专利名称：尼扎替丁分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种分散片及其制备方法，尤其涉及一种尼扎替丁分散片及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术：
消化性溃疡是临床上常见的多发病之一，各种因素如幽门螺杆菌感染、药物、遗传、环境及社会心理因素均可诱发或促进该病的发生，据国外学者报道，在人群中约10％的人患有消化性溃疡。我国人群发病率限于条件尚无法大规模调查，但对部分地区消化性溃疡的流行病学调查显示，北京地区1999年的检出率为13.16％，低于南方大城市，而高于东北和西北地区；提示自北向南消化性溃疡的发病率呈逐渐升高趋势。
消化性溃疡不仅发病率高，而且发病时常对人们的正常生活和工作造成重大影响，因此，抗消化性溃疡药物，在医药市场中一直占据着重大的份额。
“无酸即无溃疡”，因此消除症状的最有效的方法是止酸。中和胃酸的药物虽然起效快，但长期应用副作用较大。碳酸氢钠可发生代谢性碱中毒与钠潴留及肾损害；含钙、铋、铝的制剂可致便秘；镁制剂可致腹泻。自1975年H2受体拮抗剂问世以来，消化性溃疡的治疗进入了一个崭新的阶段，H2受体拮抗剂成为治疗消化性溃疡的基本药物。尽管80年代以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂问世，其抑酸作用超过了H2受体拮抗剂，然而，H2受体拮抗剂在与酸有关的胃肠疾病治疗中，仍然是应用最广和应用最多的安全有效的药物。
尼扎替丁(nizatidine)是继西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁之后推出的又一新型强效H2受体拮抗剂，能竞争性与H2受体相结合，可逆性抑制受体功能的发挥。对由组胺、胃泌素、食物等引起的胃酸分泌有抑制作用。
目前，尼扎替丁的临床应用剂型只有胶囊剂和片剂，为增加临床应用的选择，开发具有崩解时间短、药物溶出迅速、吸收起效快、生物利用度高；服用方便——可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用的尼扎替丁分散片，以更大的适于老人及吞服困难的患者服用，确保广大患者的用药安全，成为尼扎替丁剂型研究与开发的新课题。经检索，国内目前尚未见有尼扎替丁分散片研究的报道，也未见尼扎替丁分散片在国内外申请专利。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一种尼扎替丁分散片及其制备方法，该分散片较现有的尼扎替丁片剂和胶囊剂，具有崩解时间短(3min之内全部溶解)、药物溶出迅速、吸收起效快、生物利用度高；抑酸作用强、持续时间长、耐受性好等优点；且服用方便——可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，更适于老人及吞服困难的患者服用。
本发明的尼扎替丁分散片，其特征在于所述尼扎替丁分散片由如下重量配比的主辅料制成尼扎替丁分散片单位处方1000片，规格为0.15g/片，其中
尼扎替丁 150g微晶纤维素 30-160g低取代羟丙基纤维素 10-35g5％的PVPk30的50％乙醇溶液 10-30g乳糖 10-30g硬脂酸镁 2-4g阿司巴坦 2-4g上述的尼扎替丁分散片，其特征在于，所述尼扎替丁分散片优选由如下重量配比的主辅料制成尼扎替丁分散片单位处方1000片，规格为0.15g/片，其中尼扎替丁 150g微晶纤维素 30g低取代羟丙基纤维素 35g5％的PVPk30的50％乙醇溶液 15g乳糖 10g硬脂酸镁 2.4g阿司巴坦 2.4g上述的尼扎替丁分散片，其特征在于，所述尼扎替丁分散片还可优选由如下重量配比的主辅料制成尼扎替丁分散片单位处方1000片，规格为0.15g/片，其中尼扎替丁 