专利名称：治疗高血压药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学药品技术领域，特别是涉及一种以阿雷地平为有效成分制备治疗高血压肠溶片(商品名称阿雷地平肠溶片)。
背景技术：
阿雷地平，其化学结构式为
分子式C19H20N2ON2O7分子量388.37化学命名(±)1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲基-2-氧丙基酯阿雷地平早期为日本大鹏(Taiho)药品工业株式会社(世界新药研发现状2001年9页)开发并于1996年首次获准在日本上市(最近の新药1999年第47期185页)，相继在美国上市，据文献报道，在日本进行的多中心、双盲试验表明服用阿雷地平有效率413例高血压患者总有效率为89.1％(368例/413例)，各种适应症有效率分别如下
长期服用表明，降压效果良好，有效率为88.3％(53例/60例)；每日口服一次，是一个治疗高血压的血管扩张药和钙通道阻滞剂，疗效高、耐受性良好，为一种强效、长效钙拮抗剂，其作用强度和作用持续时间均大于硝苯啶和尼卡地平，而不影响心率(Pharma projects 2002年9月)，还有开放钾通道的活性。临床对原发性高血压有较好的疗效，降低血管外周阻力，心脏肥厚得以控制，射血功能增强。
本品为一新型钙拮抗剂。其特点为
①兼有L型和T型钙通道阻滞作用。阿雷地平以电压及频率依赖性方式阻滞L型Ca2+通道，并且由于阿雷地平对活化及灭活状态的钙通道的亲和力较高，具有较慢的动力学特性，因此可长效舒张血管。此外，还具有钾通道开放作用。
②阿雷地平能明显抑制去甲肾上腺素及外周交感神经刺激引起的升压反应，并且该作用与其强效的抗高血压活性密切相关。
③阿雷地平还能减少脑中风、心脏纤维化、增生性纤维样小动脉炎以及恶性肾硬化的发生率。
高血压为常见病，我国1999年普查发病率10％，目前约有1亿高血压患者，高血压又是冠心病、脑卒中、心肾功能衰竭的主要病因，我国首次人口死亡原因调查统计显示，心血管病居第一位，而高血压为其主要危险因素。故高血压病的防治是全球关注的研究课题。
目前阿雷地平颗粒剂为日本上市产品，本品为日本大鹏药品、丸子制药、BMS三家公司在双氢吡啶类的钙拮抗剂类药物上研制成功，其商品名大鹏公司为Sapresta颗粒，丸子和BMS公司为Bec颗粒。
阿雷地平具有生物利用度高、起效慢、作用持久，日服一次，使用方便，大大提高病人的依从性，用于治疗高血压较好的疗效，因此需要开发新剂型为国内增加一个抗高血压系统的新药。
另外有申请日2003年11月19日申请号3120970.X“胃动力药在制备结肠定位药物组合物中的应用”中公开了一种口服结肠定位给药的组合物，其包括肠溶片，该片分为片芯和肠溶包衣液，片芯包含药物成分、乳糖、微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁等，肠溶包衣液包含优特奇L(即丙烯酸树脂L)、优特奇S(即丙烯酸树脂S)等。
《第二军医大学学报》第20卷第7期第455-458页公开了盐酸尼卡地平肠溶缓释微丸，其采用丙烯酸树脂定位于肠道，并包含PEG6000、淀粉、糖分和糊精等辅料。
发明内容
本发明的目的是研制阿雷地平肠溶片及其制备方法，提供治疗高血压的新药。
为了达到本发明的目的，本发明采取的技术方案如下我们参照国外产品，进行处方筛选试验从中选出较好的处方，见阿雷地平肠溶片处方及工艺的研究商品名称阿雷地平肠溶片英文名称Aranidipine Enteric-coated Tablets原料名称阿雷地平
1.原料来源天津药物研究院化学制药部 批号0302222.处方1)片芯(1000片)阿雷地平5g丙烯酸树脂(Eudragit L100) 20g丙烯酸树脂(Eudragit S100) 5g乳糖80g淀粉80g微晶纤维素 10g羟丙基甲基纤维素(HPMC5cps) 10g硬脂酸镁1g制成1000片 211g2)肠溶包衣液处方丙烯酸树脂(Eudragit L100) 10g聚乙二醇60001g滑石粉 2g二氧化钛2g85％乙醇200mL色素适量包衣增重4～6％3.制备工艺(避光操作)1)片剂制备工艺a.辅料过100目筛。
b.将阿雷地平5g、丙烯酸树脂Eudragit L100 25g溶于500ml80％乙醇溶液中，配成A溶液。
c.将阿雷地平5g、丙烯酸树脂Eudragit S100 25g溶于500ml80％乙醇溶液中，配成B溶液。
