专利名称：治疗神经衰弱的药物组合物及其制备工艺、质量检测方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗神经衰弱的药物组合物及其制备工艺、质量检测方法。
背景技术：
全球有近1/4的人受到失眠困扰，我国亦有10％的人存在睡眠障碍。随着生活节奏的加快和生存竞争压力的加大，几乎80％以上的脑力劳动工作者尤其是白领人士倍受失眠的痛苦，失眠者自感未能充分休息和恢复精力，因而躯体乏困，精神萎靡，嗜睡，注意力减退，思考困难，反应迟饨，情绪低落、焦躁，进而影响人际关系，降低自身免疫力，在躯体和精神两方面受累，严重影响个人生活质量甚至导致或加重其他疾病。
据统计，在美国由于失眠造成的车祸占整个车祸发生率的7％，因睡眠不足引发的各种意外事故造成的死亡人数每年达24000人，由此造成的经济损失以及直接医疗支出、失眠造成的生产下降、病假、意外事故、加重其他疾病造成的经济损失300-359亿美元(《齐齐哈尔医学院学报》2004年第25卷第7期第778-779页)。
失眠按其发生时间长短可分为一过性失眠，即偶尔失眠；短期失眠，指为期2-3周或数月的失眠；慢性失眠，病程在6个月以上的经常性失眠。按严重程度分为轻度、中度、重度。治疗失眠的方法有非药物疗法和药物疗法，非药物治疗的首要原则是睡眠卫生，这对各种原因引起的失眠都足必要的，当失眠严重而睡眠卫生和非药物疗法不能凑效的，药物治疗失眠成为必要(《陕西中医》2005年第26卷第11期第1194页)。
治疗失眠的化学药物有苯二氮类药物、非苯二氮类药物、巴比妥类药物。巴比妥类药物有不同程度的毒副作用，可导致肝、肾毒性，并可产生耐受性和依赖性，有积蓄中毒。苯二氮类药物对受体无选择性，可导致白天头晕、困倦、精神不振等，特别是在高剂量和长期用药时尤甚。非苯二氮类药物对受体选择性较好，但有嗜睡、恶心、口干、头晕、头痛等副作用，长期用药突停可导致反跳性失眠、恶梦、恶心、呕吐、焦虑、胀痛、震颤(《临床肺科杂志》2005年11月第10卷第6期772-773页)。中药治疗神经衰弱引起的失眠、多梦、心悸、烦热有独特优势。它是通过调整脏腑阴阳失调、气血不和达到宁心、安神、养血、清热除烦的功效。既不会成瘾，也不产生依赖性，且无毒副作用，在该领域有化学药不可比拟的优势。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗神经衰弱的药物组合物及其制备工艺、质量检测方法。
本发明技术方案是这样实现的，它的活性成份由下列重量百份比的原料药制成莲子心10-30％酸枣仁15-30％陈皮20-50％蜂蜜10-45％提取工艺取莲子心、酸枣仁、陈皮加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至在70℃时测相对密度为1.01-1.25的清膏，放置到室温，加乙醇使含醇量达到55％至85％，搅拌，冷藏24-48小时，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度在70℃时测相对密度为1.10-1.30的清膏。
取上述清膏，加蜂蜜、贻糖，搅拌，滤过，浓缩至在70℃时测相对密度为1.35-1.38的清膏，即得膏滋。
取上述清膏，另取蜂蜜、蔗糖、苯甲酸钠，煮沸，静置，滤过，加入到清膏中，配成全量，灌封，即得糖浆剂。
取蜂蜜，加分别过100目筛的淀粉和硫酸钙，搅拌，再加到上述消膏中，制粒，干燥，装胶囊，得硬胶囊剂。
取蜂蜜，加分别过100目筛的微晶纤维2，低取代羟丙基纤维素，混匀，再加入到上述清膏中，混匀，制粒，加硬脂酸镁，压片，包糖衣或薄膜衣，即得片剂。
取蜂蜜，加分别过100目筛的蔗糖粉，微晶纤维素，混匀，再加入到上述清膏中，制粒，干燥，分装，得颗粒剂。
取上述清膏，加过100目筛的淀粉，混匀，得混合物，备用；将蜂蜜炼制后与前混合物共同制大蜜丸。
取上述清膏，加分别过200目筛的甘露醇、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、混匀，再加入蜂蜜，制粒，压片，得口腔崩解片。
本发明的药物组合物具有清心安神的功效，用于神经衰弱，症见失眠、多梦、心悸、烦热。
质量检测方法 1、鉴别取药物组合物口服液10ml，加正丁醇10ml，振摇提取，分取正丁醇溶液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取橙皮苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10ul，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲醇-水(25∶4∶3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