150g微晶纤维素 90g低取代羟丙基纤维素 15g5％的PVPk30的50％乙醇溶液 15g乳糖 15g硬脂酸镁 2.9g阿司巴坦 2.9g上述的尼扎替丁分散片，其特征在于，所述尼扎替丁分散片还可优选由如下重量配比的主辅料制成尼扎替丁分散片单位处方1000片，规格为0.15g/片，其中尼扎替丁 150g微晶纤维素 160g低取代羟丙基纤维素 35g5％的PVPk30的50％乙醇溶液 15g乳糖 30g硬脂酸镁 3.9g阿司巴坦 3.9g上述的尼扎替丁分散片，其特征在于，所述尼扎替丁分散片最优选由如下重量配比的主辅料制成
尼扎替丁分散片单位处方1000片，规格为0.15g/片，其中尼扎替丁 150g微晶纤维素 110g低取代羟丙基纤维素 30g5％的PVPk30的50％乙醇溶液 15g乳糖 20g硬脂酸镁 3.2g阿司巴坦 3.2g本发明所述尼扎替丁分散片的制备方法，步骤是(1)将所述主辅料按处方量的重量配比称好，主料尼扎替丁过120目筛，辅料均过100目筛；(2)辅料微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素按其重量分别各分为3/5份和2/5份两部分，其中3/5份部分为内加部分，2/5份部分为外加部分；(3)将尼扎替丁及所有内加部分的辅料共置混合机中，混合均匀；(4)分批加入5％的PVPk30的50％的乙醇溶液(5％的聚乙烯吡咯烷酮的50％的乙醇溶液)，同时继续搅拌混合，制成适合制粒的软材，30目筛制粒；(5)将制得的颗粒于50℃～55℃条件烘干后，30目筛整粒；(6)加入上述外加部分辅料及硬脂酸镁，充分混匀，测定主药含量，计算片重；(7)￠10mm浅凹冲压片；(8)铝塑包装，即得尼扎替丁分散片成品。
本发明所述尼扎替丁分散片组方中，主药为尼扎替丁，微晶纤维素主要作为崩解剂(具有崩解迅速，可压性好等特性)并同时起到粘合剂、填充剂作用，低取代羟丙基纤维素作为崩解剂(与微晶纤维素合用可加速药物的崩解)，5％的PVPk30的50％的乙醇溶液为黏合剂(5％的聚乙烯吡咯烷酮的50％的乙醇溶液可加速难溶性药物的溶出)，乳糖为填充剂，硬脂酸镁为润滑剂，阿司巴坦为甜味剂。
本发明所述尼扎替丁分散片的制备中，原料过120目筛、辅料过100目筛；制湿粒时过30目筛，并用30目筛整粒，以保证分散片分散均匀性的要求。制备过程中采用微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙纤维素(LS-HPC)做为崩解剂，并采用内加和外加结合的方法以提高片剂的崩解速度及尼扎替丁的溶出度。
利用本发明方法制备的尼扎替丁分散片，在(20±1)℃水中，3min之内全部溶解，且任意的2片于100ml水中振摇，完全均匀分散并通过2号筛。
利用本发明方法制备的尼扎替丁分散片，片剂的外观、硬度、脆碎度、可压性、分散均匀性、溶出度、含量及有关物质指标均达到中国药典2005年版二部附录I A中有关分散片的质量要求，生产出的尼扎替丁分散片安全有效，质量稳定、可控，各项指标均符合规定。
本发明的尼扎替丁分散片较现有的尼扎替丁片剂和胶囊剂，具有崩解时间短、药物溶出迅速、吸收起效快、生物利用度高；抑酸作用强、持续时间长、耐受性好等优点；且服用方便——可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，更适于老人及吞服困难的患者服用。
下面以尼扎替丁急性毒性试验、慢性毒性试验、对生殖过程的影响和诱变和致癌试验，来对本发明所述尼扎替丁分散片的药理效果作进一步阐述(1)尼扎替丁急性毒性试验在小鼠、大鼠、狗和猴中以静注和口服两种方式进行的急性毒性试验显示，大剂量时，最常见的毒性症状为后肢无力、运动失调、昏迷、震颤和惊厥。大多数啮齿动物的死亡出现在给药后8h以内，但未证实主要为器质性毒性。此外受试动物都有腹泻、炎症和/或胃肠道滞留。人体一次口服最大剂量为5mg/kg，猴和狗单次口服最大耐受量可达800和1200mg/kg，这些毒性症状可能是由于尼扎替丁的弱胆碱能作用和H1-受体激动作用所致，且仅在大剂量时才出现，其中毒量与有效量相比，安全指数很宽。
