专利名称：尼扎替丁注射液的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种注射剂型药物，具体讲是一种尼扎替丁注射液，是一种具有H2受体拮抗作用而可用于治疗和/或预防良性活动性胃溃疡、活动性十二指肠溃疡、食管炎(包括糜烂和溃疡性食管炎)和与GERD相关的烧心等疾病的药物。
背景技术：
如美国专利US4375547的报道，式(I)所示结构的尼扎替丁可具有优良的药学活性。其作为一种具有H2受体拮抗作用的药物，可用于治疗和/或预防良性活动性胃溃疡、活动性十二指肠溃疡、食管炎(包括糜烂和溃疡性食管炎)和与GERD相关的烧心等疾病。目前，尼扎替丁的静脉给药主要用于出血性胃溃疡等急症。
由式(I)结构不难看出，尼扎替丁是一个含有氨基的噻唑类化合物，因此其在水溶液中极不稳定，即使在室温下放置也极易产生大量杂质，给用药的安全性带来隐患。尽管已有尼扎替丁冻干粉针制剂的报道，但由于其成本和价格相对较高，成为影响其广泛使用的不利因素。
发明内容
鉴于此，本发明将为解决上述问题而提供一种尼扎替丁注射液，使其能够具有优良的品质和稳定性。
本发明的尼扎替丁注射液，是一种每毫升注射液中含有尼扎替丁10～100mg，其中较好的是每毫升含10～35mg，优选为15～30mg，更优选为20～25mg。注射液中除含有尼扎替丁成份外，同时还含有体积比为5％～80％的稳定剂和重量/体积比为0～5％的药学上可接受的注射用增溶剂或助溶剂，例如常用的非离子型表面活性剂，其余为包括注射用水在内的溶剂成份。其中，所说的稳定剂成份一般可以在常用的C1-3低级烷醇中选择，例如可选用乙醇、丙二醇、甘油、以及甲醛缩甘油等成份中的至少一种。这些稳定剂除可以作为辅助成份使用外，同时作为注射液中的非水溶剂使用。可作为注射液非水溶剂的除上述的成份外，还包括如二甲基乙酰胺等在内的胺类化合物，或是包括如N-甲基-2-吡咯酮、N-丁基-2-吡咯酮等在内的酮类化合物，或是如包括聚乙二醇200、聚乙二醇300等在内的多元醇聚合物等。其中优选的非水溶剂是乙醇和/或丙二醇，这些非水溶剂均为低介电常数的溶剂，有利于减缓尼扎替丁的分解。
上述所说的药学上注射剂可接受的增溶剂或助溶剂，可有利于提高尼扎替丁的溶解度，可特别优选如泊洛沙姆、土温、司盘、聚山梨醇酯等常用的非离子型表面活性剂。试验显示，根据注射液中尼扎替丁的含量高低，作为助溶和/或增溶的表面活性剂的用量可作适当调整，一般可随尼扎替丁含量的增高而增加。当注射液中尼扎替丁的含量低于每毫升25毫克时，甚至可以不使用所说的表面活性剂成份，仍可以保证尼扎替丁有满意的溶解性。
在需要时，例如当尼扎替丁在注射液中的含量较高时，还可以将所说的稳定剂成份和具有增溶和/或助溶作用的表面活性剂成份同时使用。
试验显示，将本发明上述注射液的pH值控制在6.5～9.5的范围内均能得到符合要求的稳定性，其中优选的pH范围是7.0～8.5，更为优选的pH范围是7.0～7.5。
本发明上述注射剂的制备可采用常规方式，例如可将尼扎替丁溶解于由助溶剂和/或增溶剂及注射用水、非水溶媒组成的混合溶剂中，加入0.15～0.3％的活性碳脱色，过滤，调节适宜的pH值，定溶，再经如0.45um、0.22um等相应的滤膜过滤后，灌封于安瓿中。
临床使用时，本发明的上述注射剂(例如相当于尼扎替丁300mg)可与150ml常规输液配伍后缓慢静脉滴注，用以治疗和/或预防良性活动性胃溃疡、活动性十二指肠溃疡、食管炎(包括糜烂和溃疡性食管炎)和与GERD相关的烧心等疾病。
以下通过实施例的具体实施方式
再对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施例方式