d.称取混合辅料两份，每份含乳糖80g、淀粉80g、微晶10g，过40目筛混匀。
e.将其中一份混合辅料装入流化床中，以A溶液为粘合剂，一步制粒法制粒，得到颗粒A。
f.将另一份混合辅料装入流化床中，以B溶液为粘合剂，一步制粒法制粒，得到颗粒B。
g.24目整粒，按片芯处方，将两种颗粒按比例(颗粒A∶颗粒B＝80∶20)混合，外加羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁，与混合颗粒充分混匀。
h.用φ9毫米浅凹冲头于单冲压片机上压片。
2)片剂包衣工艺丙烯酸树脂Eudragit L100粉末用适量85％乙醇溶胀，放置过夜，超声充分溶解，加入聚乙二醇6000，搅匀溶解后加85％乙醇至全量，加入滑石粉、二氧化钛及色素过胶体磨5～6遍，再过120目筛，备用。
片剂包衣至片芯增重4～6％，40℃干燥2h。取出室温包装。
4.剂型选择依据阿雷地平为日本大鹏药品工业株式会社开发并于1996年首次获准在日本上市，用于治疗高血压。本品具有生物利用度高、作用持久等特点。口服，一日一次，一次一袋。国外产品为颗粒剂，其规格为5mg/袋。由于剂量较小，我们将其制成易于服用、携带方便的片剂，并参照国外产品将阿雷地平肠溶片的剂量定为5mg/片。
5.处方筛选依据参照日本上市的颗粒剂的重量和剂量，结合我国药用辅料情况，进行优化组方，根据以往经验，在试验中我们选择了乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、淀粉和十二烷基硫酸钠(SDS)进行了处方及工艺的考察，用40分钟溶出度试验结果筛选处方，从中选出较好的处方，试验处方见下表
设计处方试验的结果如下处方I将阿雷地平与辅料混合均匀，用乙醇制软材，以20目筛制粒，干燥，加入硬脂酸镁，压制片心，片剂松散，硬度不够。
处方II 将阿雷地平与辅料混合均匀，用15％PVP(K30)乙醇溶液制软材，以20目筛制粒，干燥，加入硬脂酸镁，压制片心，10分钟崩解。
处方III将阿雷地平原料与SDS混匀，与处方中其余辅料混合均匀，用5％PVP(K30)乙醇溶液制软材，以20目筛制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀后，于单冲压片机上用φ7毫米浅凹冲钉压制片心。测溶出度桨法、①100转/分，在0.1mol/L醋酸溶液40分钟溶出65％，②100转/分，在0.1mol/L盐酸溶液40分钟溶出51％，认为本处方没达到设计要求。
处方IV将阿雷地平与SDS混匀，与处方中其余辅料混合均匀，用5％淀粉浆制软材，以20目筛制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀后，于单冲压片机上用φ7毫米浅凹冲钉压制片心。测溶出度桨法、50转/分，在0.2％十二烷基硫酸钠(SDS)500ml溶液，40分钟溶出78％，认为本处方有希望达到设计要求。
处方V将阿雷地平与SDS混匀，与处方中其余辅料混合均匀，用5％PVP乙醇溶液制软材，以20目筛制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀后，于单冲压片机上用φ7毫米浅凹冲钉压制片心。测溶出度桨法、50转/分，①在0.2％十二烷基硫酸钠500ml溶液，40分钟溶出77.4％。②在0.4％十二烷基硫酸钠500ml溶液，40分钟溶出90.3％。③在0.6％十二烷基硫酸钠500ml溶液，40分钟溶出92.1％，认为本处方有希望达到设计要求。
处方VI将阿雷地平、乳糖与SDS混匀，与处方中其余辅料混合均匀，用5％PVP乙醇溶液制软材，以20目筛制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀后，于单冲压片机上用φ7毫米浅凹冲钉压制片心。测溶出度桨法、在0.4％十二烷基硫酸钠500ml为溶出介质，①50转/分，40分钟溶出93.9％，②75转/分，40分钟溶出99.2％，③100转/分，40分钟溶出100.3％，辅料对紫外测定无干扰，检测波长确定在239处，认为本处方溶出较快。
处方VII将阿雷地平、乳糖与SDS混匀，与处方中其余辅料混合均匀，用5％PVP乙醇溶液制软材，以20目筛制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀后，于单冲压片机上用φ7毫米浅凹冲钉压制片心。将制得的片心用15％的黄色欧巴代包衣液进行薄膜包衣，再于40℃下干燥6小时，即得片剂。测溶出度桨法、75转/分，0.4％十二烷基硫酸钠500ml为溶出介质，40分钟溶出89.1％，80分钟溶出96.2％。