(2)尼扎替丁慢性毒性试验用尼扎替丁40，170或800mg/kg·d，与食物混合给小鼠连续饲养90天，结果170和800mg剂量组肝、肾重量轻度增加，这可能系代谢负荷过重所致，但无肝酶诱导作用。结狗及大鼠以大于人体8倍剂量食饲3个月，剂量达450mg/kg·d时，未见明显副作用，2000mg/kg·d时，可见肝重增加，但未见病理学改变。此外，尼扎替丁长期给药不会改变雄性器官组织，也无抗肾上腺素能作用。与此相反，小鼠口服西咪替丁6个月后，可使精囊和前列腺重量减轻，输精管萎缩，且与剂量呈正相关，西咪替丁也可致男性阳萎和性功能减退。
(3)尼扎替丁对生殖过程的影响给精子发育期的雄性小鼠和动情期的雌性小鼠尼扎替丁27，120或506mg/kg·d，加入食物中饲养，结果发现，尼扎替丁对其交配、妊娠、分娩和后代的数日及生存无不良影响，表明尼扎替丁剂量超过人体最大用量数倍时，对生殖过程仍无影响。在对小鼠的器官发育和致畸研究中，剂量达1500mg/kg·d时，末见对繁殖有影响和致畸作用。因此可认为，尼扎替丁对于人类的生育无影响。
(4)尼扎替丁尼扎替丁诱变和致癌试验在人体内、外试验研究中未发现尼扎替丁在治疗剂量下有毒性和诱变作用。小鼠和大鼠的致癌研究中，用尼扎替丁23、102和485mg/kg·d，加入食物中饲养2年，然后与未用药组相比较，对生存期无影响.经肉眼和显微镜检查所有动物的主要器官、组织，结果无任何差异，也无瘤样改变趋势。
对胃粘膜的检查表明.随剂量增加、泌酸粘膜中ECL细胞密度增加、可能是由于长期大量使用H2-受体拮抗剂引起的胃高度充血和过量抑制胃酸分泌的结果。在B6C3F1杂种大鼠中以平均剂量60、360和2000mg/kg·d加入食物中饲养2年，对其生存无影响，但体重减轻明显与剂量相关。大剂量时可见有与肝重增加呈相关性的转氨酶活性增高，在高剂量组中，细胞肥大和肝细胞结节形成的发生率与对照组相比，无统计学差异，组织病理学检查来见任何胃粘膜癌变现象，因此可认为尼扎替丁在人体治疗中无致癌的危险。
特殊毒理学对尼扎替丁研究表明，尼扎替丁无致癌性、致突变性和致畸性。
图1所示尼扎替丁分散片制备工艺流程图。
具体实施例方式
实施例1尼扎替丁分散片单位处方(1000片，规格为0.15g/片)，其中尼扎替丁 150g微晶纤维素 110g低取代羟丙基纤维素 30g5％的PVPk30的50％乙醇溶液 15g乳糖 20g硬脂酸镁 3.2g阿司巴坦 3.2g上述尼扎替丁分散片的制备方法，步骤是(1)将所述主辅料按处方量的重量配比称好，主料尼扎替丁过120目筛，辅料均过100目筛；(2)辅料微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素按其重量分别各分为3/5份和2/5份两部分，其中3/5份部分为内加部分，2/5份部分为外加部分；(3)将尼扎替丁及所有内加部分的辅料共置混合机中，混合均匀；(4)分批加入5％的PVPk30的50％的乙醇溶液(5％的聚乙烯吡咯烷酮的50％的乙醇溶液)，同时继续搅拌混合，制成适合制粒的软材，30目筛制粒；(5)将制得的颗粒于50℃～55℃条件烘干后，30目筛整粒；(6)加入上述外加部分辅料及硬脂酸镁，充分混匀，测定主药含量，计算片重；(7)￠10mm浅凹冲压片；(8)铝塑包装，即得尼扎替丁分散片成品。