实施例1取丙二醇1600ml和乙醇200ml与2000ml注射用水混合，加入尼扎替丁100g搅拌使溶解，加入0.15％(w/v)的针用活性碳，搅拌均匀后保温放置，过滤除去活性碳，溶液用10％的盐酸调pH7.0～7.5，加注射用水至4000毫升，再分别用0.45um和0.22um滤膜除菌过滤后，灌封于安瓿中，每支4ml。
实施例2取泊洛沙姆12g溶于800ml注射用水中，加入800ml丙二醇和乙醇100ml，搅拌下加入尼扎替丁100g使溶解，加入0.2％(w/v)的针用活性碳，搅拌均匀后保温放置，过滤除去活性碳，溶液用10％的盐酸调pH 7.0～7.5加注射用水至2000毫升，用0.45um滤膜过滤后，灌封于安瓿中，每支2ml，100℃30分钟灭菌。
实施例3取丙二醇1600ml和乙醇200ml与2000ml注射用水混合，加入尼扎替丁100g搅拌使溶解，加入0.15％(w/v)的针用活性碳，搅拌均匀后保温放置，过滤除去活性碳，溶液用10％的盐酸调pH7.0～7.5，加注射用水至4000毫升，用0.45um滤膜过滤后，灌封于安瓿中，每支4ml，100℃30分钟灭菌。
实施例4取丙三醇1000ml和乙醇200ml与2000ml注射用水混合，加入尼扎替丁100g搅拌使溶解，加入0.15％(w/v)的针用活性碳，搅拌均匀后保温放置，过滤除去活性碳后，溶液用10％的盐酸调pH7.0～7.5，加注射用水至4000毫升，再分别用0.45um和0.22um滤膜除菌过滤后，灌封于安瓿中，每支4ml。
实施例5取丙二醇1500ml与3000ml注射用水混合，加入尼扎替丁50g搅拌使溶解，加入0.1％(w/v)的针用活性碳，搅拌均匀后保温放置，过滤除去活性碳，溶液用10％的盐酸调pH7.0～7.5，加注射用水至5000毫升，再分别用0.45um和0.22um滤膜除菌过滤后，灌封于安瓿中，每支5ml。
实施例6取泊洛沙姆15g溶于1000ml注射用水中，加500ml聚乙二醇-200和乙醇200ml混合均匀后，加入尼扎替丁100g搅拌使溶解，加入0.2％(w/v)的针用活性碳，搅拌均匀后保温放置，过滤除去活性碳后，溶液用10％的盐酸调pH7.0～7.5，加注射用水至2000毫升，用0.45um滤膜过滤后，灌封于安瓿中，每支2ml，100℃30分钟灭菌。
实施例7取5g土温-80溶于1500ml注射用水中，加300ml聚乙二醇-300混合均匀后，加入尼扎替丁100g搅拌使溶解，加入0.15％(w/v)的针用活性碳，搅拌均匀后保温放置，过滤除去活性碳后，溶液用10％的盐酸调pH7.0～7.5，加注射用水至2000毫升，用0.45um滤膜过滤后，灌封于安瓿中，每支2ml，100℃30分钟灭菌。
实施例8取25g泊洛沙姆溶于1000ml注射用水中，加N-甲基-2-吡咯酮300ml和乙醇200ml混合均匀后，加入尼扎替丁200g搅拌使溶解，加入0.15％(w/v)的针用活性碳，搅拌均匀后保温放置，过滤除去活性碳后，溶液用10％的盐酸调pH7.0～7.5，加注射用水至2000毫升，用0.45um滤膜过滤后，灌封于安瓿中，每支2ml，100℃30分钟灭菌。
实施例9(对照注射液)取泊洛沙姆12g溶于3800ml注射用水中，搅拌下加入尼扎替丁100g使溶解，加入0.15％(w/v)的针用活性碳，搅拌均匀后保温放置，过滤除去活性碳，溶液用10％的盐酸调pH 7.0～7.5加注射用水至4000毫升，用0.45um和0.22um滤膜除菌滤膜过滤后，灌封于安瓿中，每支4ml。此例中未加稳定剂，目的在于与前述各例的样品进行稳定性对照。
有关本发明的尼扎替丁注射液的相关稳定性和安全性研究的试验如下。