2、含量测定照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水(19∶81)为流动相检测波长为283nm。理论板数按橙皮苷峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备精密称取橙皮苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备精密吸取药物组合物口服液5ml，置60ml分液漏斗中，用水饱和的正丁醇振摇提取4次(15、10、10、10ml)，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇使溶解，转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液5ul，注入液相色谱仪，测定，即得。本品每1ml含橙皮苷(C28H34O15)不得少于0.3mg。
实验一对小鼠常压耐缺氧的影响取小白鼠48只，体重17.0±0.6g，雌雄兼用，随机分成四组(1)生理盐水组；(2)组合物高剂量组(0.167ml/kg)；(3)组合物低剂量组(0.083ml/kg)；(4)参茸蜂王浆组(0.16ml/kg)，分别按以上剂量灌胃给药，1次/日，连续3日，于末次给药后50分钟，将小鼠放于盛有2g碱石灰的125ml广口瓶中，密塞，记录各鼠在缺氧条件下存活时间，结果如表1。
表1药物组合物对鼠耐缺氧生存的影响
与生理盐水组比较**P＜0.01表1结果表明药物组合物高剂量组能显著延长小鼠耐缺氧生存时间(p＜0.01)与参茸蜂王浆作用相似，低剂量对小鼠耐缺氧存活时间亦有所延长。
实验二对小鼠自发活动的影响小鼠40只，体重20.9±2.7g，雌雄兼用，随机分成4组(1)生理盐水组(2)组合物高剂量组(0.167ml/kg)(3)组合物低剂量组(0.083ml/kg)(4)八宝惊风散组(1.8g/kg)，分别按以上剂量灌胃给药，1次/日，连续3日，于末次给药后1小时，将小鼠逐只放于YSD-4型动物活动计数盒(蜂埠无线电二厂生产)计数2分钟内小鼠自发活动次数，结果见表2.
表2药物组合物对小鼠自发活动的影响
与生理盐水组比较**P＜0.01由表2结果可见药物组合物能显著减少小鼠自发活动次数(P＜0.01)。
实验三对绵羊红细胞致敏小鼠体内溶血素形成的影响小鼠40只，雌雄兼用，体重17.16±0.4g，按方法1随机分成4组，分别灌胃给药，1次/日，连续6日，于给药第二天，每鼠分别腹腔注射绵羊红细胞悬液(红细胞∶生理盐水＝3∶5)0.2ml致敏，于致敏后第5天小鼠眼眶取血，按文献法测定小鼠半数溶血值，结果如表3。表3结果表明高剂量组合物能显著增加小鼠体内溶血素的形成(P＜0.01)，低剂量组合物对小鼠体内溶血素形成亦有所增强。
表3药物组合物对红棉羊红细胞致敏小鼠体内溶血素形成的影响
与生理盐水组比较**P＜0.01实验四对氯仿引起小鼠心律失常的影响小鼠64只，雌雄兼明，体重23.02±1.4g，随机分成4组(1)生理盐水组(2)药物组合物高剂量组(0.167ml/kg)(3)药物组合物低剂量组(0.083ml/kg)(4)地奥心血康组(200mg/kg)，分别按以上剂量灌胃给药，1次/日，连续9日，于末次给药后1小时，将小鼠逐只放于内含有3ml氯仿棉球的倒置的600ml烧杯内，待小鼠呼吸停止，立即取出记录心电图(II导联)，并剖胸直视观察心室纤颤情况，结果如表4。
表4结果表明，药物组合物能显著对抗氯仿引起的小鼠心律失常，经X2检验，P＜0.01，与地奥心血康作用相似。
表4药物组合物对氯仿引起小鼠心律失常影响
与生理盐水组比较**P＜0.01上述实验结果表明，药物组合物能对抗氯仿引起的小鼠心律失常；减少小鼠自发活动次数；延长小鼠耐缺氧时间；促进绵羊纤细胞致敏小鼠体内溶血素的形成，提高机体内抗体水平，说明该口服液具有清心、安神、镇静作用，并能增强机体免疫功能，增强机体对恶劣环境的适应能力，具有一定的滋补作用。
药物组合物的主要成份莲心碱具有降压及对抗心律失常的作用；陈皮对机体心血管系统具有双向调节作用；酸枣仁具有镇静安神作用，主治神经衰弱。药理试验结果与功能主治相一致。
临床试验表明，以药物组合物为验证组，脑心舒为对照组。验证组每次服药物组合物糖浆剂10ml，每日3次，重者睡前加服1次20ml，对照组口服脑心舒口服液10ml，每日 3次，重者睡前加服1次20ml，20天为一疗程。验证组280例，对照组140例，两组年龄、病情、病程无显著性差异。观察两组患者用药前后失眠、头晕、心悸、精神疲乏、纳差、情志改变情况，实验室检查血、尿、便常规，治疗前后各1次，不良反应症状观察，每天记录一次。临床试验表明，药物组合物总有效率93.22％，显效65.36％，有效27.86％，无效6.79％，对照组总有效率92.86％，显效63.57％，有效29.29％，无效7.14％，两组均有较好疗效，并无显著性差异。两组治疗前后肝功能GOT、GPT，肾功能BUN、Gr均在正常范围内，也未见心电图异常报告，未发现不良反应。