我们开始的思路是按照中，国药典2000年版二部溶出度测定要求，难溶性药品在40分钟内溶出度达到70％以上，处方VII很好的符合中国药典要求，但阿雷地平属于慢作用药物，长效释放更能达到一天一片给药效果。我们结合产品性质，详细考察了国外样品的溶出特点，并按中国药典2000年版二部关于肠溶制剂释放度测定方法的要求，照附录X D释放度测定法第二法，溶出度测定法(附录X C)第一法装置测定国外产品，实验结果表明，国外产品经0.1mol/L盐酸溶液释放两小时后(耐酸试验)，在pH6.8磷酸盐缓冲液中经3小时释放98％，基本释放完全，而在pH7.4磷酸盐缓冲液中，1小时就释放97％，结合文献资料和实验结果，我们重新筛选了本品处方，新处方和国外产品释放度相比较，在pH6.8磷酸盐缓冲液中基本一致，在pH7.4磷酸盐缓冲液中要慢30分钟，考虑到国外产品与本品在pH6.8磷酸盐缓冲液中3小时均已基本全溶出，我们认为在pH7.4磷酸盐缓冲液中释放度的差异不影响药物的有效性，最终主要根据样品在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放情况选择了新处方，并对新处方作了详细考察。
国外样品(颗粒剂)溶出度测定
国外样品(颗粒剂)不同溶出介质溶出度测定
我们处方中选用了乳糖、淀粉、微晶纤维素作为主要的填充剂，用pH依耐性材料丙烯酸树脂替换羟丙甲基纤维素作分散剂。通过试验筛选，选用不同型号的丙烯酸树脂(Eudragit L100和S100)作分散剂，制得了两种不同释药速率的颗粒，通过调节两种颗粒的不同比例，来控制产品的体外释放行为，研究发现，按中国药典2000年版二部关于肠溶制剂释放度测定方法的要求，照附录X D释放度测定法第二法，溶出度测定法(附录X C)第一法装置测定，在相同包衣处方时，当颗粒A和颗粒B的比例为80∶20时，所制得的片剂与国外产品体外释放行为基本一致。外加入HPMC5cps作为干粘合剂，选用硬脂酸镁作为润滑剂，所压片剂硬度高，表面光滑。筛选过程详见下表。
表1阿雷地平肠溶片处方筛选表 图1不同处方及国外样品耐酸2小时后在pH6.8磷酸盐缓冲液中全释放曲线图。由表1和图1可以看出，处方3的释放情况同国外样品最为接近，新处方最终选择为处方3。
在已有报道中，丙烯酸树脂因为具有pH依耐性只是作为耐酸材料用于肠溶性包衣，我们将较大量的丙烯酸树脂(Eudragit L100和S100)和羟丙基甲基纤维素用于片剂片芯中，是为了达到缓释的目的，且须与国外颗粒释放度一致，只有当颗粒A和颗粒B的比例为80∶20时才达到此要求，达到一天给药一次的目的。
影响因素的考察按处方3制成片剂，每片含主药5mg，可压性良好。外观平整光滑，硬度高，符合药典要求。
将制成的片剂包衣后，暴露在高温(60℃)，高湿(RH92.5％，室温)，光(4500±500Lx)下加速10天，研究其在高温、高湿、强光条件下的稳定性。外观、有关物质、含量等参数变化结果见表2，有关物质测定结果见图2a-5b。
表2包衣片剂在高温、高湿条件下加速稳定性考察结果
由表中结果可知，高温、高湿、光照对阿雷地平肠溶片的释放、含量、有关物质基本无影响，与未包衣片光破坏相比，包衣片的光稳定性明显提高，建议包装应遮光、密封，于阴凉处保存。
样品的放大制备及质量检测结果按处方3，放大样品三批(每批5000片)，批号04101001、04101102、04101203，五条全释放曲线均值结果与国外样品比较，见表3，由表可见，放大样品耐酸(0.1mol/L盐酸溶液)两小时后，在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放度与国外样品基本一致。
表3放大三批全释放曲线均值与国外样品比较
图2放大三批全释放曲线图均值与国外样品比较曲线图。本品处方经含量、释放度和有关物质检测结果见表4，认为处方组成合理，工艺可行，质量可靠。
表4放大三批样品含量、释放度、有关物质检测结果
发明效果治疗高血压肠溶片(商品名称阿雷地平肠溶片)具有生物利用度高、起效慢、作用持久，每日口服一次，使用方便，大大提高病人的依从性，阿雷地平是目前二氢吡啶类药物中疗效最强，作用最持久的降压药物之一，能在很大程度上减少广大人民群众的经济负担。
图1是不同处方及国外样品耐酸2小时后在pH6.8磷酸盐缓冲液中全释放曲线图。