一、稳定性试验检测的方法参照《美国药典》第28版(USP28)的HPLC方法色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂流动相甲醇-0.05mol/L醋酸铵缓冲液＝24∶76检测器UV洗脱方法梯度洗脱取实施例1和实施例9的对照注射液为样品(其中稳定剂丙二醇的含量分别为40％和0％)进行稳定性对比试验，按照《中国药典》2005年版附录XIX C的“原料药与制剂稳定性试验指导原则”并参照美国药典的“检测方法”进行，结果如表1所示。
表1稳定性试验结果 二、安全性试验由于本发明的组成中含有丙二醇，乙醇，丙三醇等有机溶媒，存在一定的溶血性、刺激性和过敏性的可能，因此，参照国家药品食品监督管理局的“化学药品刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则”(2005年3月印发)的方法进行了试验，结果简述如下1.溶血性试验试验方法取兔血，去纤维以生理盐水洗涤并制成2％的红细胞悬液。
受试品实施例1所制备的样品取洁净试管7支，其中5支为供试品管，剩余2支分别为阴性对照和阳性对照。各试管中依次加入2％红细胞悬液及各试剂和受试品，混匀后立即置于37℃±0.5℃的恒温箱进行温育，开始每隔15分钟观察一次，1小时后，每隔1小时观察一次，观察3小时。观察方法分别采用肉眼观察法和分光光度法。
试验结果分别采用肉眼观察法和分光光度法检测，均表明受试尼扎替丁注射液对红细胞生理状态不产生影响，可以注射使用。
2.局部刺激性试验受试品实施例1所制备的样品试验动物取新西兰兔2.0～2.5kg6只，雌雄皆用，随机分成2组，每组3只，A组作为给药期观察，B组作为恢复期观察。
给药方式皆采用同体左右侧自身对比法左耳耳缘静脉滴注0.2％受试品50ml后，右耳耳缘静脉滴注生理盐水50ml，每组药液各20min左右滴注完毕，连续滴注3天。给药浓度与临床相同，给药量约为临床用药量的8倍，临床常用量300mg/日、浓度0.2％，以50kg为标准体重计算。
结果观察(1)给药期每次给药前、后及给药结束后24～72小时肉眼观察耳缘静脉血管和全身情况，药后72小时以3％戊巴比妥液(30mg/kg)ip注射麻醉A组动物，取给药双耳耳缘，12％福尔马林液浸泡，HE染色，做病理组织学检查，以判断受试药作用的血管局部是否有刺激性。(2)恢复期B组继续观察饲养15天后同上述方法取给药双耳耳缘做病理组织学检查以了解试药对血管局部刺激性作用的可逆程度。
将每一受试药物动物组与生理盐水组耳缘静脉血管病理组织学检查结果进行比较，作出给药部位的炎症，组织变性和坏死等刺激反应程度评价，以及停药后刺激性反应的可逆程度评述。
试验结果肉眼观察法和耳缘静脉血管病理组织学检查结果均表明尼扎替丁注射液对家兔血管无刺激性。
3.过敏性试验受试品实施例1所制备的样品试验动物一级健康雄性英国种(English)豚鼠16只，体重290～320g。按体重随机分为四组，每组4只，分别为阴性对照、阳性对照、低剂量和高剂量组。
药物分组阴性对照生理盐水0.5ml/只；阳性对照0.4％牛血清白蛋白2mg/只，即约0.5ml/只；尼扎替丁注射液低剂量组9.6mg/kg，即用0.625％受试品约0.015ml/kg(约0.5ml/只)，为临床最大剂量(480mg/日，以50kg为标准体重计算)；尼扎替丁注射液高剂量组19.2mg/kg，即用1.25％受试品约0.015ml/kg(约0.5ml/只)，为临床最大剂量的2倍。
