专利名称：尼扎替丁的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种尼扎替丁的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是一种尼扎替丁的制备方法，具有如下工艺流程a、2-(二甲胺基甲基)4-羟甲基噻唑的制备将二甲胺基硫代乙酰胺盐酸盐与碳酸氢钠投入甲苯中，于室温搅拌两小时，过滤除盐，料液中加1，3-二氯丙酮，微加热搅拌使溶解，将此液放入滴液漏斗中。
将甲苯与碳酸氢钠投入反应瓶中，升温到55-60摄氏度，慢慢滴入前游离后的二甲胺基硫代乙酰胺与1，3-二氯丙酮的混合液，约3-4小时滴毕，然后在相同温度下，保温搅拌1小时，冷却过滤除盐，加入等体积的石油醚，冷却结晶，过滤得2-(二甲胺基甲基)4-氯甲基噻唑啉，收率90％。
将过滤得到的湿品，加入KOH的水溶液，室温搅拌2小时，用氯仿分三次提取，合并氯仿提取液，用水洗一次，用无水硫酸钠干燥氯仿液，用气相色谱测定含量，计算出料的总量，按180∶500的浓盐酸分三次提取，第一次用浓盐酸总量的一半，在冷却条件下慢慢滴入，后两次提取时可一次性加入，收率90％。
将T.H.F投入反应瓶，再加KBH4，搅拌1小时，慢慢加入AlCl3，再搅0.5小时，然后25-30摄氏度之间加入羧酸酯，加毕后于25-30摄氏度搅2小时，先升温蒸出部分T.H.F后，再减压蒸出T.H.F，然后加水，用氯仿分三次提出，通过板层分析纯度，回收氯仿后，真空蒸馏，收集130-140摄氏度1-2mm/Hg馏份。
b、2，2-(二甲胺基甲基)4-(2-氨乙基硫甲基)噻唑的制备按2-(二甲胺基甲基)4-羟甲基噻唑∶盐酸半胱胺∶36％浓盐酸＝180∶160∶500的比例投入反应瓶，在微回流下反应15小时，减压蒸出部分盐酸，然后加水，用30％液碱碱化到PH10以上，用氯仿分三次提取，合并氯仿液后，用0.3％食盐水提取4次，合并水提液，液相色谱测定含量，计算出总量，水层减压蒸出，收率80％。
c、尼扎替丁成品的制取上水提取液按1∶1.05摩尔加入2-甲硫基2-甲胺基硝基乙烯，于室温搅20小时，真空蒸去甲硫醇后加丙酮，加热溶解，再加活性碳，加热回流30分钟，趁热过滤，滤液用热丙酮洗涤，滤液冷却到0摄氏度，加入晶种，再冷却到-10摄氏度，搅4小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤多次，到合格为止。
母液回收，母液减压蒸干，然后加水，用30％液碱使呈强碱性，用氯仿提三次，氯仿层呈糊状，水层则为清液，合并氯仿层，用蒸馏水洗一次，减压回收氯仿后加无水乙醇、活性碳，回流30分钟趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，用丙酮洗涤，合并收率90％。纯度99.5％。
进一步地所述2-(二甲胺基甲基)4-羟甲基噻唑的制备还可以是二甲胺基硫代乙酰胺盐酸盐，溴代丙酮酸二乙酯，NaHCO3和乙醇混合后加热4小时，加活性碳，脱色30分钟过滤除盐，蒸除部分溶剂，冷却结晶，得产品，MP151.5-153.5摄氏度，收率85％。