具体实施例方式
实施例1莲子心120g 酸枣仁110g 陈皮170g 蜂蜜100g取莲子心、酸枣仁、陈皮加水煎煮二次，每次2小时，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至在70℃时测相对密度为1.10的清膏，放置室温，加乙醇使含醇量达到70％，冷藏24-48小时，取上清液，回收乙醇，继续浓缩至在70℃时测相对密度为1.20的清膏。另取蜂蜜100g，蔗糖700g，加热至85-95℃保温1小时，加苯甲酸钠3g，滤过，加入到上述清膏中，加蒸馏水配制成1000ml，搅匀，滤过，分装，得糖浆剂。每次服10ml，每日3次。
实施例2莲子心80g 酸枣仁130g 陈皮170g 蜂蜜200g取莲子心、酸枣仁、陈皮加水煎煮二次，每次2小时，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至在70℃时测相对密度为1.10的清膏，放置室温，加乙醇使含醇量达到70％，冷藏24-48小时，取上清液，回收乙醇，继续浓缩至在70℃时测相对密度为1.20的清膏。加入蜂蜜，继续加热浓缩至在70℃时测相对密度为1.36的稠膏，得膏滋。
实施例3莲子心330g 酸枣仁490g 陈皮490g 蜂蜜330g取莲子心、酸枣仁、陈皮加水煎煮二次，每次2小时，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至在70℃时测相对密度为1.10的清膏，放置室温，加乙醇使含醇量达到65％，冷藏24-48小时，取上清液，回收乙醇，继续浓缩至在70℃时测相对密度为1.20的清膏。另取蜂蜜，加入分别过100目筛的淀粉和硫酸钙，混匀，再加入到上述清膏中，制粒，整粒，装入硬胶囊中，制成1000粒，每次服3粒，每日3次。
实施例4莲子心350g 酸枣仁400g 陈皮450g 蜂蜜300g取莲子心、酸枣仁、陈皮加水煎煮二次，每次2小时，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至在70℃时测相对密度为1.10的清膏，放置室温，加乙醇使含醇量达到70％，冷藏24-48小时，取上清液，回收乙醇，继续浓缩至在70℃时测相对密度为120的清膏。另取低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素，混匀，与蜂蜜混匀，加入到上述清膏中，制粒，加硬脂酸镁，压成1000片，包薄膜衣或糖衣，得片剂。每次服3片，每日3次。
实施例5莲子心350g 酸枣仁400g 陈皮450g 蜂蜜300g取莲子心、酸枣仁、陈皮加水煎煮二次，每次2小时，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至在70℃时测相对密度为1.10的清膏，放置室温，加乙醇使含醇量达到70％，冷藏24-48小时，取上清液，回收乙醇，继续浓缩至在70℃时测相对密度为1.20的清膏。另取分别过200目筛的甘露醇、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮，加入到蜂蜜中，低温干燥，粉碎，过200目筛，再加入到上述清膏中，制粒，压制成1000片，得口腔崩解片。
实施例6莲子心80g 酸枣仁100g 陈皮150g 蜂蜜200g取莲子心、酸枣仁、陈皮加水煎煮二次，每次2小时，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至在70℃时测相对密度为1.10的清膏，放置室温，加乙醇使含醇量达到70％，冷藏24-48小时，取上清液，回收乙醇，继续浓缩至在70℃时测相对密度为1.20的清膏。另取过100目筛的淀粉，加入到上述清膏中，蜂蜜炼制后与之混匀，制成1 00粒大蜜丸，每次服用1丸，每日3次。
实施例7莲子心100g 酸枣仁150g 陈皮180g 蜂蜜70g取莲子心、酸枣仁、陈皮加水煎煮二次，每次2小时，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至在70℃时测相对密度为1.10的清膏，放置室温，加乙醇使含醇量达到70％，冷藏24-48小时，取上清液，回收乙醇，继续浓缩至在70℃时测相对密度为1.20的清膏。另取分别过100目筛的蔗糖粉、微晶纤维素，与蜂蜜混合，加入到上述清膏中，制粒，干燥，得颗粒1000g，分装，得颗粒剂。每次服10g，每日3次。