实施例2尼扎替丁分散片单位处方(1000片，规格为0.15g/片)，其中尼扎替丁 150g微晶纤维素 30g低取代羟丙基纤维素 35g5％的PVPk30的50％乙醇溶液 15g乳糖 10g硬脂酸镁 2.4g阿司巴坦 2.4g上述尼扎替丁分散片的制备方法，步骤是(1)将所述主辅料按处方量的重量配比称好，主料尼扎替丁过120目筛，辅料均过100目筛；(2)辅料微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素按其重量分别各分为3/5份和2/5份两部分，其中3/5份部分为内加部分，2/5份部分为外加部分；(3)将尼扎替丁及所有内加部分的辅料共置混合机中，混合均匀；(4)分批加入5％的PVPk30的50％的乙醇溶液(5％的聚乙烯吡咯烷酮的50％的乙醇溶液)，同时继续搅拌混合，制成适合制粒的软材，30目筛制粒；(5)将制得的颗粒于50℃～55℃条件烘干后，30目筛整粒；(6)加入上述外加部分辅料及硬脂酸镁，充分混匀，测定主药含量，计算片重；(7)￠10mm浅凹冲压片；(8)铝塑包装，即得尼扎替丁分散片成品。
实施例3尼扎替丁分散片单位处方(1000片，规格为0.15g/片)，其中尼扎替丁 150g微晶纤维素 90g低取代羟丙基纤维素 15g5％的PVPk30的50％乙醇溶液 15g乳糖 15g硬脂酸镁 2.9g阿司巴坦 2.9g上述尼扎替丁分散片的制备方法，步骤是(1)将所述主辅料按处方量的重量配比称好，主料尼扎替丁过120目筛，辅料均过100目筛；(2)辅料微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素按其重量分别各分为3/5份和2/5份两部分，其中3/5份部分为内加部分，2/5份部分为外加部分；(3)将尼扎替丁及所有内加部分的辅料共置混合机中，混合均匀；(4)分批加入5％的PVPk30的50％的乙醇溶液(5％的聚乙烯吡咯烷酮的50％的乙醇溶液)，同时继续搅拌混合，制成适合制粒的软材，30目筛制粒；(5)将制得的颗粒于50℃～55℃条件烘干后，30目筛整粒；(6)加入上述外加部分辅料及硬脂酸镁，充分混匀，测定主药含量，计算片重；(7)￠10mm浅凹冲压片；(8)铝塑包装，即得尼扎替丁分散片成品。
实施例4尼扎替丁分散片单位处方(1000片，规格为0.15g/片)，其中尼扎替丁 150g微晶纤维素 160g低取代羟丙基纤维素 35g5％的PVPk30的50％乙醇溶液 15g乳糖 30g硬脂酸镁 3.9g
阿司巴坦 3.9g上述尼扎替丁分散片的制备方法，步骤是(1)将所述主辅料按处方量的重量配比称好，主料尼扎替丁过120目筛，辅料均过100目筛；(2)辅料微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素按其重量分别各分为3/5份和2/5份两部分，其中3/5份部分为内加部分，2/5份部分为外加部分；(3)将尼扎替丁及所有内加部分的辅料共置混合机中，混合均匀；(4)分批加入5％的PVPk30的50％的乙醇溶液(5％的聚乙烯吡咯烷酮的50％的乙醇溶液)，同时继续搅拌混合，制成适合制粒的软材，30目筛制粒；(5)将制得的颗粒于50℃～55℃条件烘干后，30目筛整粒；(6)加入上述外加部分辅料及硬脂酸镁，充分混匀，测定主药含量，计算片重；(7)￠10mm浅凹冲压片；(8)铝塑包装，即得尼扎替丁分散片成品。
实施例5应用实施例1所述尼扎替丁分散片进行如下试验。
1)尼扎替丁分散片影响因素试验将尼扎替丁分散片样品裸露置于高温(60℃)、高湿(相对湿度(90％±5％)、强光照射(4500lx±500lx)条件下放置10天，于第0天、5天和10天取样，考察各项指标的变化情况，试验结果详见表1。
表1尼扎替丁分散片影响因素试验结果
试验结果表明尼扎替丁分散片在高温60℃条件下考察10天，有关物质量稍有增加，含量等其他指标无明显变化。
在光照条件下考察10天，有关物质量稍微有增大，含量等其他指标无明显变化。
在高湿(湿度RH92.5％)条件下考察10天，其外观吸潮变软，其他指标无明显变化。
2)尼扎替丁分散片加速试验取三批尼扎替丁分散片样品，在上市包装条件下，于温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月取样，考察其性状、溶出度、分散均匀性、有关物质、微生物限度及含量的变化情况，实验结果详见表2。