本发明的尼扎替丁的制备方法，在1，3-二氯丙酮与游离的二甲胺基硫代乙酰胺混合滴入反应溶液，既有原理又提高了收率，操作中溶剂是可以变更的，如还可以改用氯仿及其它溶剂；2-(二甲胺基甲基)4-羟甲基噻唑，通过氯仿或甲苯及其它溶剂提取后，通过蒸除溶剂后或用浓盐酸提取，不经减压蒸馏，直接投入下步与半胱胺盐酸盐进行反应；在尼扎替丁结晶后，母液中再回收尼扎替丁的方法，既简便质量又好，此法也可以直接处理成缩反应的后处理，用氯仿提取后，回收氯仿后再用无水乙醇，活性炭脱色过滤，成品在无水乙醇中结晶出来；用KBH4加无水AlCl3还原2-(二甲胺基甲基)4-羧酸乙酯噻唑。
本发明与原有尼扎替丁的制备方法相比，在由二甲胺基硫代乙酰胺与溴代丙酮酸二乙酯缩合生成2-(二甲胺基甲基)4-羧酸乙酯噻唑，再还原成2-(二甲胺基甲基)4-羟甲基噻唑时，还原剂不用十分昂贵的三乙基硼氢化锂，而是用十分便宜的KBH4和等摩尔的无水AlCl3，可还原等摩尔的羧酸酯；原有技术在进行缩合反应时用的溶剂有甲苯或丙酮等，有把缩合物分离出来或直接与KOH水溶液水解的方法，也有用甲醇钠在甲醇溶液中水解的方法，本发明是将分离出来的缩合物用KOH水溶液水解的方法，水解后的产物，用氯仿提取后，发现产物十分纯，通过分析，几乎没有杂斑点，而有关文献的方法，均需通过高真空减压蒸馏纯化，氯仿提取后的料液可通过气相色谱的分析方法，测得含量，脱水后用计算量的浓盐酸提取，直接投下步反应，或用蒸馏除去溶剂后，直接投下步反应，这样省去了高真空蒸馏的麻烦，从而也提高了收率；在回收母液的成品方法，一般说来，用某种溶剂将水中的目的物提出时，目的物必需溶于溶剂中，而本发明方法是尼扎替丁成油状浊液悬于氯仿中，上部水层则是澄清的溶液，蒸除溶剂后，在乙醇中结晶出来的尼扎替丁，纯度极高。
将100ml甲苯与32g碳酸氢钠投入反应瓶中，升温到55-60摄氏度，慢慢滴入前游离后的二甲胺基硫代乙酰胺与1，3-二氯丙酮的混合液，约3-4小时滴毕，然后在相同温度下，保温搅拌1小时，冷却过滤除盐，加入等体积的石油醚，冷却结晶，过滤得52g2-(二甲胺基甲基)4-氯甲基噻唑啉，收率90％。
将过滤得到的湿品，加入30gKOH与130ml配成的水溶液，室温搅拌2小时，用200ml氯仿分三次提取，合并氯仿提取液，用20ml水洗一次，用无水硫酸钠干燥氯仿液，用气相色谱测定含量，计算出料的总量，按180∶500的浓盐酸分三次提取，第一次用浓盐酸总量的一半，在冷却条件下慢慢滴入，后两次提取时可一次性加入，收率90％。
B法二甲胺基硫代乙酰胺盐酸盐154g，溴代丙酮酸二乙酯195g，NaHCO3100g，乙醇1000ml，将上物混合后加热4小时，加活性碳5g，脱色30分钟过滤除盐，蒸除部分溶剂，冷却结晶，得产品，MP151.5-153.5摄氏度，收率85％。
将200ml T.H.F投入反应瓶，再加KBH40.1M，搅拌1小时，慢慢加入AlCl30.1M，再搅0.5小时，然后25-30摄氏度之间加入0.1M的羧酸酯，加毕后于25-30摄氏度搅2小时，先升温蒸出部分T.H.F后，再减压蒸出T.H.F，然后加水100ml，用氯仿100ml分三次提出，通过板层分析纯度，回收氯仿后，真空蒸馏，收集130-140摄氏度1-2mm/Hg馏份。
二、2，2-(二甲胺基甲基)4-(2-氨乙基硫甲基)噻唑的制法.
