0.6％氨水溶解后蒸干，得到甘草总皂苷，含量不低于50％的甘草提取物；取化州柚或柚药材用50％-80％乙醇提取3次，浓缩至无醇，浓缩液上大孔树脂柱，先用水洗，然后用10％-30％乙醇洗，再用40-80％乙醇洗，收集40％-80％乙醇洗脱液，浓缩干燥即得；化橘红总黄酮的含量不得低于50％；按比例取化橘红提取物，甘草提取物，黄芩提取物，加入常规辅料，按照常规工艺，制成胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂、口服液体制剂或注射剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为取黄芩药材用70％乙醇提取3次，合并3次提取液，浓缩，至不含有醇味，加入盐酸调pH值为1.0，60～80℃水解静置过夜，离心，用水洗涤沉淀至中性，干燥，即得；黄芩总黄酮的含量不得低于50％；取甘草饮片用0.5％氨水25％乙醇提取3次，过滤，合并3次提取液，浓缩，用3M硫酸调pH值为2.0，冷藏12小时，离心，沉淀用60％乙醇回流，过滤，滤液浓缩至无醇味，用3M硫酸调pH值至2.0，冷藏，倾去上清液，沉淀用冰水洗至pH值为5.0；沉淀用稀氨水溶解后蒸干即得；比色法测定其甘草皂苷的含量不低于50％；取化州柚或柚药材用80％乙醇提取3次，浓缩至不含有乙醇，过大孔树脂柱，先用水洗，然后用20％乙醇洗，再用50％乙醇洗，收集50％乙醇洗脱液，浓缩干燥即得；化橘红总黄酮的含量不得低于50％；按比例取化橘红提取物，甘草提取物，黄芩提取物，加入常规辅料，按照常规工艺，制成胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂、口服液体制剂或注射剂。
9.如权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为取黄芩药材用55％乙醇提取3次，合并3次提取液，浓缩，至不含有醇味，加入盐酸调pH值为2.0，60～80℃水解静置过夜，离心，用水洗涤沉淀至中性，干燥，即得；黄芩总黄酮的含量不得低于50％；取甘草饮片用0.4％氨水10％乙醇提取3次，过滤，合并3次提取液，浓缩，用3M硫酸调pH值为3.0，冷藏12小时，离心，沉淀用75％乙醇回流，过滤，滤液浓缩至无醇味，用3M硫酸调pH值3.0，冷藏，倾去上清液，沉淀用冰水洗至pH值为5.0，沉淀用稀氨水溶解后蒸干即得；比色法测定其甘草皂苷的含量不低于50％；取化州柚或柚药材用70％乙醇提取3次，浓缩至不含有乙醇，过大孔树脂柱，先用水洗，然后用15％乙醇洗，再用75％乙醇洗，收集75％乙醇洗脱液，浓缩干燥即得；化橘红总黄酮的含量不得低于50％；按比例取化橘红提取物，甘草提取物，黄芩提取物，加入常规辅料，按照常规工艺，制成胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂、口服液体制剂或注射剂。
10.如权利要求1、2、3、4、5或6所述的药物组合物在制备治疗呼吸道系统疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明公开一种治疗呼吸道系统疾病的药物组合物及其提取工艺。该药物组合物原料药主要由化橘红、甘草、黄芩组成；上述药物组合物的原料药还可为其提取物。提取工艺为黄芩药材乙醇提取，浓缩，加入盐酸调pH值为酸性，水解，静置，析出沉淀；经离心、洗涤、干燥制成黄芩提取物；甘草饮片乙醇提取，浓缩，用硫酸调pH值，冷藏，沉淀用稀氨水溶解后蒸干制成甘草提取物；化橘红药材乙醇提取，浓缩，上大孔树脂，先用水和稀乙醇洗脱，然后用乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩干燥制成化橘红提取物。上述药物组合物，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床可接受的任何剂型。本发明还提供了该药物组合物在制备治疗呼吸道系统疾病药物中的用途。
文档编号A61P11/10GK101024004SQ20061000790
公开日2007年8月29日 申请日期2006年2月22日 优先权日2006年2月22日
发明者屠鹏飞, 蔡世珍, 马治中, 李寅增, 姜勇, 陈京京, 薛璟 申请人:北京华医神农医药科技有限公司