表2三批尼扎替丁分散片加速试验考察结果
试验结果表明三批尼扎替丁分散片均符合规定要求。
3)尼扎替丁分散片室温留样观察试验取三批尼扎替丁分散片样品，在上市包装条件下，于温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％放置，分别于0、3、6、9、12、18、24、36个月取样，考察其性状、溶出度、分散均匀性、有关物质、微生物限度及含量的变化情况，试验结果详见表3。
表3三批尼扎替丁分散片室温留样考察结果
试验结果表明三批尼扎替丁分散片均符合规定要求，长期试验仍在进行中。
权利要求
1.一种尼扎替丁分散片，其特征在于，所述尼扎替丁分散片由如下重量配比的主辅料制成尼扎替丁分散片单位处方1000片，规格为0.15g/片，其中尼扎替丁150g微晶纤维素 30-160g低取代羟丙基纤维素 10-35g5％的PVPk30的50％乙醇溶液 10-30g乳糖10-30g硬脂酸镁2-4g阿司巴坦2-4g
2.如权利要求1所述的尼扎替丁分散片，其特征在于，所述尼扎替丁分散片由如下重量配比的主辅料制成尼扎替丁分散片单位处方1000片，规格为0.15g/片，其中尼扎替丁150g微晶纤维素 30g低取代羟丙基纤维素 35g5％的PVPk30的50％乙醇溶液 15g乳糖10g硬脂酸镁2.4g阿司巴坦2.4g
3.如权利要求1所述的尼扎替丁分散片，其特征在于，所述尼扎替丁分散片由如下重量配比的主辅料制成尼扎替丁分散片单位处方1000片，规格为0.15g/片，其中尼扎替丁150g微晶纤维素 90g低取代羟丙基纤维素 15g5％的PVPk30的50％乙醇溶液 15g乳糖15g硬脂酸镁2.9g阿司巴坦2.9g
4.如权利要求1所述的尼扎替丁分散片，其特征在于，所述尼扎替丁分散片由如下重量配比的主辅料制成尼扎替丁分散片单位处方1000片，规格为0.15g/片，其中尼扎替丁150g微晶纤维素 160g低取代羟丙基纤维素 35g5％的PVPk30的50％乙醇溶液 15g乳糖30g硬脂酸镁3.9g阿司巴坦3.9g
5.如权利要求1所述的尼扎替丁分散片，其特征在于，所述尼扎替丁分散片由如下重量配比的主辅料制成尼扎替丁分散片单位处方1000片，规格为0.15g/片，其中尼扎替丁150g微晶纤维素 110g低取代羟丙基纤维素 30g5％的PVPk30的50％乙醇溶液 15g乳糖20g硬脂酸镁3.2g阿司巴坦3.2g
6.权利要求1～5之一所述尼扎替丁分散片的制备方法，步骤是(1)将所述主辅料按处方量的重量配比称好，主料尼扎替丁过120目筛，辅料均过100目筛；(2)辅料微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素按其重量分别各分为3/5份和2/5份两部分，其中3/5份部分为内加部分，2/5份部分为外加部分；(3)将尼扎替丁及所有内加部分的辅料共置混合机中，混合均匀；(4)分批加入5％的PVPk30的50％的乙醇溶液，同时继续搅拌混合，制成适合制粒的软材，30目筛制粒；(5)将制得的颗粒于50℃～55℃条件烘干后，30目筛整粒；(6)加入上述外加部分辅料及硬脂酸镁，充分混匀，测定主药含量，计算片重；(7)￠10mm浅凹冲压片；(8)铝塑包装，即得尼扎替丁分散片成品。
全文摘要
本发明公开了一种尼扎替丁分散片，每单位处方1000片中，由如下重量配比的主辅料制成尼扎替丁150g，微晶纤维素30－160g，低取代羟丙基纤维素10－35g，5％的PVPk
文档编号A61P1/00GK1911210SQ20061006849
公开日2007年2月14日 申请日期2006年8月31日 优先权日2006年8月31日
发明者高肇林, 王少卿, 满其永, 王换娣 申请人:山东益康药业有限公司