按2-(二甲胺基甲基)4-羧甲基噻唑∶盐酸半胱胺∶36％浓盐酸＝180∶160∶500投入反应瓶，在微回流下反应15小时，减压蒸出部分盐酸，然后加水100ml，用30％液碱碱化到PH10以上，用氯仿200ml分三次提取，合并氯仿液后，用0.3％食盐水100ml×2，50ml×2提取4次，合并水提液，液相色谱测定含量，计算出总量，水层减压蒸出到160-170ml时，收率80％。
三、尼扎替丁成品的制取上水提取液按1∶1.05摩尔加入2-甲硫基2-甲胺基硝基乙烯，于室温搅20小时，真空蒸去甲硫醇后加丙酮500ml，加热溶解，再加活性碳2g，加热回流30分钟，趁热过滤，滤液用热丙酮洗涤，滤液冷却到0摄氏度，加入晶种，再冷却到-10摄氏度，搅4小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤多次，到合格为止。
母液回收，母液减压蒸干，然后加水500ml，用30％液碱使呈强碱性，用氯仿提三次，每次50ml，氯仿层呈糊状，水层则为清液，合并氯仿层，用蒸馏水20ml洗一次，减压回收氯仿后加无水乙醇50ml，活性碳2g，回流30分钟趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，用丙酮洗涤，合并收率90％，纯度99.5％。
权利要求
1.一种尼扎替丁的制备方法，其特征是具有如下工艺流程a、2-(二甲胺基甲基)4-羟甲基噻唑的制备将二甲胺基硫代乙酰胺盐酸盐与碳酸氢钠投入甲苯中，于室温搅拌两小时，过滤除盐，料液中加1，3-二氯丙酮，微加热搅拌使溶解，将此液放入滴液漏斗中；将甲苯与碳酸氢钠投入反应瓶中，升温到55-60摄氏度，慢慢滴入前游离后的二甲胺基硫代乙酰胺与1，3-二氯丙酮的混合液，约3-4小时滴毕，然后在相同温度下，保温搅拌1小时，冷却过滤除盐，加入等体积的石油醚，冷却结晶，过滤得2-(二甲胺基甲基)4-氯甲基噻唑啉，收率90％；将过滤得到的湿品，加入KOH的水溶液，室温搅拌2小时，用氯仿分三次提取，合并氯仿提取液，用水洗一次，用无水硫酸钠干燥氯仿液，用气相色谱测定含量，计算出料的总量，按180∶500的浓盐酸分三次提取，第一次用浓盐酸总量的一半，在冷却条件下慢慢滴入，后两次提取时可一次性加入，收率90％；将T.H.F投入反应瓶，再加KBH4，搅拌1小时，慢慢加入AlCl3，再搅0.5小时，然后25-30摄氏度之间加入羧酸酯，加毕后于25-30摄氏度搅2小时，先升温蒸出部分T.H.F后，再减压蒸出T.H.F，然后加水，用氯仿分三次提出，通过板层分析纯度，回收氯仿后，真空蒸馏，收集130-140摄氏度1-2mm/Hg馏份；b、2，2-(二甲胺基甲基)4-(2-氨乙基硫甲基)噻唑的制备按2-(二甲胺基甲基)4-羟甲基噻唑∶盐酸半胱胺∶36％浓盐酸＝180∶160∶500的比例投入反应瓶，在微回流下反应15小时，减压蒸出部分盐酸，然后加水，用30％液碱碱化到PH10以上，用氯仿分三次提取，合并氯仿液后，用0.3％食盐水提取4次，合并水提液，液相色谱测定含量，计算出总量，水层减压蒸出，收率80％；c、尼扎替丁成品的制取上水提取液按1∶1.05摩尔加入2-甲硫基2-甲胺基硝基乙烯，于室温搅20小时，真空蒸去甲硫醇后加丙酮，加热溶解，再加活性碳，加热回流30分钟，趁热过滤，滤液用热丙酮洗涤，滤液冷却到0摄氏度，加入晶种，再冷却到-10摄氏度，搅4小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤多次，到合格为止；母液回收，母液减压蒸干，然后加水，用30％液碱使呈强碱性，用氯仿提三次，氯仿层呈糊状，水层则为清液，合并氯仿层，用蒸馏水洗一次，减压回收氯仿后加无水乙醇、活性碳，回流30分钟趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，用丙酮洗涤，合并收率90％。纯度99.5％。
2.根据权利要求1所述的尼扎替丁的制备方法，其特征是所述2-(二甲胺基甲基)4-羟甲基噻唑的制备还可以是二甲胺基硫代乙酰胺盐酸盐，溴代丙酮酸二乙酯，NaHCO3和乙醇混合后加热4小时，加活性碳，脱色30分钟过滤除盐，蒸除部分溶剂，冷却结晶，得产品，MP151.5-153.5摄氏度，收率85％。
全文摘要
本发明涉及一种尼扎替丁的制备方法。具有如下工艺流程a、2－(二甲胺基甲基)4－羟甲基噻唑的制备，b、2，2－(二甲胺基甲基)4－(2－氨乙基硫甲基)噻唑的制备，c、尼扎替丁成品的制取。在1，3－二氯丙酮与游离的二甲胺基硫代乙酰胺混合滴入反应溶液，2－(二甲胺基甲基)4－羟甲基噻唑，通过氯仿或甲苯及其它溶剂提取后，通过蒸除溶剂后或用浓盐酸提取，不经减压蒸馏，直接投入下步与半胱胺盐酸盐进行反应；在尼扎替丁结晶后，母液中再回收尼扎替丁，既简便质量又好，用KBH
文档编号A61P1/00GK1397553SQ0213812
公开日2003年2月19日 申请日期2002年8月19日 优先权日2002年8月19日
发明者卞路声 申请人:卞路声