图2是放大三批全释放曲线图均值与国外样品比较曲线图。
具体实施例方式
实施例治疗高血压肠溶片(商品名称阿雷地平肠溶片)处方1)片芯(1000片)阿雷地平5g丙烯酸树脂(Eudragit L100) 20g丙烯酸树脂(Eudragit S100) 5g乳糖80g淀粉80g微晶纤维素 10g羟丙基甲基纤维素(HPMC5cps) 10g硬脂酸镁1g制成1000片 211g
2)肠溶包衣液处方丙烯酸树脂(L100)10g聚乙二醇60001g滑石粉 2g二氧化钛2g85％乙醇200mL色素适量包衣增重4～6％3)制备工艺(避光操作)A、片剂制备工艺a.辅料过100目筛。
b.将阿雷地平5g、丙烯酸树脂Eudragit L100 25g溶于500ml80％乙醇溶液中，配成A溶液。
c.将阿雷地平5g、丙烯酸树脂Eudragit S100 25g溶于500ml80％乙醇溶液中，配成B溶液。
d.称取混合辅料两份，每份含乳糖80g、淀粉80g、微晶纤维素10g，过40目筛混匀。
e.将其中一份混合辅料装入流化床中，以A溶液为粘合剂，一步制粒法制粒，得到颗粒A。
f.将另一份混合辅料装入流化床中，以B溶液为粘合剂，一步制粒法制粒，得到颗粒B。
g.24目整粒，按片芯处方，将两种颗粒按比例(颗粒A∶颗粒B＝80∶20)混合，外加羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁，与混合颗粒充分混匀。
h.用φ9毫米浅凹冲头于单冲压片机上压片。
B、片剂包衣工艺丙烯酸树脂Eudragit L100粉末用适量85％乙醇溶胀，放置过夜，超声充分溶解，加入聚乙二醇6000，搅匀溶解后加85％乙醇至全量，加入滑石粉、二氧化钛及色素过胶体磨5～6遍，再过120目筛，备用。
片剂包衣至片芯增重4～6％，40℃干燥2h。取出室温包装。
权利要求
1.一种治疗高血压药物，该药的有效成分为阿雷地平，其特征在于以下述重量配比的原、辅料制备肠溶片a)片芯以下述重量配比的原、辅料制备阿雷地平5g丙烯酸树脂L100 20g丙烯酸树脂S100伴5g乳糖80g淀粉80g微晶纤维素 10g羟丙基甲基纤维素10g硬脂酸镁1g制成1000片 211gb)肠溶包衣液以下述重量配比的原料制备丙烯酸树脂L100 10g聚乙二醇60001g滑石粉 2g二氧化钛2g85％乙醇200mL色素适量包衣增重4～6％。
2.一种治疗高血压药物的制备方法，其特征在于A、片芯制备方法a.辅料过100目筛；b.将阿雷地平5g、丙烯酸树脂Eudragit L100 25g溶于500ml 80％乙醇溶液中，配成A溶液；c.将阿雷地平5g、丙烯酸树脂Eudragit S100 25g溶于500ml 80％乙醇溶液中，配成B溶液；d.称取混合辅料两份，每份含乳糖80g、淀粉80g、微晶纤维素10g，过40目筛混匀；e.将其中一份混合辅料装入流化床中，以A溶液为粘合剂，一步制粒法制粒，得到颗粒A；f.将另一份混合辅料装入流化床中，以B溶液为粘合剂，一步制粒法制粒，得到颗粒B；g.24目整粒，按片芯处方，将两种颗粒按比例(颗粒A∶颗粒B＝80∶20)混合，外加羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁，与混合颗粒充分混匀；h.用φ9毫米浅凹冲头于单冲压片机上压片；B、片剂包衣工艺丙烯酸树脂L100粉末用适量85％乙醇溶胀，放置过夜，超声充分溶解，加入聚乙二醇6000，搅匀溶解后加85％乙醇至全量，加入滑石粉、二氧化钛及色素过胶体磨5～6遍，再过120目筛，备用；片剂包衣至片芯增重4～6％，40℃干燥2h，取出室温包装。
全文摘要
本发明公开了一种以阿雷地平((±)1，4－二氢－2，6－二甲基－4－(2－硝基苯基)－3，5－吡啶二羧酸甲基－2－氧丙基酯)为有效成分制备治疗高血压肠溶片(商品名称阿雷地平肠溶片)，片芯以阿雷地平、丙烯酸树脂(L100)、丙烯酸树脂(S100)、乳糖、淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁为原辅料制备。具有生物利用度高、作用持久，日服一次，使用方便，大大提高病人的依从性，用于治疗高血压较好的疗效。
文档编号A61P9/00GK1931166SQ20061001569
公开日2007年3月21日 申请日期2006年9月15日 优先权日2006年9月15日
发明者王春龙, 何光杰, 刘衡, 杨福祯, 马韬, 苏昕, 龚丽, 庞东颖 申请人:天津市中央药业有限公司, 天津药物研究院