质量检测方法1、鉴别取药物组合物口服液10ml，加正丁醇10ml，振摇提取，分取正丁醇溶液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取橙皮苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10ul，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲醇-水(25∶4∶3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
2、含量测定照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水(19∶81)为流动相检测波长为283nm。理论板数按橙皮苷峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备精密称取橙皮苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备精密吸取药物组合物口服液5ml，置60ml分液漏斗中，用水饱和的正丁醇振摇提取4次(15、10、10、10ml)，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇使溶解，转移至10ml量瓶中，加甲醇至记得度，摇匀，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液5ul，注入液相色谱仪，测定，即得。本品每1ml含橙皮苷(C28H34O15)不得少于0.3mg。
权利要求
1.一种治疗神经衰弱的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下列重量百分比的原料药制成的，莲子心10-30％、酸枣仁15-30％、陈皮20-50％、蜂蜜10-45％。
2.根据权利要求1所述的治疗神经衰弱的药物组合物，其特征在于它的原料重量百分比为莲子心20％ 酸枣仁20％ 陈皮40％ 蜂蜜20％。
3.一种权利要求书1所述的治疗神经衰弱的药物组合物制备工艺，其提取制备方法为取莲子心、酸枣仁、陈皮加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至在30-70℃时测相对密度为1.01-1.25的清膏，放置到室温，加乙醇使含醇量达到55％至85％，搅拌，冷藏24-48小时，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度在30-70℃时测相对密度为1.10-1.30的清膏，加上辅料，制成口服制剂。
4.根据权利要求3所述的一种用于治疗神经衰弱的药物组合物的制备工艺，其特征在于口服制剂是指膏滋、口服液、片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、颗粒剂以及应用释速技术制成的上述剂型。
5.根据权利要求4所述的一种用于治疗神经衰弱的药物组合物的制备工艺，其特征在于辅料是指淀粉、糊精、蔗糖、贻糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联聚维酮、甘露醇、硫酸钙、硬脂酸镁、苯甲酸钠，可以是一种或两种以上复配使用。
6.一种权利要求1所述的治疗神经衰弱的药物组合物的质量检测方法，其特征在于其质量检测方法是，取药物组合物口服液10ml，加正丁醇10ml，振摇提取，分取正丁醇溶液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取橙皮苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10ul，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯—甲醇—水(25∶4∶3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
全文摘要
一种治疗神经衰弱的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下列重量百分比的原料药制成的，莲子心10－30％、酸枣仁15－30％、陈皮20－50％、蜂蜜10－45％。本发明的药物组合物具有清心安神的功效，用于神经衰弱，症见失眠、多梦、心悸、烦热。
文档编号A61P25/00GK1872204SQ200610075920
公开日2006年12月6日 申请日期2006年4月24日 优先权日2006年4月24日
发明者吴朝阳, 徐发红, 陈科茂, 黄经球 申请人:江西天施康中药股份有限公司