给药方法采用跖iv致敏两次后改用ip致敏3次，隔日1次，共5次。于第五次致敏后间隔10天，采用跖iv途径一次激发，激发剂量为致敏剂量的4倍，即阴性对照生理盐水1.0ml/只；阳性对照0.8％牛血清白蛋白1ml/只(约8mg/只)；尼扎替丁注射液低剂组1.25％受试品约0.03ml/kg(约1ml/只)；尼扎替丁注射液高剂组2.5％受试品原液约0.03ml/kg(约1ml/只)。
结果观察致敏期间，每日观察每只动物的症状。初次，最后一次致敏和激发当日测定每组每只动物的体重。
激发时，静脉注射后至30分钟，按“过敏反应症状”详细观察每只动物的反应，症状的出现及消失时间。最长观察3小时。以过敏反应症状分值的最大值计，按全身致敏性评价标准判断其过敏程度。
一般情况观察，致敏期间未观察到其他异常反应，经t检验整个试验期间各组间实验动物体重变化无显著差异(P＞0.1)。致敏期间同组动物体重无明显变化(P＞0.1)，致敏结束至激发期间体重增加较明显(P＜0.1)。结果如表2所示。
表2尼扎替丁注射液过敏试验期间动物体重变化情况
过敏反应观察，激发后阳性组动物约2～4分钟开始不安宁，逐渐有呼吸急促、呼吸困难，约10分钟左右表现步态不稳、喘息等，1小时半左右恢复。阴性组及各给药组均无上述反应。
试验结论尼扎替丁注射液经全身给药后动物不引起过敏性反应。
上述试验显示，本发明提供的尼扎替丁注射液药物在临床使用中的稳定性和安全性，都是足够令人满意的。
权利要求
1.尼扎替丁注射液，其特征是每毫升注射液中含有尼扎替丁10～100毫克，并含有体积比为5％～80％的稳定剂的和重量/体积比为0～5％的药学上可以接受的注射用增溶剂或助溶剂中的至少一种，其余为包括注射用水在内的溶剂成份，所说的稳定剂为包括C1-3在内的低级烷醇类成份中的至少一种。
2.如权利要求1所述的尼扎替丁注射液，其特征是所说的稳定剂为乙醇、丙二醇、甘油及甲醛缩甘油中的至少一种。
3.如权利要求1所述的尼扎替丁注射液，其特征是所说的增溶剂或助溶剂为包括泊洛沙姆、土温、司盘、聚山梨醇酯在内的非离子型表面活性剂。
4.如权利要求1所述的尼扎替丁注射液，其特征是所说的注射液中尼扎替丁的含量低于每毫升25毫克时，可不含有增溶剂或助溶剂成份。
5.如权利要求1所述的尼扎替丁注射液，其特征是所说的稳定剂成份和表面活性剂成份同时使用。
6.如权利要求1所述的尼扎替丁注射液，其特征是作为所说的注射液溶剂成份的非水溶剂有乙醇、丙二醇、甘油及甲醛缩甘油，还包括二甲基乙酰胺在内的胺类化合物，包括N-甲基-2-吡咯酮、N-丁基-2-吡咯酮在内的酮类化合物，包括聚乙二醇200、聚乙二醇300在内的多元醇聚合物。
7.如权利要求6所述的尼扎替丁注射液，其特征是所说的注射液非水溶剂为乙醇或丙二醇中的至少一种。
8.如权利要求1至6之一所述的尼扎替丁注射液，其特征是所说的注射液的pH值为6.5～9.5。
9.如权利要求8所述的尼扎替丁注射液，其特征是所说的注射液的pH值为7.0～8.5。
10.如权利要求9所述的尼扎替丁注射液，其特征是所说的注射液的pH值为7.0～7.5。
全文摘要
尼扎替丁注射液，其特征是每毫升注射液中含有尼扎替丁10～100毫克，并含有体积比为5％～80％的稳定剂和重量/体积比为0～5％的药学上可接受的注射用增溶剂或助溶剂中的至少一种，其余为包括注射用水在内的溶剂成份，其中所说的稳定剂成份为包括乙醇、丙二醇、甘油在内的低级烷醇中的至少一种。试验结果显示，该注射液在生产和临床使用中具有良好的稳定性和安全性。
文档编号A61K9/08GK1973839SQ20061002254
公开日2007年6月6日 申请日期2006年12月19日 优先权日2006年12月19日
发明者张留, 安丰, 禹华丽 申请人:成都摩尔生物医药有限公司